Gaurav Shah（首席执行官）
Mani Foroohar（Leerink Partners）
好的。欢迎回到2026年Leerink Partners全球医疗健康大会第二天的上午会议。我是Mani Foroohar，基因药物高级分析师。在本次会议中，我将主持Rocket Pharmaceuticals的首席执行官Gaurav Shah。欢迎来到迈阿密。
我开始喜欢迈阿密了。很高兴见到你。
还不错。欢迎大家，欢迎（西班牙语）。
在我们深入讨论细节之前，我相信我们会谈到数据定位。让我们先谈谈你们与FDA的互动情况，明确一下你们在Danon和PKP2上的讨论进展，因为你们同时在多个不同的资产上与他们进行接触，然后我们再谈谈KRESLADI，你们同时在几个不同的资产上与他们有合作。
是的。很好的问题。很高兴来到这里。感谢Leerink每年都邀请我们回来。在我回答之前，我们是一家基因治疗公司，主要专注于罕见心脏资产。我们还有一系列历史悠久的慢病毒资产，这些资产更偏向于离体导向，针对血液系统疾病，如范可尼贫血LAD-I和PKD。我们稍后再回到这个话题。
直接回答关于Danon和PKP2的问题。对于Danon病，自从临床暂停被解除后，我们在临床方面没有进行过互动，当时我们同意将以交错方式治疗三名患者。我们计划在今年上半年开始这项工作。在该阶段结束时，我们将回到FDA，寻求关于试验其余部分的指导。没有迹象表明这会与之前有任何不同，但这是在治疗这三名患者后有待进行的讨论。
对于PKP2，我们在去年第一阶段结束时开始与FDA进行对话。我们达成了共识，认为我们已经确定了正确的剂量。我们正在整理研究设计并与他们讨论。我们希望今年能在这方面获得一些明确的信息。所以，是的，两者都在进行中。据我们所知，进展相当顺利。
好的。在了解了这些背景之后，让我们开始深入讨论。我们先从Danon开始。关于给三名患者给药的沟通节奏，我们应该如何看待？我们应该期待你们什么时候与FDA再次联系，大约在什么时候，在掌握数据后向我们披露前进的道路，以及这对于关键试验和批准的路径意味着什么？
因此，我们计划为Danon病提供项目更新，希望包括安全性信息。希望在这方面能获得许可。与此同时，我们已经讨论了一段时间的整体流行病学更新，包括自上而下和自下而上的方法。在自上而下方面，我们在心肌病遗传频率模型的研究上取得了很大进展，并将其应用于Danon病。我们将能够谈论这一点。
我们也一直在外面寻找患者，虽然还不是以大规模商业推广的方式，而是逐个寻找患者，并能够将这两个方面与安全性更新结合起来，希望在今年下半年能获得FDA关于前进道路的指导。
这很有帮助。在我们全面讨论之前，让我们先跳到PKP2，然后再深入讨论各个项目。你们正在与FDA就潜在的监管批准路径进行接触。你们无疑正在为许多其他公司开辟道路。你们将是第一个与FDA接触的公司。谈谈你们如何看待哪些终点真正重要，既要从患者的临床结果角度，也要考虑到具有一定统计依据以便进行监管审查和讨论的方面。我知道这两方面并不总是一致的。
这是一个很好的问题，也是我们许多人试图回答的问题。顺便说一下，Danon病是个例。它是最具侵袭性的心肌病之一，尤其是在男孩中。这些男孩在一到两年的时间内病情进展迅速。你可以看到与自然病史或未接受治疗的患者情况有明显的差异。
因此，我们能够设计一项规模相当小的单臂试验，其潜在益处很大，益处的幅度也很大，对吧？我认为所有其他心肌病都不会是这样的。它们会稍微复杂一些。可能会有不止一个终点。在Danon病中，我们有左心室质量指数。我预计在PKP2中，我们会有一些心律失常、右心室功能和大小的组合，可能还有临床结果。
我还认为，我不能保证我们在PKP2中会进行单臂试验，因为PKP2的自然病史比我们在Danon病中看到的更加异质。因此，结果尚不确定。这里有很多可能性，包括单臂试验、观察性交叉试验以及其他设计。
至于终点，人们已经讨论了很多关于PVCs、NSVTs和其他心律失常的问题。我认为这不能是唯一的终点。我认为这将是这些类型终点中的一种、潜在的蛋白质表达，以及可能包括右心室功能相关指标的第三种复合终点的组合，因为这是PKP2疾病进展的最终标志。所以我列出了终点的类别，但没有承诺任何一个，只是因为我们还没有进行过那种对话。
我们应该期待在什么时间范围内得到回复？
关于PKP2的监管明确性，我想说我们预计在2026年，也就是今年会有更新。
很好。在我们跳到遗留的[难以辨认]项目之前，我想留在这里。我认为我们已经进行过的对话中，有几家其他公司也在关注这些患者。显然，PKP2是一个热门目标。问题在于，考虑到不同的偏好，你应该在漏斗的哪个阶段研究和治疗患者，是在有基因型的人群中，还是在有表型的人群中，倾向于漏斗的更下游。
再往下游，那些有明显症状的患者、有ICD的患者、有频繁电击的患者。当你涉及到非常严重的患者时，你可以把范围划分得非常细。但是，在关键试验中，我们应该在漏斗的哪个点给患者给药？这对于在商业治疗的现实世界中谁能获得基因治疗意味着什么？
是的，这在药物开发中一直是个难题。最大的益处将来自于病情中度进展的患者。现在，你如何定义这一点可能——这个难题的另一面是你如何定义那个中度进展的患者？范围可能宽，也可能窄，可能会缩小你的标签范围，也可能缩小你的目标市场，对吧。所以，这是我们今年要解决的问题。
我想说，在不承诺特定人群的情况下，PKP2，就像Danon、BAG3、范可尼贫血一样，你必须找到那个“ Goldilocks 区域”，即患者的病情进展到足以显示真正的益处并获得积极的试验结果，但又没有进展到有太多纤维化或到达无法挽回的地步，对吧？
所以，那是一个区域。这是个很好的问题，Mani。我们很快就会弄清楚。但这可能是心律失常以及右心室功能的组合。我们将瞄准那个中度区域。
这对我来说很有意义。那么让我们谈谈——如果可以的话，我想跳到慢病毒方面。不管怎样，我们对[难以辨认]载体用于儿科疾病的批准有了一些明确性，这为公司提供了更多明确性，以及一种不稀释所有权的替代融资来源。这增加了从慢病毒方面的当前CRL中解脱出来的财务收益。
让我们谈谈摆脱CRL的路径。以及商业化路径，这对你们公司在财务、资产负债表方面意味着什么，以及在慢病毒方面实现商业化意味着什么。
因此，我们的KRESLADI LAD-I的PDUFA日期是3月28日。所以我想说，我们正处于安静期。很难过多谈论那里的实际互动。我们确实认为，在我们的试验中，LAD-I已经显示出相当强劲的、尽可能强劲的临床益处，Kaplan-Meier曲线中100%的生存率，所有患者在他们可能不会表现良好的年龄都表现良好。
所以，我们对这份文件感觉良好。目前不能讨论更多。我们计划为KRESLADI做好商业准备，并尽快为患者提供可及性。我认为，首先，这是PRVs协议的一部分，你必须让产品做好商业准备。我们还相信，我们在KRESLADI商业准备工作中发展的基础设施和经验，包括付款人讨论、报销讨论、合格治疗中心讨论、组建准备就绪的团队、考虑这些基因治疗的品牌推广；所有这些经验都将在我们推出Danon和其他项目时产生积极的推动作用。
目前，我们没有在慢病毒 pipeline 上投入大量商业努力。一旦KRESLADI推出，我们将把资源完全集中在AAV上。这就是计划。去年是一个转折点，重新确定优先级并聚焦公司。我认为现在我们在2026年已经成为一家我们非常自豪的罕见心脏基因企业。
很好。让我们谈谈——随着这种转变的发生，让我们稍微谈谈公司的状况，因为你在调整员工数量。是否有任何进一步的运营细节需要解决？显然，你们在新泽西有一个新的制造设施等。是否需要进行任何额外的重组或运营变更，或者我们是否已经能够在新泽西制造商业规模的AAV？
是的。因此，在这一点上，我们拥有合适的精简领导团队以及公司各职能部门的领导和员工。我们有大约200名同事自称为Rocket的“火箭人”。我们认为，在这一点上，我们在运营上拥有内部执行AAV制造的基础设施。我们还在建立一支商业团队，能够扩大到Danon的推出以及其他产品的推出。所以我想说，我们目前在运营方面状况相当良好。
很好。当我们考虑未来的商业路径时，我认为除了监管方面的争论之外，已经有很多讨论。我认为关于FDA的状况已经有很多笔墨。我现在暂时不考虑这个。特别是对于Danon，考虑到患者旅程的复杂性，在量化已诊断的Danon患者数量、误诊患者数量以及确定人群范围方面，我们处于什么阶段，我知道这一直是很多争论的话题，因为这不是一种历史上——不像镰状细胞那样历史悠久且被充分理解的疾病。它是现代相对较新发现的疾病。
是的。为了扩展你的观点，Danon基因和临床综合征的联系是在2001年建立的，对吧。所以，这是一种新被理解的疾病。认知度相对较新。LAMP2基因甚至直到2010年代中期才出现在心肌病检测 panel 中。因此，实际上存在的Danon病例比我们知道或诊断出的要多得多。例如，ICD-10代码是我们几年前才制定的。所以随着时间的推移，我们将在现实世界中看到Danon的真实发病率，而在那之前我们不会看到。
现在，关于我们如何找到这些患者，我认为我们必须同时考虑——你 earlier 提到的，基因型方法和表型方法。我认为你将其应用于PKP2，但对于Danon，对于男性Danon患者，基因型大多就是表型。所以这简化了事情，因为如果你去寻找LAMP2和心肌病 panel 中的男性患者，他们就会患Danon病。外显率几乎是100%。
在女性中，外显率也几乎是100%，但表现可能更轻微或延迟。因此，在Danon病中，基因型和表型是匹配的。当我们开展医疗事务和基因诊断工作时，这是我们拥有的一个非常独特的优势。
当我们考虑Danon的机会时，我们已经讨论过发现新患者，将LAMP2纳入常规检测。在海外与美国相比，情况如何？在新市场中开发和建立新适应症的过程在全球范围内可能相当不稳定。谈谈我们在欧洲、日本和其他地区的进展。
信不信由你，基因检测，特别是心肌病的基因检测，在欧洲，尤其是日本，实际上更为普遍。因此，在某些方面，那里的医生见过更多的Danon患者或对Danon有更高的认识。我们正在将三个欧洲国家纳入我们的关键试验。我认为从欧洲诊断遗传性心肌病的经验中可以学到一些经验教训，并应用到美国。
我认为在美国，我们上次进行的调查显示，只有10%至20%的心肌病患者接受过心肌病的基因检测。这一比例需要提高。我认为随着这一比例的提高，尤其是在生命早期，我们将能够随着时间的推移诊断出更多的Danon患者。
所以我要继续往下谈心脏 pipeline。显然，当你考虑PKP2时，如果我们可以回到那里的临床数据，谈谈每个适应症的正确类固醇预防方案是什么？我们先从PKP2开始，但你可以遍历整个 pipeline。
以及你如何确定什么是正确的预防方案、类固醇补体抑制等？是由剂量决定的吗？是由构建体/载体决定的吗？我们学到了什么？因为现在我们已经在Rocket以及其他几家公司的多个不同适应症中积累了经验，作为一个领域，我们学到了什么？
首先，我想说我们必须保持谦逊。我们以为我们已经破解了密码，但实际上没有。因此，在推进所有这些试验时，好奇心和谦逊是至关重要的。在心脏适应症中，无论是使用AAV9、rh74还是其他衣壳，都有可以应用的经验教训。我们的方法是采取适度积极的预防措施，包括预处理利妥昔单抗、西罗莫司和类固醇，并希望快速减量。这种组合以及依库珠单抗（eculizumab）根据需要随时准备用于补体激活。
我们现在已经取消了C3抑制剂的方法，原因你知道，但主要是因为它在两名患者中加剧了内皮损伤并导致了毛细血管渗漏综合征。所以我们已经移除了C3抑制剂。我们仍然对所有适应症（无论是Danon、PKP2、BAG3等）使用利妥昔单抗、西罗莫司和类固醇。这一直是我们的方法。这是适度积极的。我认为关于剂量的经验教训更多的是确保总病毒衣壳剂量控制在一定水平，并且不会给这些患者过量使用病毒载体，因为这可能会 overwhelm 补体系统和肝脏系统等。
这两个教训是我们必须在临床中学习的。不幸的是，在AAV领域，没有强有力的临床前预测因子或模型来预测安全性信号。有很好的疗效预测因子，但没有安全性预测因子。你不会在现实世界的真实患者中看到与临床前相同的补体激活或肝酶升高情况。所以我们必须在临床中学习。我认为我们已经学到了很多教训。可能还有更多需要学习的。但我认为，在剂量、衣壳和这种适度积极的方案之间，我们对安全性感觉相当良好。
我认为其中一个讨论是关于剂量的重要性，因为我们已经看到AAV的许多安全性问题是由剂量驱动的。我发现人们对剂量与实际注入人体内的空衣壳数量存在一些误解。你能谈谈你们的制造工艺现状以及整个 portfolio 的空衣壳率，这对任何特定标题剂量下的效力和疗效意味着什么吗？
这是一个热门话题。多年来一直如此。我认为该行业已经将细胞治疗领域的经验教训应用到基因治疗中，但我不确定这是否总是经过深思熟虑的。我不确定超高的完整/空衣壳比率一定比中高的完整/空衣壳比率更好。我认为我们正在了解到，没有完美的完整/空衣壳比率可能有一些优势。
至少在Danon病中，较高的完整衣壳对 potency 有很大影响，并且当你有富集的产品时可能会影响安全性。现在，我们已经从第一阶段到第二阶段改进了我们的完整/空衣壳比率。在第一阶段，我会说它处于中等偏低的水平，现在处于中等偏高的水平。我不想在这里给出确切的数字，但我相信我们现在处于一个FDA可接受的良好状态，能够实现适当的疗效、更好的安全性，以及长期降低商品成本和每批次治疗更多患者。所以我认为我们目前的完整/空衣壳比率处于那个平衡区域。
那么，让我们谈谈这个。我认为目前公认的智慧和共识是，你应该追求尽可能高的完整/空衣壳比率，以将剂量降至尽可能低，同时向靶细胞（假设不是肝脏适应症，则不是肝脏）递送确定数量的病毒基因组。这是目前的共识状态吗？
是的。
谈谈表明这不是真的具体数据点。以及投资者应该记住的细微差别。我想的不仅仅是你们的项目，还有整个领域。
因此，我认为你必须逐个疾病地看待每个项目。可能在某个适应症中，使用某种衣壳，具有某种超高的完整/空衣壳比率，你会获得疗效/安全性组合的最佳区域。这是可能的。根据我们的经验，我可以告诉你关于Danon病的情况。当我们将产品从第一阶段到第二阶段用更高的完整/空衣壳比率进行富集时，我们最终得到了更有效的产品。
我想说这是Danon病特有的，因为Danon病是一种自噬性疾病。一旦某些补体因子和白细胞介素在细胞中积累，就很难将它们排出。因此，你会创建这种正反馈循环，并且仅仅通过拥有富集的产品可能会加剧补体激活，也可能使这些患者遭受内皮损伤。我们在Danon病中看到了这一点，我们在第二阶段从第一阶段所做的是，针对富集的更高完整/空衣壳比率，将总剂量校正了约40%。所以这就是为什么新剂量低于旧剂量。
它是重新校准的。实际上药物效力是相同的，但看起来校准剂量更低，对吧？3.8E13。这就是在Danon病中的应用。我怀疑还有其他类似的疾病，仅仅盲目地提高完整/空衣壳比率可能会适得其反。我不知道那些疾病是什么，但必须小心。我认为当前的共识状态可能适用于某些疾病和某些载体，但不适用于其他疾病。你不能将苹果和橙子进行比较。
我还想提醒一下，既然你问到的是整个领域而不仅仅是Rocket，我想提醒不要在公司之间进行剂量比较，因为我们测量剂量的方式，无论你使用曲线下面积还是ELISA，可能都不同。FDA试图标准化指导方针，但不同公司可能会有所不同。所以一家公司的7E13与另一家公司的7E13不一样。进行比较是不正确的。
那些衣壳是不同的。我们测量载体的方式是不同的。完整/空衣壳比率是不同的。载体中的调控元件是不同的。CPG岛可能不同。有很多差异。你不能进行跨公司比较，必须根据每个项目在临床中的情况来解释。这就是我的共识性陈述。
这很有帮助。我认为这很好地总结了我们在过去几年中学到的很多东西。让我们谈谈BAG3，我知道我们没有太多机会谈论它，因为它处于早期阶段，是你们几年前通过一项小型交易引入的资产。对后期 pipeline 的关注往往会忽略这一点。谈谈我们目前掌握的数据情况、患者路径以及该项目的未来，以及它如何融入你们更广泛的战略？
因此，我们从BAG3获得的临床前模型，我们最初是通过收购Renovacor获得的，但在过去几年中我们自己也做了一些工作。这是一种扩张型心肌病，我稍后会回到这一点。在扩张型心肌病中，在终点选择方面有更标准的路径。你可以看射血分数、心输出量、左心室应变。有其他方法——有一些既定的方法，在我们进入这个扩张型心肌病领域之前就已经铺平了道路。
因此，我们认为这里可能有一条比PKP2更直接的临床路径。我们将进入临床。IND在2026年中期获得批准。一项小型的3至6名患者的第一阶段试验，标准的剂量递增。剂量基于临床前模型以及他们在其他项目中的经验。我们希望我们开始使用的第一个剂量，就像我们在Danon和PKP2中所做的那样，可能就是最终剂量。这是这里给药策略的意图。
现在，至于终点，显然现在谈论还为时过早。我们正在开发自然病史，我们正在深入了解。我认为BAG3的另一个优势以及为什么我们对它作为一个潜在的隐藏 gem 感到超级兴奋的是，这里的竞争要少得多。我们以正确的方式做事。我们在美国拥有非常强大的BAG3知识产权。我想说，这次从Renovacor的收购我们特别自豪，在未来的几个月和几年里我们会有更多的东西要谈。
很好。我们的时间快结束了。这非常有用，期待在今年看到更多数据。
谢谢你，Mani。谢谢。
好的。很高兴有你参加。