Garry A. Neil（首席执行官）
Leland Gershell（奥本海默公司）
谢谢。早上好，感谢大家的耐心等待。欢迎来到奥本海默第36届年度医疗保健生命科学会议的下一场会议。我是Leland Gershell，这里的分析师之一，我们已经关注Avalo Therapeutics有一段时间了，我们非常看好其在化脓性汗腺炎（HS）领域的发展前景，我们预计下个季度将有关键的临床数据读出。今天我们邀请到了公司的首席执行官Garry Neil博士，请大家提出任何想在我们炉边谈话中探讨的问题。首先，欢迎Garry。
谢谢，Leland。很高兴来到这里。
太好了。是的，我是说，HS，我认为首先要说明的是，它被描述为炎症和免疫学领域中最令人兴奋的新兴治疗领域之一，尽管其发病率似乎与一些更主要的免疫适应症相当，但仍存在诊断不足和治疗不足的问题。您如何界定HS在美国的可及市场规模？
是的。我们知道它似乎占美国人口的1%以上，这让许多认为这是一种罕见疾病的人感到非常惊讶。正如您所说，它仍然诊断不足，而且患者首次就诊于全科医生、疾病被识别，到最终被转诊给能够提供明确治疗的专科医生之间存在很长的延迟时间。这种延迟时间大约在8-12年左右。因此，随着认知度的提高，我们预计通过更快速的转诊和更明确的治疗，这一延迟时间将会缩短，这将有助于市场增长。但目前市场上已经有三种获批的化合物，总销售额达到数十亿美元，并且增长非常迅速。
让我们直接谈谈你们的项目。你们正在开发AVTX-009。这是一种抗IL-1β单克隆抗体。正如我所提到的，我们预计在第二季度公布针对中重度HS的2期临床试验顶线结果。
是的。
您能详细说明一下在此处抑制IL-1β的基本原理以及009的独特价值主张吗？
是的，我们对这个项目感到非常兴奋。IL-1β作为靶点正好处于驱动这种疾病的炎症过程的核心。它是一种中性粒细胞性皮肤病，因此这些患者出现的病变，即身体各处的小疖样病变、脓肿，通常发生在身体非常敏感的部位，充满了中性粒细胞。它们基本上是压力下的脓液，并且在每个病变中都能检测到非常高水平的IL-1β。IL-1β是一个非常好的靶点，因为它不仅驱动中性粒细胞进入病变并产生与之相关的所有酶，还会激活基质金属蛋白酶系统，该系统基本上会液化组织并帮助形成脓肿、引流隧道等瘘管。
但它也是两个非常重要且经过充分验证的靶点的上游，即肿瘤坏死因子（TNF）——来自巨噬细胞，Humira正是针对该靶点，是最初获批的药物，以及TH-17 IL-17通路，目前也有几种获批药物，如Cosentyx和Bimzelx。因此，IL-1β位于这些靶点的上游，因此通过靶向IL-1β，我们实际上是在针对一个非常核心的靶点。
正如您所提到的，这些病变中可能含有带压力的液体，而该化合物的特点是对IL-1β具有特别高的亲和力和特异性。那么，我们应该如何看待这些特性在这种情况下的优势呢？
是的。因此，其中一个挑战是必须使药物进入病变部位，以减轻炎症并促进愈合过程，而药物进入这些病变部位非常困难。它们实际上是压力下的脓液，测量到的压力高达80毫米汞柱，大约是周围组织压力的4倍。即使是小分子，更不用说单克隆抗体，也很难以足够的数量进入这些病变部位以发挥任何作用。因此，我们利用的一个优势是我们拥有一种高亲和力的单克隆抗体。抗体最终能够穿透病变，这是因为它们会沿着亲和力梯度向它们所结合的靶点移动。
抗体的亲和力越高，人们预期在这些病变中的浓度就越高。我们非常幸运，我们选择了这种特定的抗体AVTX-009，因为它是同类中亲和力最高的抗体，因此它确实为我们提供了能够使更多药物进入病变部位的优势。它还将增加停留时间，并增强病变中IL-1β的中和作用，以促进更好的愈合。
很好。LOTUS试验的主要终点是HIS75评分，即脓肿或炎性结节数量减少75%或更多，且脓肿或引流隧道数量不增加——
正确。
——与基线相比，这比许多人熟悉的HIS50评分具有更深层次的应答。HIS50评分一直是其他项目和获批的标准。那么，从投资者的角度来看，我们应该如何看待HIS75评分以及这种分析方法的优势和达到阈值的可能性？
是的。有两个非常重要的优势：第一，75%的减少水平对患者和医生来说比50%更具临床相关性。显然，他们更希望100%，但75%已经更接近这个目标。第二，在临床试验中，使用HIS75评分比HIS50评分的信噪比更高。在各种试验和不同机制中，使用HIS75评分的安慰剂效应相当一致，在13%到18%之间。虽然有一两个明显的例外，但即使在最近报告的试验中，它通常也保持在这个范围内。这就是为什么我们倾向于将其作为主要终点。也就是说，除了HIS75评分外，我们还将报告HIS50、HIS90和HIS100评分的数据。因此，我们将向市场提供完整的应答数据集。
我想谈谈安慰剂应答的可能性。去年秋天，我们看到MoonLake公司的sonelokimab数据，在其一项3期试验中，HIS75评分达到了统计学显著性，而在另一项试验中，由于异常高的安慰剂应答而刚刚错过。您如何看待LOTUS试验中的这种风险？你们有任何设计上的措施可以帮助减轻这种影响吗？
是的。sonelokimab试验确实很遗憾，因为在第16周的安慰剂应答看起来确实是一个异常值。即使之前的访视显示安慰剂应答较低。这只是两项试验中的一项，有点运气不好。我们所做的是努力管理安慰剂应答。我们进行了一项相当大的试验，超过250名患者，按2期标准来说是很大的。我们特意选择Parexel作为我们的CRO合作伙伴，因为他们刚刚完成了BIMZELX的3期试验，拥有许多经验丰富的研究者。
我们对他们在管理BIMZELX安慰剂方面所做的工作印象深刻。我们很幸运地邀请到Alexa Kimball作为我们的主要研究者，她经验非常丰富，在试验设计和实施方面给了我们很多建议和指导。我们还与哈佛的Martina Porter博士合作，她是Kimball博士的同事之一，帮助我们设计了一个培训模块，一个视频培训模块，用于培训研究者了解主要终点。我们还为研究者和患者提供了关于安慰剂效应的特别培训。然后我们非常仔细地监测了试验的主要终点。
我们努力保持良好、均匀的入组率，尽量避免最后一刻增加研究中心或加快入组速度，以避免任何质量差异，并且我们努力将试验保持在欧盟更发达的国家。有一些东欧的研究中心，但不多。大多数患者来自美国和加拿大，我们在澳大利亚也有一些研究中心。因此，总的来说，我们认为这将帮助我们管理安慰剂率和试验的总体质量。
很好。假设LOTUS试验取得成功，您对3期试验设计和注册路径有何想法？我问这个问题不仅考虑到HS领域的先例，还考虑到FDA最近的指导意见，即单一关键试验足以支持大多数批准。
是的，当我们在《新英格兰医学杂志》上看到那篇文章时，我们确实注意到了这一点。我们肯定会在2期结束会议上与FDA跟进，看看是否有机会在试验设计上更高效一些。除了这一点，大多数申办者正在进行两项对照良好的试验，16周诱导期，然后是52周随访。AbbVie在FDA的 input下进行了一项更大的单一试验。因此，我们可能——嗯，我们可能正在评估，看看是否有机会。但通过3期进入注册的路径是相当标准化的，并且符合ICH指南。该项目应该足以支持美国和欧洲的注册。我们非常渴望获得数据，并尽快与FDA沟通，讨论并最终确定我们的3期设计计划，然后开始行动。
我的意思是，显然HS领域的格局在不断发展，包括最近获批的药物、正在上市的药物以及处于开发阶段的药物。当您考虑009成为“疾病最佳”的潜力时，您认为哪些方面会真正突出？无论是应答的起效时间或深度，还是持久性、安全性、给药便利性，您认为在当前环境下，什么最具颠覆性？
我认为以上所有方面都很重要。市场确实在寻找新的作用机制。再次强调，IL-1β处于非常核心的位置，因此从这一点来看非常有吸引力。从给药便利性和患者依从性的角度，我们正在研究每4周一次给药，并给予初始负荷剂量，我们认为这将帮助患者立即进入治疗范围，并可能使我们的起效时间更快。但在诱导期每4周仅需单次给药，这对患者来说具有差异化和便利性。所以，当我们获得数据时，我们将看看结果如何。
IL-1β阻断的安全性 profile 实际上非常良好，并且在许多重要方面与TNF抑制剂、JAK抑制剂和IL-17抑制剂有所区别。我们认为这将吸引皮肤科医生，特别是在这个患者群体中，患者往往肥胖。他们中的许多人患有糖尿病前期或2型糖尿病。许多人吸烟，因此由于所有这些因素，心血管疾病的风险增加。我们从之前的试验中了解到，IL-1β抑制与主要心血管事件的减少相关。因此，我们认为所有这些都将在皮肤科医生选择治疗方案时真正吸引他们。
是的。正如您所提到的，这显然是一个相当大的市场。关于Avalo的战略方向有什么想法吗？这可能涉及国际市场。想知道您在合作伙伴关系等方面有什么想法？
是的，我们对所有这些都持开放态度。我的意思是，我们的主要重点将是美国市场，因为我们正在3期开发我们的产品，同时也在考虑扩展到其他治疗领域以及后续产品。在我们发布数据后，我们将有更多关于这方面的信息。像我们这样的大多数小公司在商业化时，往往会在美國以外的地区寻找合作伙伴。这通常是一个明智的策略。但我们对多种商业化推进方式持开放态度。
除了HS之外，在其他所谓的炎症和免疫学（I&I）适应症方面显然还有更多潜力。在过去一两年里，你们一直在加强团队，增加了可能能够帮助你们利用这些机会的其他成员。您能和我们分享一下您对适应症扩展或寻找其他市场机会的想法吗？
是的，我们在这方面做了很多工作，我们知道在皮肤病学领域有很多潜在的其他适应症非常适合。正如我所提到的，HS是中性粒细胞性皮肤病之一，在那里以及其他皮肤病中都有很多机会。幸运的是，我们有一位非常顶尖的首席医疗官Mittie Doyle博士，她是一名风湿病学家，我们知道在风湿病领域以及胃肠道领域都有很多机会。例如，我们看到AbbVie公司用利妥昔单抗在风湿病领域研究银屑病关节炎、类风湿关节炎，并且还与SKYRIZI联合研究克罗恩病。我们很快就会看到这些试验的数据读出，这可能会提供一些有趣的概念验证，我们也可以进入这些领域。因此，在我们发布数据后，我们将有更多关于这方面的信息。
AbbVie公司的BIMZELX上市表现非常出色。它用于多个适应症，也包括斑块状银屑病。只是想知道您是否有任何了解。我认为他们在25年上半年的全球销售额接近10亿美元。只是想知道您认为其中HS部分可能占多少比例？
我认为他们没有按适应症细分销售额，但我知道他们在HS领域的上市非常成功，是皮肤病学历史上最快的上市之一。而且，我认为这反映了患者存在非常大的未满足需求，以及对新药的渴望。因此，这告诉我们我们处于一个非常好的市场，我们面前有巨大的机会。
太好了。所以，我们下个季度将获得LOTUS试验的顶线数据。我想我们都会关注这个数据。如果成功，就会进行关于3期的监管讨论，我推测可能会在27年某个时候启动。
是的。一旦我们与FDA讨论并确定了3期计划，我们将尽最快速度推进。但我们对此非常兴奋，在数据发布之际，我们感到非常有信心。
很好。最后，关于你们的现金资源，你们肯定有足够的资金支持到数据读出。你们有更多的缓冲。您能提醒我们一下现金余额的情况吗？
是的。我们上次报告时，我想我们还有大约9500万美元的现金，这让我们能够轻松度过数据发布期。我们需要为3期试验筹集资金，我们计划在获得数据后进行。
非常好。好了，我们的时间到了。Garry，非常感谢您的参与。谢谢大家的参与。请享受会议的剩余部分。
好的。谢谢，Leland。
好的。谢谢，Garry。
再见。
[操作员结束语]