Mario Alberto Accardi（首席执行官兼董事）
Stacy Ku
好的，非常感谢大家参加我们的第46届年度医疗健康大会。我是Stacy Ku，是生物技术团队的一员，与我的同事Vish Shah一起。我们很高兴能接待Centessa。今天与我们在一起的有首席执行官Mario Accardi。在现场还有投资者关系负责人Kristen Shepherd。非常感谢你们二位今天能来到这里。我仍然记得我们第一次介绍你是Aurexia的创始人，显然从那一刻起取得了巨大的进展。所以，真的，我们能否请您就到目前为止所看到的进展以及您在过渡到首席执行官后的目标发表一些开场讲话。
谢谢，Stacy。很高兴来到这里。感谢您的邀请，显然，自2019年创办最初的公司以来，终于看到我们今天将ORX750用于患者，并计划在本季度启动针对罕见嗜睡症的注册研究。能够有机会利用这些极具效力和选择性的Rx拮抗剂，在多个潜在适应症中建立这个多资产特许经营权，我想说，这几乎是梦想成真。我认为这是一种独特的机制。
我认为现在正是建立这个平台并最终提供一种潜在的同类最佳分子的绝佳时机。同类首创。显然，我们的目标是在NT2和特发性嗜睡症领域成为同类首创，并且能够实现我对公司一直以来的愿景，即这种令人难以置信的生物学和广泛的平台可以用于多种不同的适应症，这非常令人兴奋。
那么，当我们考虑在近期可能会看到的一些更新时，第一季度有很多预期。首先谈谈11月已经披露的数据，并帮助我们了解你们是如何考虑下一次更新背后的决策的。
是的。早在11月，我们披露了基本上是最低剂量组的数据，NT1中为1.5毫克，NT2中为4毫克，还有关于特发性平均首个队列中2毫克的一些说明。这是我们的最低剂量。在11月的新闻稿中，数据已经非常清晰。可能是同类最佳数据。在发作性睡病1型（NT1）中，我们实现了安慰剂调整后的MWT较基线变化超过20分钟，ESS从18降至5，完全使症状正常化，每周猝倒率的发病率比率为0.13，这表明从白天到一天的晚些时候都有良好的日间和长期症状控制。
在NT2中，我们显示MWT较基线变化超过10分钟。目前获批的标准治疗药物中，没有一种显示出超过10分钟的基线变化，并且ESS也恢复正常，降至15，Faracol降至8。在NIH，我们披露在多个疗效指标上看到了统计学显著且具有临床意义的效果。所有这些都伴随着非常有利的安全性和耐受性特征。Stacey，自11月以来，我们显然在剂量上已经提高了很多，在某些情况下剂量提高了数倍。
再次强调，这不是因为我们认为当时没有潜在的同类最佳数据，而是因为除非我们真正找到最大耐受剂量，我们希望可能以失眠的形式出现，否则为什么要停在那里呢？所以我们在这里不仅仅是为了与当今临床开发中的其他分子相比成为同类最佳。Centessa作为一家公司的目标，显然除了成为食欲素生物学领域的领导者之外，还要与未来出现的药物相比成为同类最佳。这就是我们自11月以来所做的。我们继续进行剂量递增。我们在多个队列、多个适应症中研究了每日一次（QD）和分次给药，以努力选择用于注册研究的最佳剂量。
好的，那么对于你们第二阶段的目标，你们显然已经进行了剂量范围研究，具有完全的灵活性。已经进行了很多不同的调整，以真正全面探索进入第三阶段的合适剂量。这对你们在第一季度更新的决策有何影响？
因此，在第一季度，我们显然将提供第二阶段研究的更新。这基本上取决于哪些队列能够及时准备好披露。所以可能是针对一个适应症，也可能是跨所有三个适应症的更新。这真的取决于情况。我们也非常希望展示我们认为在特定适应症中疗效的上限，而不是逐个队列提供更新。因此，如果我们认为出于某种原因应该在特定适应症中再进行一个队列的研究，我们会抓住这个机会。
所以这真的取决于数据驱动的决策。作为披露的一部分，我们显然还旨在向大家介绍我们的注册项目设计，我们对此非常兴奋。我们再次计划在本季度至少在一个适应症中启动注册项目。同样，可能在所有三个适应症中，但至少在一个中，并向大家介绍设计和我们的监管策略。所以我想说，除了这些，披露的重点还包括传达我对公司的愿景，我对多资产食欲素激动剂特许经营权的愿景，以及介绍我们将使用RX142和4i9（我们后续的食欲素激动剂）进入的其他几个神经精神和神经退行性适应症的一些情况。
好的，您谈到了注册研究。是否可以假设更新将与第二阶段保持一致？选择的剂量将与你们近期推进的不同适应症的数量保持一致。
我想说，我们显然会提供这些注册研究的相关情况，以及第二阶段更新中我们认为该资产进展策略的最终想法。我想说的是，我们仍然致力于在NT28中成为同类首创。因此，我们计划在本季度启动注册项目。我们仍然可以在特定适应症中启动项目，因为我们对这些剂量非常有信心，并且对同类最佳的特征非常有信心。
然而，如果我们认为仍有从该机制中获得潜在疗效的可能，我们可以选择保持第二阶段研究开放。例如，我们可以保留一个选择权，如果我们决定以后添加另一个剂量，我们可以行使该选择权。这是我们很可能会做的事情。但同样，这确实需要数据驱动的决策。目标绝对是启动具有疗效和耐受性方面同类最佳特征的注册研究。
好的。当我们关注第二阶段时，我们收到了很多投资者的询问，他们试图了解发作性睡病综合症状中的疗效标准可能是什么样的。那么，我们先从NT1开始，似乎它有更明确的疗效障碍，或者说竞争者概况。所以请帮助我们了解您和团队在NT1方面，对于同类最佳特征的期望是什么。
因此，如果我们看看所有这些食欲素激动剂之间的差异。首先，我认为，不用说，基于当今临床开发中的食欲素激动剂，与标准治疗相比，在疗效方面有了阶段性的变化。我的意思是，这对患者来说是天壤之别。患者醒着的时间更长，他们醒着，醒着的时间更长，他们有猝倒控制，他们更有动力。是的。食欲素激动剂还显示出对许多其他症状的影响。
在Centessa，我们实际上在第二阶段研究中拥有大量探索性终点数据，涉及认知、执行功能、疲劳以及许多其他患者报告的结果，我们希望在某个时候分享这些数据，因为这从根本上非常令人兴奋。这种机制确实在恢复正常、健康类型的清醒状态，这也是它与其他作用机制的不同之处。它真的非常非常强大。话虽如此，对于...
NT1。
对于NT1，我想说，到目前为止，基本的外部数据集所没有显示的是真正的作用持续时间延长。这是我们认为差异化的最大机会所在。Stacy，发作性睡病患者的生活不会在下午4点结束，也不会在MWT的最后一个阶段结束。我们希望确保我们提供疗效的首尾两端。即日间症状控制，包括EDS（过度嗜睡）和猝倒。我们希望确保我们能够使MDMWT不同终点的平均睡眠潜伏期正常化。
希望确保我们能够控制猝倒一直到晚上的晚些时候。因此，这确实是同类最佳差异化的基本机会。我还想补充的是，从耐受性角度来看，尽管这些药物耐受性非常好。是的。我们从一些外部数据集的开放标签扩展数据的上升趋势中看到了这一点。但我想说的是，再次强调，一种耐受性极好的药物显然是一个额外的特征。但我想说，大多数差异化可能来自疗效。
好的，明白了。所以当我们听到投资者的意见时，我认为对于NT1，他们确实相信从绝对值来看，他们希望看到MWT超过30分钟。现在，对于NT2和NIH，我们从KOL（关键意见领袖）那里得到了更多的反馈，即如果食欲素激动剂能够实现正常化，MWT的绝对值将超过20分钟或在那个大致范围内。所以当您考虑同类最佳的正常化以及其中的巨大潜力时，您的观点是什么。
是的，显然自11月4毫克的更新以来，我们已经将剂量提高了很多，并且我们显示出较基线变化超过10分钟。我们正在寻求探索这种机制的全部潜力。显然，我想说的是，使清醒状态正常化绝对是目标。没有理由食欲素激动剂不能达到这一点。我的意思是，我们在野生型动物的临床前研究中看到了良好的剂量反应。我们在所有测试剂量中都看到了非常稳定的剂量反应。所以我认为使清醒状态正常化是关键。我认为这是一个非常重要的特征。我想强调的是，您也应该看看ESS。我们在NT2中使其正常化，从15降至8。显然，我们还在关注许多其他患者报告的结果。
好的，所以显然ESS得分超过了10。对吗？
没错。
好的，明白了。那么您提到了有机会研究每日一次和分次给药的选择。那么或许可以谈谈您在NT1、NT2、NIH中从患者角度进行的研究，您对不同患者灵活性的看法如何。
首先，我们有一种每日一次（QD）的药物，ORX750从一开始就被设计为每日一次的药物。我们有完全线性的药代动力学，起效迅速，而分次给药的机会确实在提供额外的患者灵活性方面发挥作用。想象一下，患者希望进一步控制并调节其作用持续时间。他们当天晚些时候有承诺，他们需要在晚上晚些时候开车回家。第二次剂量正好满足这一点。这种机制非常像一个二元开关。
因此，当暴露量降至某个清醒阈值以下时，症状开始恢复。患者会出现CDS（日间过度嗜睡），患者会出现猝倒。分次给药确实为现实世界中的患者提供了额外的灵活性。现在，当我提到分次给药时，重要的是因为存在等效的每日一次剂量。所以你可以从每日一次转为分次给药，而不能从每日两次转为每日一次。每日两次是你需要第二次剂量。对我们来说，我们有一种每日一次的药物，但让我们看看将其分成两次（不一定是相等的两半）是否实际上可以促进额外的灵活性，并可能甚至一些差异化的疗效特征、耐受性特征。这也是我们正在研究的内容。
好的，您谈到了ORX750在全天时间过程中的潜在差异化。我们收到了很多关于PK PD（药代动力学-药效学）特征的问题。您如何让投资者对此感到放心，从概念上、广义上，它有何差异化？
因此，750的差异化体现在多个方面。从化学角度来看，显然我们非常关注分子的效力，对食欲素2的精确选择性，不仅相对于食欲素1，而且相对于任何其他GPCR，最大限度地减少脱靶药理学。但我们也一直希望有一种具有最佳PK特征的药物。这意味着相对平缓的Cmax与AUC比率，具有适合每日一次给药的特征。将所有这些结合起来，将crizidatomy的PK特性与效力选择性相结合，你就得到了ORX750。这是数千万美元化学努力投资以及独特结构生物学平台的成果，该平台从一开始就帮助设计了该分子。
好的，明白了。我们在11月得到的数据是两周的数据，但显然你们目前正在延长收集四周的数据。你们还增加了一个开放标签扩展试验。那么，在您愿意评论开放标签扩展试验的范围内，您在其中看到了什么，让您确信这些患者确实有持续的疗效？
首先，你是对的，我们确实将设计从两周改为了四周。这很大程度上是为了使研究更接近潜在的注册项目。我认为我们也明确表示，在两周到四周之间没有看到效果下降。这是一个非常重要的点。因此，从给药的第一天到第二周之间，疗效可能已经正常化，AES（不良事件）也可能已经正常化。
这就是为什么在这些开放标签扩展中，AE特征与例如为期一周的第二阶段研究的AE特征相比看起来非常不同。开放标签扩展数据，是的，我们显然很高兴进行开放标签扩展，我们正在那里收集数据。我们在那里进行MWT。所以我们正在观察疗效，在某个时候我们也准备披露这些数据。但我认为现在我能说的是，开放标签扩展的入组人数显著增加，我们对此非常满意。
好的。你们在第二阶段所做的工作，试图真正探索潜在剂量，我记得您过去说过，你们试图在最大限度地提高失眠（作为不良反应）的同时达到最大耐受剂量，然后降低剂量。那么请帮助我们了解你们关注的AE特征。在过去几年中发生了巨大的变化。那么团队现在在耐受性方面最关注的是什么？
有几个重要方面。我首先要说的是，这些是耐受性极好的药物。无论是多尿，还是失眠。我的意思是，这些不良反应不会对患者的生活产生负面影响。考虑到他们从潜在疗效和机制中获得的益处，我们希望在剂量递增中达到最大耐受剂量确实以失眠的形式出现。因为这告诉我们，我们有足够的作用持续时间，可以持续到18小时甚至更长，基本上满足100%的患者群体。
因为我们都是不同的，我们都有不同的昼夜节律，不同的睡眠模式。所以提供这种延长的作用持续时间很重要。Stacy，如果不这样做，患者会想要回到联合用药。我们认为这从根本上是一种单药治疗机制。是的。如果你有正确的分子，并且选择了正确的剂量或剂量方案。我想说的是，显然在11月的新闻稿中，我们没有发现任何限制治疗指数的AE，并且我们在第一阶段研究中已经使用了高得多的剂量。我们已经披露了这一点，显然我们将在第二阶段研究中提供更新。但我们显然对ORX750的广泛治疗指数非常有信心。这确实是它的设计方式。
好的。我们显然仍然收到一些关于视觉障碍的问题，但我们的观点是，人们现在确实有时间去做自己的临床检查。在我们的检查中，我相信你们也听到了同样的反馈，即如果它不影响生活质量，它不一定会限制患者的采用。那么请帮助我们了解在过去一年左右的时间里，你们对视觉障碍或视觉AE的了解，以及你们对其驱动因素的看法。
是的，我知道华尔街非常关注视觉障碍问题。听着，在我们11月的更新中，我们看到了3例病例。视觉障碍没有剂量反应，而且都是轻微的、短暂的和自行缓解的。显然，看看我们现在所在的更高剂量队列会很有趣。显然，这也是我们希望差异化的地方。我们假设这些视觉障碍，嗯，它们真的不是问题。
是的。我想强调这一点。我们花了很多时间与医生讨论这些是什么，它们不是问题。可能是瞳孔散大和畏光，但我们也希望在这方面有所不同。这再次可能是因为Cmax现象。因此，由于750被设计为具有相对平坦的Cmax与AUC比率，我们希望与外部数据集相比，这些AE的发生率将大大降低。Stacy，我还想强调的是，没有人谈论的是滴定，这是一种可能改善这些药物耐受性的方法。
再次强调，这不是因为存在耐受性问题，我真的不是这个意思。但进一步提高耐受性的一种方法是滴定。在一两周内逐渐增加剂量，就像发作性睡病领域的大多数药物一样。是的。睡眠科医生非常习惯于使用许多需要滴定的药物。
好的，这很好地过渡到了第三阶段的设计，当然我们正在等待本季度的更新。那么，大致谈谈您如何看待您的第三阶段与竞争对手的比较。您是否在考虑以某些方式进行差异化？请帮助我们了解您的想法。
首先，我们一直在寻求差异化。是的。我们是一家非常有创造力的公司。我想从一开始你就看到了这一点。是的。显然不是试图重新发明轮子，但我们的注册项目中肯定添加了很多非常令人兴奋的特征，我们认为这将使我们处于极好的位置，不仅继续致力于成为同类首创，而且充分探索这些分子的治疗指数以及这种生物学最终所能提供的东西。所以请关注第一季度的发布。
问一个非常具体的问题，你们已经与FDA会面讨论第三阶段了吗？
我们与FDA和监管机构进行了多次互动，到目前为止，我们在注册项目上总体上有很好的一致性。
显然，食欲素激动剂的机会在不断发展。我认为在发作性睡病领域，人们的认识在不断提高。那么或许请您提供最新的观点，当然我们也会给您机会思考或告诉我们您认为发作性睡病之外的更广泛机会是什么。
是的，这是我们，也是我个人非常兴奋的事情。显然，Centessa公司的基础是ORX750在嗜睡症中的同类最佳、同类首创潜力。如果你愿意，这确实是我们的基础。显然，这种机制被证明可能是NT1的功能性治愈方法，并且在NT2、NIH中可能非常有效。现在，基于此，我们建立了这个多资产食欲素激动剂特许经营权，因为我们从根本上相信这可能是一个平台，我们喜欢称之为“通路中的管线”机会。
因此，我们正在针对多个适应症，在发作性睡病患者的第二阶段研究中，我们已经看到这种机制对这些更广泛的神经精神和神经退行性疾病的一些关键症状有影响。食欲素激动剂可能在许多症状方面使患者显著受益，无论是疲劳、情绪、认知还是执行功能。拥有具有非常差异化PK特征的多种资产，确实也使我们能够从根本上解决这些适应症，这些适应症具有非常不同的商业环境和商业动态。
我们认为某些PK特征可能非常适合某些特定适应症。一些适应症有非常强有力的科学依据。食欲素能系统确实存在食欲素缺失或损伤。在其他适应症中，从已经用于解决某些症状的兴奋剂和促醒剂中获得了部分临床验证。因此，我们带着一种在多个适应症中更强大的机制而来，我们认为缓解症状将转化为释放显著的价值。
好的，你们已经披露计划在第一季度在其他适应症中启动额外的研究。这些研究是您期望相对快速地给出概念验证的类型，还是您认为这些研究会在幕后缓慢进行。
绝对是概念验证研究。根据适应症的不同，有些会比其他的更快读出结果。但绝对会是非常稳健的临床研究，这么说吧。我们再次不想走捷径。我们相信精心设计的研究，并希望释放价值，然后支持所有这些其他适应症的后期开发。
最后一件事，你们提到将更加注重提高临床医生群体对ORX750的认识。那么作为一个预告，团队在即将到来的睡眠会议上有什么计划？
我没有就科学会议给出任何指导。Stacy，我们今年会披露数据。但我想说的是，是的，作为公司首席执行官，我的目标之一也是向医生提供越来越多的教育。不仅仅是睡眠科医生，还有神经科医生、精神科医生，特别是当我们不仅向世界介绍罕见嗜睡症、ORX750，还介绍其他适应症时。显然，我们作为一家生物技术公司已经达到了成熟阶段，我认为这最终使我们能够做到这一点。
显然，我们将参加你们网站上的许多会议。我想说的是，我们本质上正在转变为一家上市前公司。我们已经在考虑商业化，我们计划今年招聘商业团队，根据我们所看到的情况，注册研究的入组速度可能会很快。所以我们希望确保我们做好准备。作为这些计划的一部分，显然需要一个经过深思熟虑和明确阐述的沟通策略。
好的。期待即将到来的更新以及今年的进展。非常感谢您今天抽出时间，也感谢大家的收听。
谢谢。Stacy。