乔·佩恩（总裁兼首席执行官）
莉莉·恩松戈（Leerink Partners）
好的。我们开始吧。欢迎大家回到Leerink Partners全球医疗健康会议。我是莉莉·恩松戈，今天上午与我一同出席的是Arcturus的总裁兼首席执行官乔·佩恩。乔，欢迎你。
嘿，谢谢莉莉。很高兴和你在一起。
感谢你再次参加。我们去年进行了一次很棒的讨论，自从我们上次讨论以来发生了很多事情。或许你可以给我们更新一下，概述一下自从我们上次谈话以来，Arcturus过去一年的情况？
好的。过去一年发生了很多事情。让我们从我们的囊性纤维化（CF）特许经营权开始。我们的CF项目在II期研究中完成了三个队列的数据。我们成功地从5毫克剂量递增到10毫克，最近在第三个队列中完成了15毫克的给药。我们非常高兴地看到，在这些剂量水平下，药物的耐受性一直很好，而且这些都是较高的剂量水平。我们非常清楚，过去30年由于安全性、毒理学和耐受性问题，该领域经历了很多失败，因此我们当然非常高兴地看到，我们的吸入式治疗药物在5毫克、10毫克以及现在的15毫克剂量下都具有良好的耐受性。
这些是28天的研究，所以这是一种每日吸入的信使RNA治疗药物，连续吸入28天。这让我们在将其进一步推进到II期12周研究时，有了更多的信心。在这三个队列中，我们还看到了一些早期的临床或生物学概念验证信号。我们通过高分辨率CT扫描观察到黏液堵塞有所减少，这让我们感到很高兴。
我们希望在早期队列中观察到的黏液减少和黏液栓减少能够转化为肺功能的改善，并在我们的12周研究中得到体现，而我们12周研究的主要目的就是观察肺功能的改善情况。
很好。感谢你的概述。显然，囊性纤维化项目一直是关注的焦点。我不会涉及所有项目。首先深入谈谈囊性纤维化项目。正如你所提到的，该项目的II期部分已经启动了一项28天的研究，现在正在推进到更长的12周研究。你能概述一下从28天研究中获得的经验教训，并将其应用到12周研究的设计中吗？
是的。我们学到了很多。我们了解到，在这些小型研究中，一秒用力呼气容积（FEV）可能存在变异性，或者说我们重新认识到了这一点。该领域知道这些肺功能检测或研究可能存在变异性。对于不熟悉FEV的人来说，你需要用力向机器或盒子里呼气，所以我们希望确保这种变异性得到控制。在将其推进到12周研究时，基于我们从最初三个队列中获得的经验，我们现在正在加强基线，这意味着我们不仅仅关注FEV或肺清除指数（LCI）的单一基线点，而是关注多个基线。
我们还需要确保基线是稳定和一致的，如果不稳定，那么受试者将不会立即参与研究。他们会暂时退出，然后再回来。因为通常这些囊性纤维化受试者要么正在感染，要么刚从感染中恢复，或者由于其他原因，肺功能存在一些不希望的变异性，我们只是想确保他们在进入下一个队列（这种IIb期类型的队列）之前是稳定的。
具体考虑即将进行的研究设计，在基线FEV1方面有什么限制吗？你提到想要加强基线测量，但在基线疾病方面，你们是否在任何方面缩小了标准？
是的。是的。我们没有选择基线肺功能在40到100之间的受试者，而是缩小了范围。我们有了一位新的首席医疗官，他的名字是艾伦·科恩博士。他实际上和我们一起在迈阿密参加这次会议。我鼓励所有投资者如果有机会的话和他交谈。这是我们在12周研究中做出的另一项修改，我们正在缩小这个“最佳范围”，以确定那些开始时功能不是很高也不是太晚期的受试者，这样我们就有最好的机会在12周的研究中看到肺功能的改善。
再次回到最初的II期研究，你提到已经看到黏液栓减少的改善信号。考虑到变异性，FEV1可能会更难测量。这些指标似乎是互补但又不同的。对于即将进行的12周II期研究，你预计各种测量之间会有什么样的相关性水平？
对于12周的研究，我们不仅关注FEV，还关注肺清除指数（LCI）。我认为还有助于理解的是，我们正在关注两种生活质量指标，而不仅仅是单一的生活质量指标。除此之外，我们还在12周研究前后进行高分辨率CT扫描。这是我们关注的五个方面，我们正在收集生活质量指标、肺功能指标以及CT扫描成像数据。这比我们在最初三个队列中拥有的数据要多得多。
一旦我们与FDA坐下来查看所有这五组数据，我们将能够了解吸入式治疗药物和信使RNA治疗药物对这些1类囊性纤维化受试者的作用。它们之间的相关性如何还有待确定。我们是第一个达到这一阶段的吸入式信使RNA治疗药物。我们将首次确定我们可以收集到什么样的数据。我想一直提醒投资者，我们不是治疗delta F508的全身性调节剂。我们是一种吸入式信使RNA治疗药物，用于治疗1类受试者，他们通常患有20年以上的晚期疾病，需要时间来逐步消除这种疾病，就像剥洋葱一样。
这种为期28天的每日治疗，我们看到了一些早期信号，我们感到很兴奋。现在我们必须将其推进到12周的研究中，看看我们能在多大程度上继续逐步改善这种疾病，并开始看到不仅是FEV，还有可能是LCI的改善。FEV和LCI都已被用作已批准的囊性纤维化药物的终点指标。我们将同时关注两者，我们基本上将是第一家看到这一点的公司，看看哪些指标受到的影响最大以及在哪些类型的患者中受到影响。对于我们来说，在这项12周的研究中收集数据的这一年将会是令人兴奋的一年。
我想更具体地谈谈肺清除指数。正如你所提到的，LCI已被用于支持批准，但传统上，它在儿科人群中更受青睐。在12周的时间内，你认为LCI的具体变化幅度是有意义的？我们应该如何解释你现在在成人中引入的这个指标？
我认为理解为什么LCI是儿科研究的主要或驱动终点是有帮助的。在儿科中，这些受试者的疾病不像成人那样晚期，对吧？疾病进展的时间只有几年，而不是很多年。正因为如此，你可以想象，如果你能观察他们的肺部内部，一切都不那么晚期，肝硬化程度较轻，瘢痕较少，黏液栓较少，各种病变都较少。这些黏液栓的大小也不同。当你确定较小的改善变化时，LCI可以检测到。这是一种更敏感的研究方法。如果黏液栓较小或数量较少，LCI也可以检测到。
回到我们在第二个队列中28天后已经看到的情况，我们看到了一些黏液栓减少。这实际上可能与LCI的相关性更强。我们不知道。我们实际上将收集数据来观察这一点。较大的栓子。当这些栓子得到改善时，我们会看到FEV的改善，因为这是一个较大的影响。较小的数量，比如是否有小的栓子被纠正或改善，这些可能会被LCI检测到。这就是为什么我们同时关注两者，因为显然我们可以看到的变化，即较大的黏液栓减少与较小的黏液栓减少，分别对应FEV和LCI。我们只是很兴奋能收集数据并与FDA分享，以了解我们如何在较长时间内纠正这种疾病。
考虑到与FDA的互动，总体而言，正如我们之前提到的，LCI已在儿科人群中使用。FDA关于成人囊性纤维化关键终点的想法随着时间如何演变？
嗯，FEV存在的时间最长。如果你说的是这个，那它通常是多种肺部疾病的主要终点，不仅仅是囊性纤维化。这是一种较旧的技术，对吧？如果你今天去一个研究中心，我认为人们更喜欢更敏感、更准确的LCI技术。FEV是你向设备吹气的情况，存在一些主观性或变异性。这种变异性可能是3%、4%，甚至5%或更多，取决于导致变异性的原因。LCI是一种被动研究，重要的是要理解它不那么主观，不受人感觉的影响。LCI是一种向他们的肺部填充气体的情况。例如，100%的氧气。
现在，我们呼吸的是20%的氧气。如果你用100%的气体填充患者的肺部，然后追踪从100%氧气重新平衡到20%氧气的过程，并测量这一过程所需的时间，这只是一种他们只是呼吸的被动情况。这不取决于患者的感觉。变异性小得多，这就是为什么它对儿童真的很好，因为你不需要训练孩子或依赖一致性。他们只需要呼吸，成人也是如此。我们在这项研究中也在成人中测量LCI，他们只需要呼吸。这不取决于他们的情绪或一天中的时间。
我想知道，FDA是否表现出愿意考虑LCI作为成人潜在的关键终点？
简短的回答是绝对是的。他们已经基于LCI批准了针对其他患者人群囊性纤维化的药物，对吧？我们认为他们会非常开放地接受这一点。为了强调这一点，囊性纤维化基金会已经在不同年龄段的1类受试者中开展了一项自然史研究，他们正在测量FEV和LCI。他们已经在为像Arcturus这样的公司开展这项自然史研究，这样如果我们在IIb期（即II期的第四个队列）取得成功，我们可以潜在地将其推进到III期，并利用囊性纤维化基金会为囊性纤维化、FEV和LCI收集的自然史研究数据。
继续讨论即将进行的II期研究设计，我们应该如何考虑剂量？因为正如你所提到的，在最初的II期研究中，你有一个5毫克队列、一个10毫克队列（我们已经看到了疗效数据），然后是一个15毫克队列。我记得在财报中你提到可能会推进10毫克和15毫克两种剂量。你能告诉我们到目前为止在疗效方面看到了什么吗？在15毫克时，我们是否已经达到了你想要看到的疗效峰值？是否还有增加剂量的空间——是否存在安全性限制？
简短的回答是，我们绝对有进一步增加剂量的空间和机会。我们已经在健康志愿者中进行了27毫克的给药。我们有27毫克给药的经验。然而，我们现在已经通过调整剂量水平解决了很多问题。这是一种更依赖持续时间的疾病。我们正在剥洋葱。这不仅仅是人们吸入一次就能纠正一种已经积累了20年的疾病。我们需要一次吸入一次地逐步消除这种疾病。我们的团队，不仅仅是我们的团队，还有整个社区，我们更感兴趣的是持续时间。当你延长这种治疗的持续时间时会发生什么？
我们已经在10毫克时看到了一些活性，所以我们首先要延长这个剂量的治疗时间。基于我们的15毫克队列和I期的经验，我们现在有灵活性，如果我们愿意的话，可以进一步增加剂量。我们目前的希望和期望是，在10毫克剂量下，与28天相比，我们希望在12周的时间内看到显著的改善。
对于这项研究，你们正在扩展到欧洲和中东的研究中心，以最大限度地招募1类患者。我们应该如何考虑这些不同地区的标准治疗？我认为目标入组人数约为20名患者。这些患者中，有多少百分比将来自国际研究中心，多少来自美国研究中心？
是的。我们已经熟悉了欧洲和中东的几个研究中心。我们没有披露确切的研究中心，只是因为没有必要。我们合作的研究中心质量很高，他们的标准治疗与美国的相当。这些研究中心训练有素，熟悉FEV并且接受过LCI培训。如果有国内或国际的研究中心需要复习或新的培训，我们会派出团队确保他们得到LCI的培训。我们确实强调差异。我们引入欧洲和中东的原因是他们的患病率更高。
囊性纤维化受试者中1类患者的比例更高。我们惊讶地发现，在一些研究中心，这一比例为20%、30%，甚至50%，1类受试者的比例非常高。不像在美国，大约10%的囊性纤维化受试者是1类。我们去那里不仅仅是因为那里有相当的标准治疗和相当的培训，还因为那里1类患者的患病率更高。就这么简单。
在我们转向其他项目之前，关于CF项目可能还有最后一个问题。我们应该如何考虑II期之后的监管路径，即12周的研究？你是否期望将这项研究作为加速批准的基础？你是否预计会有III期？你的预期是什么？
目前很难评估预期，因为我们需要获得12周研究的数据，因为这将决定我们的下一步。如果12周的研究结果非常出色，我们会向FDA提出一个出色的申请，但实际上，我们理解。与此同时，我们有这项自然史研究，正在数百名1类受试者中收集FEV和LCI数据。我们希望在III期研究中利用这些数据，所以我认为保守的预期是我们将进行III期研究，第一，但我们还没有看到数据。在保守预期下，我们将进行III期研究。该研究的规模可能由安全数据库决定。
如果我们纳入40、50人，那么总受试者或经验将超过100人，这可能足够，但我们还没有进行过这样的讨论，所以规模还没有确定。当然，研究的持续时间取决于这项3个月或12周的研究。如果我们在这里看到很多进展，我们就不必进行更长时间的研究，而如果进展非常有限，我们可能需要进行更长时间的研究。如果研究成功，如果我们在这里看到一些成功，那么我们的研究可能会纳入大约50人，持续6个月？这是合理的。
我想明确的是，我们还没有与FDA进行这种详细程度的讨论，这几乎完全取决于II期第四个队列的12周研究。一旦我们掌握了这些数据，我就能详细回答这些问题。
我们什么时候可以期待这些数据？
这是一项开放标签研究，所以我们不会在3个月和6个月时分享首个受试者的数据。我认为，在完成10名受试者后，可能有机会分享数据。我们没有给出分享数据的时间指导。我们只指导说计划在今年上半年启动这项研究，而且我们非常接近启动，因为我们已经获得了进行的批准，所以你可以想象这很快就会发生。这是一项开放标签研究，所以我们保留这些选择，但我们没有给出分享数据的时间指导。一旦我们有几个月的入组时间，我们就能准确地告诉你何时完成入组并分享数据。
太好了。那么，我们期待着这一点。转向OTC项目。你能给我们概述一下迄今为止的数据吗？
是的。是的。我们进行了I期和Ib期研究，然后在美国和欧洲进行了多项II期研究。我们刚刚完成了美国的研究工作。该项目的关键目标是明确儿童的监管路径。鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症是最常见的尿素循环障碍，但其中最显著的商业机会在儿童中。这是未满足医疗需求最高的领域。不幸的是，这些儿童患有非常严重的疾病，会导致死亡，我们希望确保我们能够解决这个未满足医疗需求的市场。
为了做到这一点，我们需要获得FDA的明确指导，所以我们正在实时进行一系列C类会议。我们将在未来三个月内了解我们在监管路径上的进展，不仅是针对稳定的成人，还有针对儿童的未满足医疗需求。一旦我们明确了该人群的监管路径，就会有相关的价值。因为现在投资者会问：“你们将如何获得批准？”我无法回答这个问题。一旦我们有了清晰的图景，我们完全打算获得明确的指导，然后我就能回答这个问题。我们的OTC项目有近期的价值创造，特别是如果我们有明确的儿童批准路径的话。
到目前为止，数据和研究都集中在成人和青少年身上。
正确。
你们正在与FDA就该项目进行C类会议。你预计从青少年到成人再到儿科的过程会是什么样的？在某种意义上，我们是否会因为安全性而回到起点，或者从成人和青少年身上获得的经验会有助于进入儿科患者的过程？
嗯，我们的项目做了其他以前的项目没有做过的几件事。我们正在研究所谓的15N尿素生成测定法。这是一种从未被FDA采用或考虑过的新测定法，我们已经向他们介绍了这一点。我们和他们谈过。他们对这些数据非常感兴趣。它在儿童中的作用尚不确定。我认为对于重症儿童，氨始终是一个问题，因为控制氨非常困难，即使是氨清除剂也有问题。如果我们能控制这些儿童重症疾病中的氨，那将是一个明确的驱动因素。在多大程度上以及我们如何和何时做到这一点，我们显然已经提出了前进的道路，但我们需要与FDA达成一致。
我们需要将对话以书面形式记录下来，并记录会议纪要，然后我们就能清楚地传达我们将如何做。我相信氨将是儿童（尤其是重症疾病）前进道路的一部分，而15N将始终存在，因为我们正在收集这些数据，这是一种很棒的新测定法，只会加强数据集。在多大程度上饮食和标准治疗的去除需要与FDA协商。众所周知，这些孩子经常死亡，这是许多群体无法接受的，我们必须解决这个问题。我们已经在稳定的成人中显示了安全性、耐受性和早期疗效，所以我们必须将其用于儿童。
我们必须尽快做到这一点，我们现在正处于谈判过程中。希望下次我和你聊天时，我能给你一个关于该试验是什么样的明确答案。
显然，似乎人们越来越关注更大的机会，即儿科机会。对于该项目的临床开发计划，我们是否应该期望你们会首先推动儿科人群的开发，而成人和青少年可能是一种延伸？
我们正在积极推动满足未满足的医疗需求。
你们在优先考虑。
儿童死亡是不可接受的，我们必须首先解决这个问题。在我获得指导或明确信息之前，我无法提供任何指导或明确信息。我们正在接近。我们说过我们将在今年上半年获得明确信息，所以这对我们公司以及该特许经营权来说是一个非常近期的里程碑。只是要了解儿科的发展路径是什么？
是的。太好了。那么，我们期待听到你们与FDA就该项目互动的结果。
是的，当然。
转向呼吸道疫苗特许经营权，这显然是与CSL合作的特许经营权。该特许经营权包括KOSTAIVE，已在世界多个地区获得批准，在日本商业化，去年在欧盟获得批准，这触发了CSL的里程碑付款。围绕这一点存在一些仲裁。在英国也获得了批准。你能更新一下吗，第一，关于欧盟里程碑的仲裁。我们应该如何考虑该项目未来的里程碑？
嗯，我们在1月份获得了KOSTAIVE在英国的批准。关于仲裁，目前仍在进行中。我们在财报电话会议中披露，我们正在与CSL进行讨论，不仅涉及对我们来说意义重大的欧洲里程碑，还涉及整体合作。你知道，去年9月，在我们提交BLA的24小时前，我们收到了FDA关于KOSTAIVE在美国获批的沟通。在本届政府领导下，疫苗公司面临一些挑战，这里的每个人都知道我在说什么。这些挑战是真实存在的，并且影响了我们与CSL的关系。CSL希望KOSTAIVE进入美国市场。
这最终是他们达成交易的原因。现在这一目标受到了挑战，这为Arcturus和CSL之间的一些讨论打开了大门，我们已经披露了这一点。这些讨论是什么，这将如何影响我们的合作。我不准备对此发表评论。这可能对Arcturus是一件积极的事情，所以我们将密切关注。下次我们聊天时，希望我们能就我们与CSL的合作（不仅仅是欧洲的仲裁里程碑）有明确的了解，我们将看看那里会发生什么。这对我们来说可能很有趣。
除了OTC项目的明确信息，以及CF的这项正在进行的开放标签II期第四个队列研究，未来几个季度将有很多事情展开。公司将获得很多明确信息。
正如你所提到的，欧盟批准相关的里程碑正在仲裁中，所以这是3000万美元，对吗？
我们没有披露金额，但对我们来说这是一个重要的里程碑。
是一个重要的里程碑。仲裁结果可能会如何影响你的现金 runway 指导？
我们目前的 runway 指导不包括预期的潜在里程碑。如果发生这种情况，那将影响我们的 runway。目前，我们的 runway 持续到2028年第二季度。
2028年第二季度，不包括正在仲裁的里程碑。
是的。不包括任何业务发展或仲裁机会或我们正在进行的任何未决诉讼。这些收入都没有计入我们的 runway。
太好了。那么，看起来你计划在全年给我们提供很多关于罕见病项目的不同更新，我们期待这些更新。我们的时间快到了。我将快速扫视房间寻找问题。除此之外，非常感谢你的时间。我们期待更新。
谢谢你，莉莉。