Brett P. Monia（首席执行官）
Mani Foroohar（Leerink Partners）
太好了。好的。各位，欢迎来到阳光明媚的迈阿密举行的2026年全球医疗健康大会第一天的下午会议。正如我之前所说，我很高兴欢迎大家来到我的第二故乡。我是Mani Foroohar，Leerink Medicines的高级分析师。非常荣幸能主持伊奥尼斯制药的首席执行官Brett Monia。Brett，你好吗？
很好。Mani，很高兴来到这里。很高兴来到迈阿密。
很高兴你能来。欢迎各位。我们来聊一聊。我知道我们今天早上早餐时已经讨论过其中一些问题，所以可能会有点重复。请你原谅我。让我们深入了解一下目前TRYNGOLZA的持续上市情况以及今年将向sHTG上市的过渡情况。这涉及到一些标签变更、价格调整和合同签订。那么，我们应该如何看待价格演变的节奏呢？
听起来不错。这是个很棒的话题。我们对TRYNGOLZA项目感到兴奋。让我简要地把这个问题转到——
请讲。
稍微说一下，我会很简短。你知道，我们为2026年做好了充分准备，这将是很棒的一年。有很多真正改变游戏规则的事件，其中一些已经发生，但今年我们确实还有很多这样的事件。大约一周前，TRYNGOLZA获得了优先审评资格，这对我们非常有利。当然，今年我们与合作伙伴葛兰素史克（GSK）在慢性乙型肝炎（HBV）方面取得了3期阳性数据。这是在2025年巨大发展势头的基础上取得的，包括我们前两次独立上市，两者都有很好的开端，其中包括用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的TRYNGOLZA。所以，这只是一个简短的开场。2025年是公司的关键一年。2026年将是公司具有变革意义的一年，有很多改变游戏规则的事件。
首先是FCS。2025年，我们历史上的首次独立上市取得了令人难以置信的成功。我们实现了1.08亿美元的产品收入，季度环比增长，超过了基于该治疗的概况、我们寻找患者的能力以及获得付款人准入等方面的所有预期。当然，这只是TRYNGOLZA的开始。正如你所说，重度高甘油三酯血症（sHTG）即将到来。它不像FCS那样是罕见疾病。据估计，目前美国有超过300万人受到sHTG的影响。
我们可以稍微谈谈一个高危患者群体，他们特别容易患急性胰腺炎，这种疾病可能致命，目前美国约有100万人。这个庞大的患者群体缺乏足够的治疗选择。在我们接近sHTG上市之际，FCS的上市情况继续良好。正如我之前所说，我们获得了sHTG的优先审评资格，PDUFA日期为6月30日。我们已做好上市准备。我们现在正在实地准备sHTG的上市，同时我们也在推广和销售用于FCS的TRYNGOLZA。目前一切进展顺利。
尽管FCS市场出现了新的竞争对手，但我们发现TRYNGOLZA针对FCS患者的处方量以及依从性、持续性都没有受到有意义的影响。情况仍然非常好。我们受到的一些影响是在价格压力方面，对吧？正如你所预期的，自从去年1月1日我们将其定价为罕见疾病价格以来，情况一直非常好。现在有一个竞争对手以低得多的价格进入市场。我们不完全明白原因，但我们确实感受到了这方面的压力。我们正在有效地管理这种情况。不同的付款人要求进行不同的谈判。有些则不需要。
他们表示，他们会等待sHTG的上市，我们正在与他们讨论sHTG的价格可能是多少，这给了他们很大的安慰。对于其他付款人，我们正在降低价格，所以我们会在这方面受到一些影响，但这只是几个月的时间。考虑到6月的PDUFA日期，无论是6月还是7月上市，都不远了。那么sHTG的价格会是多少呢？对于重度高甘油三酯血症，甚至在我们去年在美国心脏协会公布3期数据之前，我们就已经在进行医疗保健提供者（HCP）的需求研究。在3期数据公布之后，这些数据是开创性的——急性胰腺炎减少85%，在标准治疗基础上甘油三酯减少72%。这真是令人瞩目的数据。
我们还进行了付款人研究。基于HCP的需求，我们将TRYNGOLZA在美国用于sHTG的峰值产品销售额提高到超过20亿美元。我们在1月份宣布了这一消息。这比之前的10亿多美元有所增加。这是基于HCP的需求。付款人谈判进展顺利，当然，我们的重点是确保尽可能高的价格，以保留尽可能多的价值，同时确保我们不会为处方者设置障碍，如NDC代码的使用限制或其他限制，从而阻碍患者相对容易地获得TRYNGOLZA用于sHTG，以最大限度地扩大获得治疗的患者群体。我们即将接近终点。非常接近了。
我们认为我们在最终的批发收购价（WAC）方面做得非常有效，我们将在获批和上市时公布该价格。
这几乎就像你和我大约8小时前进行了完全相同的对话。那么，让我们深入探讨一下这些竞争动态。展望sHTG市场。在竞争对手上市之前，你可能会有一年左右的领先时间。竞争对手已经相当公开地披露了他们的顶级WAC价格为6万美元。你已经就净价格发表了一些评论，所以这有点像苹果和橙子的比较。但是，让我们谈谈这个患者群体的规模，以及sHTG患者群体的哪些部分，从那些已经发生过胰腺炎事件、甘油三酯水平非常高（880以上）、500等水平的患者开始。你认为哪些人群是TRYNGOLZA上市的最佳目标，这对定价和合同签订决策有何影响？
是的。首先，我们相信，凭借先发优势以及我刚才为你总结的去年公布的惊人数据，我们在这方面具有巨大的优势。我们认为，在sHTG方面，我们比竞争对手至少领先一年，也许一年半，因为我们获得了优先审评资格。我在一开始也提到，这个定义为甘油三酯500及以上的人群，仅在美国就超过300万人。关于你的问题，那些最需要治疗的患者，即内分泌学家、心脏病学家、脂质专家、胰腺病学家从一开始就会优先考虑的患者，将是那些急性胰腺炎风险最高的患者。他们是谁呢？
那些已经发生过急性胰腺炎事件的人，其中一些人发生过多次事件，并且由于这些多次事件正在失去胰腺功能，他们的甘油三酯高于500，或者那些甘油三酯高于880的人，这是导致持续性乳糜微粒血症的临界阈值，这使他们处于急性胰腺炎事件的高风险中。医生们希望即使患者没有急性胰腺炎（AP）病史，也要防止首次发作的发生。正如我所提到的，仅这部分人群就约有100万人。这些将是医生从一开始就优先靶向治疗的人群，因为他们有最大的未满足需求。不过，我们预计我们的标签会更广泛。
它不仅仅针对高危持续性乳糜微粒血症患者群体。指南已经指出，心脏病学和内分泌学指南已经表明，如果你患有sHTG（定义为甘油三酯500及以上），你需要尽可能积极地治疗患者，使他们的甘油三酯降至500以下。而且会有医生希望按照标签处方。我们预计标签将是作为饮食的辅助治疗，用于甘油三酯高于500的患者，仅此而已。这是一个更广泛的人群，我们将在适当的时候针对这部分更广泛的人群开展工作。但从一开始，我们将针对那些有AP病史或甘油三酯高于880的重度高危患者群体，医生也会优先让这些患者尽快使用TRYNGOLZA。
那么，让我们来讨论一下围绕相同竞争动态的一个争议点。你的每月一次的给药方式与预计一年后进入市场的每三个月一次的给药方式之间有多大差异？这有多重要？是否存在一部分患者群体，对他们来说便利性方面有巨大差异？
在我们所做的研究中没有发现这种差异。从常识性的实践和思考来看也是如此。每月一次的给药从一开始就非常方便，我们认为没有任何证据表明每三个月给药一次在患者便利性方面有任何有意义的优势。我们在FCS中使用自动注射器上市，对吧？这意味着你看不到明显的针头，不是预填充注射器。这种自动注射器在FCS患者群体中反响非常好，就像我们在其他上市产品中所做的那样，例如用于TTR淀粉样变性的WAINUA。每月一次非常方便。更重要的是数据，对吧？
急性胰腺炎减少85%、甘油三酯减少72%的数据，这对任何人来说都是一个很高的标准。我们相信，归根结底，这些数据将激发从业者的热情，再加上我们是第一个进入市场并建立这个市场，就像我们在FCS中所做的那样，我们在FCS中引领了道路。我们在FCS中创造了这个市场机会。我们正在sHTG中识别患者群体，就像现在所做的那样。这些巨大的优势在于产品特性，这将很难被超越，以及我们是第一个进入市场。
那么，让我们来讨论另一个差异化点，或者说不是差异化点，即关于肝脏脂肪分数的争议。显然，这是一个已经被讨论过的问题，关于它在多大程度上与作用机制相关，在多大程度上可能与作用机制无关。在CORE研究中，一部分患者出现肝脏脂肪分数升高的临床意义是什么？
是的。让我为大家设定一个基准，确保我们从一开始就达成共识。我们在sHTG的3期CORE和CORE 2研究中观察到，患者肝脏中的肝脏脂肪甘油三酯有小幅度但剂量依赖性的增加。幅度小，但具有统计学意义，不过幅度很小。我们100%确信这是一种靶向效应。伙计们，想想我们在这里的生物学作用。我们正在非常迅速（换句话说，相对快速）且显著地降低血液中循环的甘油三酯。这些甘油三酯的清除通过两种机制发生。一种是通过脂蛋白脂肪酶分解。另一种是通过肝脏清除，对吧？
当你看到我们实现的甘油三酯降低幅度时，肝脏在清除甘油三酯方面做得非常好，没有出现肝脏脂肪的显著增加，但确实有一些增加。我们在竞争对手的小干扰RNA（siRNA）项目中也看到了这一点，他们在2期研究中显示肝脏脂肪呈剂量依赖性增加。情况相同。我们认为这是靶向效应，这完全说得通。
话虽如此，当我们查看数据时，我们也认为肝脏能够适应这种情况，产生适应性反应，一旦它有效地清除了最初的甘油三酯负荷，它会及时处理其余的甘油三酯。这正是我们在长期扩展数据中看到的。现在已经有两年了，我们有相当数量的患者已经达到两年。我们继续通过MRI进行监测，我们看到患者的肝脏脂肪分数恢复到基线水平。我们将在今年晚些时候发表和展示这些数据。但最重要的是。
这很重要，但同样，这不是不良事件。不是毒性。这只是一个观察结果，因为它与临床后果没有相关性。与ALT升高没有相关性。根本没有毒性相关性。这只是一个观察结果。而且我们看到随着时间的推移它会恢复到基线水平。我们期待在今年下半年分享这些数据。
很好。让我们转向商业机会并结束这个话题。你谈到仅在美国，这个适应症就有超过20亿美元的机会，显然这是一个相当大的人群。请快速概述一下这个适应症在海外（OUS）的状态以及你从中获得的经济效益。
是的。我们今天的商业模式将会发展，但目前的重点是在美国市场进行独立上市，然后暂时在海外寻找合作伙伴。可能在不远的将来，我们会从美国市场扩展出去。今天，我们有TRYNGOLZA和DAWNZERA的商业化合作伙伴。对于TRYNGOLZA，在FCS方面，我们现在已经在欧洲获得批准并上市。我们的合作伙伴是Sobi，他们正在准备在更广泛的sHTG人群中上市。伊奥尼斯的经济效益是获得约20%左右的特许权使用费。
Sobi在海外定价方面做得非常周到，这将支持海外定价，并针对具有最大未满足需求的患者群体，他们完全专注于甘油三酯880及以上的患者。无论他们是否有AP病史，他们都专注于这一患者群体，这部分人群不是数百万，而是大约70万至80万患者，这将使他们能够获得更高的价格，因为这是最严重的患者群体。Sobi表示，在海外，仅在欧洲，这就是一个超过10亿美元的产品机会。所以，我们有一个很好的合作伙伴。
我还应该提到我们的第一代分子，我称之为WAYLIVRA，它在欧洲被批准用于FCS，Sobi是我们的合作伙伴。他们非常了解这个领域。他们在WAYLIVRA方面做得很好。在FCS上市中使用TRYNGOLZA的首批患者是从WAYLIVRA转换过来的，他们在寻找新患者方面也做得很好。
那么，让我们从这个终端市场转向另一个合作项目，即TTR项目，显然，CARDIO-TTRansform研究，期待已久，对你们来说是关键的数据集。谈谈你现在如何看待与Tafamidis联合用药的机会，如果在Tafamidis基础上获得具有统计学意义的显著益处，这对你们在美国和欧盟的CARDIO-TTRansform商业机会意味着什么？
所以，我非常期待今年下半年心肌病的3期数据。提醒大家一下，我们已经被批准用于遗传性TTR多发性神经病适应症。WAINUA用于多发性神经病的患者需求继续非常非常强劲，非常令人鼓舞。但我们目前只有一个适应症。我们现在只有一个适应症，即遗传性多发性神经病。我们期待获得心肌病适应症，该适应症的患者人数远超过50万左右。我们的CARDIO-TTRansform 3期研究是有史以来在TTR心肌病中进行的最大规模研究，而且遥遥领先。它的规模是下一个最大规模研究的两倍多。
你知道，AMVUTTRA已被批准，它是第一种用于该适应症的沉默剂。它表现良好。我们对此非常满意，因为我们相信这对我们的药物Eplontersen（商品名WAINUA）来说是个好兆头。纯粹基于我们的产品特性显示出即使不优于也至少与其他药物相当的TTR降低效果、出色的安全性，以及每月一次的便利性，患者可以在家自行给药，而不像我们的竞争对手那样依赖医疗保健提供者给药。我们相信第一种沉默剂的结果实际上极大地降低了我们研究主要终点结果的风险，这也是我们的研究效力所在。
关于你的联合用药问题，进入次要终点，今天我们知道目前市场上的一种沉默剂在某种程度上与稳定剂联合使用，采用联合治疗方法。我们相信这两种机制将是互补的，并提供更高的疗效。然而，这方面存在阻力，因为没有数据。绝对没有数据显示联合使用的额外益处。由于这些品牌分子以品牌价格出售，这会引起付款人的反对。我们相信，有了数据，这一切都可以改变。如果你有数据提供可信且有意义的联合使用益处证据，医疗保健提供者将会支持，因为我们知道所有患者在使用稳定剂时仍在进展。
这些不是逆转疾病或阻止疾病进展的治疗方法。这些患者仍在进展。他们需要额外的益处，两种互补的机制有潜力提供这种益处。我们相信我们准备好提供这些数据，生成这些数据，这可能会非常好，这将引起医疗保健提供者和付款人的强烈共鸣。如果你能向他们展示数据，证明覆盖两种药物可以阻止疾病或显示出比单独使用任何一种药物都更好的额外益处。我们没有针对该显著性进行指导。这是一个次要终点。但我们在某种程度上押注，基于我们研究的规模，我们可能会在联合用药方面获得非常好的数据。
因此，我们将联合用药的次要终点提升为关键次要终点，因此如果我们明年达到该终点，它将成为我们分层统计分析计划的一部分。然而，无论我们是否达到统计学显著性，我们都将在这项研究中拥有最有力的数据。
让我们转向另一个研究，谈谈你与诺华公司合作的针对Lp(a)的研究。由于事件发生率，该研究已经推迟了几次。诚然，安进公司也遇到了延迟。这在这个领域是普遍现象。根据你与合作伙伴的对话，谈谈你对Lp(a) HORIZON研究的预期，以及考虑到华尔街存在关于事件减少幅度（是15%、20%、18%等）的很多争论，你如何看待在特定事件减少水平下的商业机会。
目前没有很多独立的心血管风险因素没有被现有治疗方法解决。Lp(a)是最后剩下的风险因素之一。我们知道有800万至1000万人因Lp(a)水平过高而患有心血管疾病，导致动脉粥样硬化、中风、心脏病发作，并且目前市场上的其他药物（如PCSK9抑制剂、他汀类药物等）无法有效解决这个问题。我们正在用Pelacarsen靶向Lp(a)，具有先发优势，至少领先一年半，正如你刚才提到的，最接近市场的竞争对手项目出现了延迟。这是一个巨大的市场机会。该研究的效力设定为实现20%至25%的相对风险降低。
基于几个假设，但该研究的效力是基于我们实现的Lp(a)降低幅度（在本研究中超过80%）设定的。这显然是一个数十亿美元的重磅炸弹机会，为我们的所有者带来有吸引力的经济效益。诺华正在进行这项研究。正如你所提到的，该研究已被推迟。竞争对手的项目也被推迟了，据我们所知，我们对数据是盲态的，但原因很简单，积累支持该研究效力假设所需的事件比最初预计的时间要长。当你第一次进行结果试验时，会有很多关于事件发生率的假设。
事件发生率较慢的另一个原因是这些患者的其他风险因素控制得非常好。他们的低密度脂蛋白胆固醇正常。他们的糖尿病得到控制。他们的高血压得到控制。这是对Lp(a)相关心血管疾病的纯粹研究，这对药物来说是好事，因为我们正在降低Lp(a)。我们在本研究中将其正常化。如果我们没有达到20%，而是达到15%、12%，这仍然是一个巨大的市场机会吗？即使在这种情况下，这仍然是一个巨大的市场机会，因为未满足的需求非常大，而且目前市场上没有有效的治疗方法。
我们已经讨论了一些管线项目。我确实想进一步谈谈你们自己拥有的罕见病资产，除了那些商业产品之外。我想谈谈Angelman综合征，你们的关键数据比竞争对手Ultragenyx晚一些公布。谈谈你将如何解读他们的数据，以及这对你的数据有何启示，以及你认为这在科学和战略上的意义。
是的。我们启动了名为REVEAL的3期研究，使用Obudanersen治疗Angelman综合征。现在的通用名称是Obudanersen。之前称为ION582。入组进展非常顺利。我们将在今年夏天完成3期研究的入组。大约一年半前，我们公布了1/2期数据，显示有强有力的证据表明，与非常强大的自然史数据相比，我们正在改善Angelman综合征患者的结局，无论我们使用何种测量工具（Bayley-4、SAS、CGI、ORCA工具）来测量沟通、运动功能、认知等方面。这使我们决定进入3期开发。我们将在明年获得该项目的数据。
美国有超过10万人患有这种罕见疾病，没有有效的治疗选择。我们非常期待——你提到的竞争对手将在今年下半年公布3期数据。Mani，我们为他们加油。我们希望看到他们的研究取得良好结果，因为我们知道我们有一款很棒的药物，并且我们在中枢神经系统（CNS）疾病方面拥有成熟的平台，该平台已经推出了SPINRAZA和QALSODY（在我们的tau项目中），还有更多。但是，你知道，他们使用的化学物质与我们不同。他们使用的剂量比我们低得多。我们的剂量是他们的5-6倍。
这是我们在1/2期研究中测试的最高剂量，显示出最大的益处。你知道，我们不知道他们为什么使用较低的剂量。我们的数据表明在临床前模型中具有同等效力，所以我们拭目以待。但我们会看到结果如何。显然，市场空间很大。我们在给药等方面还有其他优势。但归根结底，这是一个巨大的市场机会，我们期待他们在今年下半年的数据。此外，我们更期待明年我们自己的数据。
那么，我们已经讨论了管线、自有资产、合作资产。我想进一步展望未来。关于寡核苷酸疗法的竞争激烈程度，有很多争论，不是说使其商品化，而是竞争变得多么激烈。我们看到，你们和Alnylam凭借专利建立了现在的业务，建立了这个子行业。许多专利已经到期。主链化学已经开发出来，相当为人所知，现在有许多公司，从圣地亚哥、波士顿到中国、香港等地，都在将资产推进到临床，特别是针对肝脏靶向的RNAi。谈谈你如何看待这种日益激烈的竞争，你如何保持领先地位，以及你应对这个将更加拥挤的管线领域（尤其是在肝脏领域）的策略。
是的。十年间发生了多大的变化啊。你知道，作为寡核苷酸治疗领域的领先先驱，我们为这一领域真正站稳脚跟并为社会带来如此令人难以置信的突破性、有意义的新药物而感到自豪。对于肝脏靶向，它已经在某种程度上变得商品化。我们看到很多其他公司进入这个领域，他们在寡核苷酸治疗方面确实没有经验，但正如你所说，开发针对肝脏靶点的siRNA确实相对简单。我们看到他们进入市场，无法真正在疗效或效力上超越，但他们确实专注于耐久性，即减少给药频率，对吧。
在伊奥尼斯，我们为应对这种情况所做的是，对于任何我们控制的项目或我们能够说服的合作伙伴，我们都有后续分子在做同样的事情，对吧？我们有TRYNGOLZA的后续分子，目前处于2期开发阶段，支持每9个月给药一次，每年给药一次。我们正在为我们其他自有药物和一些合作项目做同样的事情。我们将以这种方式保护我们的地位，但我们也在通过创新来差异化和扩大我们的领先地位，对吧？
我们相信我们拥有最好的平台来扩展，例如，在CNS疾病中使用新的血脑屏障穿透技术，使我们能够靶向CNS疾病，我们通过皮下给药、小体积皮下给药领先，每几个月给药一次，至少可能更不频繁。在肌肉靶向方面，我们有第一个新型配体，一种双环配体，目前处于1期开发阶段，靶向心肌细胞，使用与双环偶联的siRNA，与合作伙伴阿斯利康一起针对经过基因验证的靶点。我们还有第二个完全由伊奥尼斯拥有的项目，可能在今年年底或明年初进入临床。所以，这一切都与创新有关。你知道，Mani，人们会模仿。
嗯，你要确保领先于他们。你要第一个进入市场，并继续创新以开辟新的机会。我认为我们在继续引领寡核苷酸治疗方面走在正确的道路上。
太好了。时间到了，很高兴有你参加，期待很快再次交流。
很高兴来到这里。我很期待。谢谢。
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