Gene G. Kinney（总裁兼首席执行官、董事）
Mark Johnson（投资者关系负责人）
Tran B. Nguyen（首席财务官兼首席战略官）
Jason Butler（Citizens JMP）
好的，非常好。再次感谢大家今天上午参加Citizens生命科学会议。非常高兴接下来由Prothena及其首席执行官Gene Kinney加入我们。Gene，或许我可以把时间交给你，请你从宏观角度简要介绍一下公司目前的情况，并介绍一下我们团队的其他成员。Tran和Mark也在这里。
好的。不如让Tran和Mark先做自我介绍，然后我很乐意简要介绍一下公司。
当然。我是Mark Johnson，投资者关系与企业传播负责人。
我是Tron Nguyen，首席财务官。
首先，非常感谢邀请我们参加。能来到这里真的很荣幸。这里地理位置很好，会议也很棒，非常感谢邀请。关于Prothena，简单介绍一下。我们成立于2012年，是从Elan Pharmaceuticals分拆出来的公司，主要专注于以蛋白质功能失调为特征的疾病。我们认为，在思考和研究这一科学领域方面，我们拥有独特且差异化的方法，这使得我们拥有一个既有合作项目也有独立项目的自主产品组合，我们认为这个组合相对广泛。
那么，从业务的合作方面来看，我们有多个第三阶段项目。我们与罗氏（Roche）有合作，这是在帕金森病领域，我们有一种针对α-突触核蛋白的分子，该分子现已进入第三阶段研究，这是基于罗氏开展的两项第二阶段研究中得出的一些非常有趣且一致的数据。我们还有一个与诺和诺德（Novo Nordisk）合作的分子已进入第三阶段，该项目专注于ATTR心肌病。
这是一种以转甲状腺素蛋白在心脏沉积为特征的疾病，会导致进行性限制性心肌病，仍然需要护理和高度关注。我们与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）有多个合作项目。其中最先进的是一种针对tau蛋白的分子，特别是tau蛋白的MTBR区域，我们认为这是一个相对较大的蛋白质（440个氨基酸，六种不同的剪接变体，许多磷酸化位点，许多翻译后修饰和截断）上的一个非常重要的区域。
我们认为，确定针对该蛋白质的靶点位置实际上非常重要，因此与百时美施贵宝合作，他们去年已完成TargetTau-1阶段研究的全部入组，并获得了FDA的快速通道资格。因此，我们对该分子的进展感到兴奋。我提到的两项第三阶段研究，我们预计在2029年左右会有数据。我们预计与百时美施贵宝合作的TargetTau-1第二阶段项目的数据将在明年上半年公布，所以进展顺利。
我们还有一个百时美施贵宝在2024年选择全球合作的项目，即我们的PRX-019分子。我们正在完成第一阶段研究，预计今年上半年完成。由于他们已经选择了全球权利，我们将与百时美施贵宝分享该数据。显然，他们必须自行对该分子的后续行动做出投资组合决策。他们大约有到年底的时间来做出决定。显然，如果他们选择将其推进到第二阶段，这将为我们带来额外的里程碑机会，因此我们对这一机会的进展感到兴奋。
在产品组合的更深入层面，我们有一些正在推进到后期临床前阶段的有趣分子。其中一种是基于我们对PRX012结果的临床理解开发的分子。这是一种抗Abeta抗体，我们去年收到了相关数据。我们从该研究中看到，每月皮下注射一次，淀粉样蛋白清除效果非常好，但ARIA（语音）发生率——这类药物的一个关键靶向副作用——就作为一种竞争性方法而言，还没有达到我们期望的水平。
但幸运的是，在该领域有一种已知的方法，如果在这些类型的抗体中添加转铁蛋白靶向技术，似乎可以降低ARIA发生率。至少竞争对手的分子情况是这样，因此我们将其带回并使用基于转铁蛋白的技术重新配制，目前正在推进。当然，我们可能有机会谈论一些我们一直在开发且从去年开始才刚刚开始谈论的新技术，我们称之为CYTOPE技术。
简而言之，这是一种我们认为能够打开细胞内（即细胞内部）以前无法成药的蛋白质靶点世界的技术，现在可以以几乎抗体水平的特异性来靶向这些靶点，因此我们对此感到兴奋。我们通过TDP-43方法对此进行了例证。所以有很多事情在进行中，但我们对目前的状况感到兴奋。
那么，我这样说吧。这是一家非常注重科学、产品线丰富的公司，所以我想先从首席财务官开始。你提到今年从合作伙伴项目中获得超过1亿美元的里程碑付款，其中一项本周已经达成。那么请介绍一下你认为即将到来的里程碑动态以及触发这些里程碑的因素。
当然。如你所知，就在本周早些时候，我们宣布因诺和诺德的入组成就获得了5000万美元的临床里程碑付款。这是在第一季度，但他们有30天的付款期限。话虽如此，我们也对百时美施贵宝可能带来的5500万美元感到兴奋——如果百时美施贵宝决定将X019（语音）推进到第二阶段，我们将获得这笔款项。所以这可能会在年底左右发生，对吧？
此外，我们实际上也很兴奋，我们宣布了2026年高达1亿美元的股票回购计划，而这一切都未包含在年底2.55亿美元的指导值中。所以，现在你可以将5000万美元添加到2.55亿美元中，大约是3.05亿美元，然后取决于5500万美元的情况，这将是额外的增加。当然，取决于我们购买多少股票，这将有所减少。
但我认为，当我们今年有5000万美元的现金支出时，我们正在平衡所有这些，因为我们将获得合作伙伴项目的临床数据以及临床前项目的更多临床前数据。所以——我的意思是，CYTOPE和PRX012转铁蛋白项目的想法当然是，我们继续围绕这些项目进行战略对话，以潜在达成业务开发交易，然后回到我们自己的专有产品线。
所以我理解推进19项目是百时美的决定，但你如何看待可能触发他们做出推进决定的信号？
是的。我的意思是，在内部，我们显然正在生成他们和我们一起讨论过的数据集。他们将不得不审查该数据集并做出决定。归根结底，这完全是他们的决定。甚至有一些因素超出了数据本身。我的意思是，显然，他们必须考虑其在投资组合中的契合度以及其他因素。所以，我认为在这一点上，我们将等待他们做出决定。
不过，重要的是要说明——我想你可能在暗示这一点——因为他们选择加入并在2024年为我们带来了8000万美元的付款，所以在他们想分享什么、何时分享以及如何分享方面，确实由他们决定。因此，我认为从这个角度来看，我们可能不会过多透露相关信息，而更多地是在百时美施贵宝做出决定时由他们来公布。
明白了。然后你提到了两个后期合作伙伴项目的大致时间线，但是——那么我们应该如何看待数据发布、发表等方面？同样，这是罗氏和诺和诺德的最终决定，但在我们等待数据期间，你预计他们会在多大程度上谈论这些项目？
是的。嗯——我也邀请Mark就此发表看法。我只想说一点，虽然我们不能代表他们说话，显然他们必须做出自己的决定，但我想说，在我们这个行业，当你进行第三阶段研究时，你会公开谈论那些促使你推进项目的数据，这些数据会让人们感兴趣，甚至可能让研究人员有兴趣在他们的研究中心开展这些研究，让志愿者有兴趣参与研究。但也许Mark，你有什么补充。
是的，当然。下周是2026年AD/PD会议。罗氏历来会展示数据，他们下周将展示prasinezumab项目的额外数据。其中包括——有一个报告，他们将讨论来自PASADENA的五年开放标签扩展数据，并将其与PPMI进行比较，讨论节省的时间，这在他们的摘要中有提到。这非常令人兴奋。我们期待看到这个数据集和分享。
他们还将展示来自PADOVA第二阶段b试验的额外六个月开放标签扩展数据。到目前为止，我们看到的是双盲患者长达两年的数据，在MDS-UPDRS第三部分的进展方面看起来非常有说服力。但他们还将查看另外六个月开放标签扩展的额外数据，所以这两个报告都将进行。
我认为这是一个非常重要的点，因为罗氏在将prasi推进到第三阶段时非常明确地表示，他们考虑的一个关键因素是他们正在关注的长期数据。那么，你能否给我们概述一下他们从当前研究中看到的数据以及那些长期扩展数据，让我们可以思考几周后看到数据时如何衡量成功？
是的，当然。对于第二阶段b PADOVA试验，真正令人兴奋的是，特别是在18个月的终点时，他们刚好错过（统计学显著性）。P值是0.06，对吧？但当他们观察额外的六个月时，你会看到持续的分离，特别是在与基线相比的变化方面，这是MDS-UPDRS第三部分的探索性终点，对吧，这当然与时间至事件的主要终点相关。
然后，他们在第三阶段也在做的是，将时间从18个月延长到24个月，以提高成功的概率。他们还增加了样本量，从586名患者增加到900名患者。然后，……
他们的入组率是100%。
是的，抱歉。然后，他们还在研究左旋多巴亚组患者，对吧，这占PADOVA第二阶段b试验患者的75%，在该患者群体中，结果也具有名义上的统计学显著性。所以他们只关注接受稳定左旋多巴对症治疗的患者，所有这些都是为了提高第三阶段项目的成功概率。
好的。再回到Tran。你能否提醒我们与罗氏合作的交易条款？另外，从总体上看，你如何看待这里的市场机会？
嗯，我的意思是，我或许可以从市场机会开始。这基本上是基于罗氏自己的预测，你可以在他们的财报电话会议上看到，他们预计峰值销售额超过35亿美元。所以，这是一个相当大的市场。我们实际上也有联合推广权。所以我们有能力拥有他们可以付费的销售团队，可以这么说。所以当那个时刻到来时，这也会很有趣。但在细节方面，或许我让Mark来介绍。
是的。与罗氏的总交易包括7.55亿美元的里程碑付款加上特许权使用费。到目前为止，我们已经收到1.35亿美元，所以还有6.2亿美元的里程碑尚未获得。然后，销售特许权使用费按层级计算，最高可达高十几%。
好的。或许转向诺和诺德和coramitug。他们在我们看到数据之前就宣布了推进到第三阶段的决定。我们现在已经看到了促使他们做出该决定的数据。请介绍一下，说实话，你认为这些数据如此有说服力的原因是什么。
是的，不，或许我可以先开始，Mark，你可以补充。看，我认为这些数据非常有趣。我的意思是，首先，NT-proBNP是该患者群体中的一个重要生物标志物。我认为该领域的大多数人都认为它与患者结局（包括但不限于生存率）有很好的相关性。因此，在这里，你看到在最高剂量水平下接近50%的变化，具有高度统计学显著性。
重要的是，我认为这是我第一次看到，至少，它降低到了基线以下。所以实际上，你看到患者的平均水平低于开始时的水平，从这个角度来看非常令人鼓舞。他们在该第二阶段有一个共同主要终点。当然，该试验的样本量不足，持续时间较短，但有一个6分钟步行距离指标。有一些趋势表明有所改善，尽管没有达到统计学显著性。所以我认为这是令人鼓舞的。
然后，我认为除此之外，还有一些关于超声心动图变化的探索性终点，这些变化表明心脏结构重塑，也是一致的。所以，我认为这是所有这些因素的综合，再加上所有这些患者中约90%已经接受了标准治疗。所以，这是在标准治疗（稳定剂等）之上的额外治疗。
因此，我认为从商业相关性角度来看，这非常令人鼓舞，表明这种清除现有蛋白质的机制，而不仅仅是关闭或稳定蛋白质的正常形式，正在提供一些额外的益处。因此，我认为正是基于这些数据的强度，他们表示决定在CLEOPATRA研究中推进到第三阶段。正如我所说，根据ClinicalTrials.gov的列表，我们预计这些数据将在2029年左右公布。所以，我们将拭目以待。Mark，不知道你是否想补充。
是的，我想补充的是，你提到他们去年在2025年美国心脏协会（AHA）会议上分享了数据，这是Fontana博士的一个后期突破性报告。我认为，正如Gene所说，关于NT-proBNP，不仅与安慰剂有很大差异，而且在12个月内实际上较基线有所降低，这是非常显著的。
是的，我以前不确定是否见过这种情况。
Gene，你之前提到了与百时美施贵宝合作的tau项目以及机制的具体细节，我认为这确实非常重要。或许从总体上谈谈tau，你认为我们现在处于什么阶段，以及我们应该如何开始看待这些数据读出和什么是成功？
是的。嗯，看，我认为tau是一种非常有趣的蛋白质，对吧？它是一种大蛋白质，在某些异构体中多达440个氨基酸，正如我之前提到的，有多种剪接变体。它经历了许多翻译后修饰。因此，如何以适当的方式靶向tau以影响疾病的传播，这对我们来说确实是一个关键问题，我们采取了一种非常经验性的方法。我们只是针对蛋白质的所有不同部分、不同的潜在剪接变体、不同的潜在翻译后修饰制备抗体，然后我们只是问，如果我们以这种或那种方式与蛋白质相互作用，什么能给我们带来最好、最强大的能力来积极影响生物学。
正是通过这项工作，我们开始真正专注于微管结合区（MTBR区域）。具体来说，该区域有四个重复区域，或者我应该说微管结合区域。其中特定区域给我们带来了比其他区域更好的生物学效应。从那以后，我们了解了为什么会这样。例如，MTBR似乎在从一个细胞传播到另一个细胞的生物学方面非常重要。
tau的MTBR区域实际上与例如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合，后者介导在以前未受影响的细胞中的内化。因此，事实证明，阻断这一过程非常有意义。我们当时并不知道这一点，但现在知道了。有趣的是，当我们测试靶向tau不同部分的抗体时，我们没有得到那种强大的生物学效应。我们现在看到的是，该领域有一些抗体靶向那些后面的区域，可能没有我们希望的那么成功。
所以，我认为我们现在在该领域学到了很多。我们正在学习靶向氨基末端、富含脯氨酸区域之间的区别。这对区域性PET变化意味着什么？这些都是需要学习的重要经验。我认为我们正处于了解靶向MTBR相互作用区域会产生什么影响的早期阶段。显然，卫材（Eisai）有一个相关方法。我们对他们的早期数据集很感兴趣。但就一项强大的第二阶段研究而言，我们非常关注百时美施贵宝的这个数据读出结果。所以，那将是明年上半年。
正如我所说，这是一项样本量充足的研究，超过300名患者。主要结局指标是tau PET的变化，所以我认为这将能够真正看到PET水平的变化，他们还将进行功效不足的次要终点，关于功能变化，但当然，你不会期望这些具有统计学显著性。它们与tau PET变化的关系如何，我认为这将非常有趣。
明白了。让我问一下，PRX019，你今天想告诉我们它的机制和靶点吗？我知道你不能说，所以我甚至不会问。但是你能告诉我们什么时候我们可以了解更多吗？同样，理解百时美拥有新闻发布权，我们什么时候能知道相关信息？因为感觉这已经是他们关心的靶点了。
嗯，我的意思是，正如我们在2024年谈到的，他们选择了全球权利，这为我们带来了8000万美元的付款，我们已经报告过了。所以，我们显然已经开展了第一阶段研究，正在进行第一阶段研究。我们预计今年完成。届时，我们将在幕后与百时美施贵宝分享这些信息，他们将做出决定，我认为他们的决定将是多因素的。这将基于数据，但我相信也将基于其他因素。基于此，我认为你可以期待从我们这里听到该决定的结果。
我认为就实际靶点而言，大致上是在神经退行性疾病领域。我认为我们已经公开表示，这是一个我们——百时美施贵宝和我们——认为我们有一种独特思考该靶点应用方式的靶点，这也是我们没有公开谈论它的部分原因。因此，最终将由他们决定如何推进。
一般来说，不具体针对X019，我认为当你考虑开始启动第二阶段研究和入组等工作时，通常会希望开始围绕此产生一些外部反馈，所以这不会让我感到惊讶。但同样，我不能代表百时美施贵宝说话。这最终取决于他们。
是的。这也是一个竞争性靶点。所以，他们在今年晚些时候做出决定时会考虑到这一点。
好的，很好。那么，从大局来看，与百时美的两个项目的交易经济学，我们应该如何看待这些经济学的价值潜力？
是的。很好的问题，Jason。总体而言，这两个项目总共有15.5亿美元的潜在里程碑付款加上销售特许权使用费。其中包括1亿美元的预付款和5000万美元的股权投资，百时美施贵宝仍持有这些股权。具体到每个项目，BMS-986446（抗tau抗体），我们到目前为止已收到1.35亿美元的临床里程碑付款，还有5.625亿美元尚未收到。这更多与监管和销售里程碑相关。
然后，PRX019，正如Gene提到的，我们已经收到8000万美元。推进到第二阶段的决定可能会在今年年底前触发另外5500万美元的里程碑付款。当然，除此之外，还有5.625亿美元尚未获得。两个项目都有按层级计算的销售特许权使用费，加权平均最高可达高十几%。
所以，你们有一些非常高质量的合作伙伴关系，对吧？同时，今年你们花了很多时间认真思考如何将资金再投资于自己的全资产品线。从战略上讲，在开始投入资金时，有哪些推动和拉动因素？
是的。谨慎的资本配置，对吧？我的意思是，我认为这是关键。我的意思是，我们已经分部分谈论过它们，但如果你把它们汇总起来，我们的合作机会在非风险调整的基础上，仅里程碑就高达30亿美元，对吧？这还不包括成功后的特许权使用费。所以我认为这个问题问得非常对。那么，我们如何控制支出并继续利用我们拥有的科学获得未来的潜在机会？这显然对我们非常重要。
我应该非常清楚地说明的一点是，我们刚才谈到的所有合作伙伴关系都来自Prothena实验室，对吧？所以，这都是我们自主开发的产品组合，我们以相当高效的方式进行了合作。我们面前还有更多机会。我们谈到了PRX012和转铁蛋白方法。我们也谈到了我们在实验室开发的CYTOPE技术。显然，我们也在围绕这些进行积极的业务开发讨论。
例如，CYTOPE的战略之一是真正考虑将该技术的潜在应用扩展到我们可能没有专业知识、兴趣甚至适当资本结构自行开展的领域，通过与大型制药合作伙伴的研究合作，我们已经这样做了，对吧？所以，我们正在这样做。我们正在积极地这样做，并且将继续这样做。因此，我们将继续将其视为一种近期的方式，以非常资本高效的方式扩展这一科学并创造更多价值。
但我认为，——抱歉。你继续。
我正要想说让我们谈谈CYTOPE，平台本身，这项技术，以及它如何使你们能够针对一些人认为无法成药的靶点？
是的。我认为这里的绝佳例子是TDP-43，这是我们已经公开谈论过的。所以，TDP-43——广义上讲，我认为你说得很好，这真的是关于以前无法成药的靶点，我们认为在细胞内空间的背景下无法成药的靶点，对吧，这就是这项技术关注的重点。
TDP-43是一种非常重要的RNA调节蛋白，基本上是关于外显子包含或排除的主开关。因此，当你考虑剪接变体和正常剪接变体时，它是一个非常重要的蛋白质。它在细胞核和细胞质之间易位、运输。我们知道在ALS的情况下会发生什么，TDP-43在ALS中的失调在约97%的患者群体中存在，即你开始在细胞质中获得稳定的翻译后修饰，因此你开始形成聚集体。它们被磷酸化，其他物质也被包含在这些聚集体中。
问题一直是，你如何以特定方式清除细胞质聚集体，而不干扰正常的TDP-43功能。这是一个非常困难的问题。你不能用现有技术做到这一点。你不能关闭TDP-43。你不能非特异性地针对它，你不能只是结合它并希望有好的结果。你实际上需要一种效应器介导的方法，你可以实际清除那些细胞质聚集体。
因此，我们用这项技术开发并证明的是，我们实际上可以进入细胞，我们已经在体外的人类细胞系中做到了这一点，也在动物模型中做到了这一点，无论是在大脑还是在肌肉等外周空间。我们不仅可以看到我们的CYTOPE方法在细胞质内的细胞内定位，在这种情况下，与TDP-43的磷酸化形式（如果你愿意的话，这是独特的异常形式）共定位。
但是，通过这样做，你实际上可以显著清除该细胞质成分。在此之后，你实际上看到这些剪接变体的正常化，这实际上是功能丧失的核侧方法。这种技术的真正有趣之处在于，在全身给药后具有特异性和细胞内定位，同时具有中枢神经系统和外周应用。
太好了。我们基本上没时间了，但我想再问一个关于CYTOPE的问题。去年在神经科学会议上首次亮相，该项目接下来会怎样？今年我们会看到更多吗？
是的，所以我们的想法是，我们将继续在适当的科学场合谈论它，我们预计今年会更多地谈论它。太棒了。嗯，Gene、Tran和Mark，非常感谢你们今天上午参加我们的会议。谢谢。非常感谢。谢谢。