Jasbir S. Seehra（首席执行官）
SPEAKER_01
Nick Lorusso（TD Securities）
大家早上好，欢迎参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。接下来的环节我们有请Keros Therapeutics。我很高兴欢迎公司的Jasbir，也就是公司的首席执行官。这是一场混合形式的演讲及问答环节。现在我们开始演讲。您准备好了就可以开始。
谢谢，Nick。我要感谢TD Khan给我们今天发言的机会。我将发表一些前瞻性陈述，相关风险已在我们的季度报告中披露。2025年11月向美国证券交易委员会（SEC）提交的10Q文件中包含了这些风险。请大家查阅该文件。Keros是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于TGF-β通路。该通路在胚胎发育及成年期均有活性。当通路失衡时，可能直接导致疾病病理，或在其他触发因素（如某些基因突变）作用下引发病理变化。
我们相信我们的候选产品能够充分释放该通路的治疗益处。接下来我将介绍我们的管线，目前我们的领先资产是Rinvatercept（KER-065），它正进入杜氏肌营养不良症（DMD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的2期临床试验。我们最成熟的资产于2024年底与武田（Takeda）达成合作，目前处于3期临床试验阶段。我们已启动二线治疗的2期试验，而武田即将启动一线治疗的3期试验。除此之外，我们还有多个针对神经肌肉和神经退行性疾病、骨骼和纤维化疾病以及虚弱和肥胖等广泛适应症的研究方向。因此，在多样化的适应症中确实存在许多不同的机会。
让我介绍一下Rinvatercept（KER-065）。KER-065是一种基于激活素受体2的配体陷阱。它旨在抑制肌生成抑制素和激活素，这两种是骨骼肌和骨骼最 potent 的负调节因子。因此，使用配体陷阱KER-065可改善骨骼肌再生，进而增加肌肉大小和力量。此外，通过增加肌肉，还能减少脂肪量。激活素是纤维化和炎症的强效驱动因子。因此，这些配体陷阱可减少炎症和纤维化。此外，激活素是骨骼的负调节因子，因此通过增加骨形成来改善骨骼健康。现在，它是一种激活素受体配体陷阱。激活素受体配体陷阱可以结合骨形态发生蛋白。第一代激活素受体配体陷阱因结合BMP9而显示出出血事件。因此，065被设计为减少与BMP9的结合，从而降低出血事件的风险。Rinvatercept正用于神经肌肉适应症。这是一组具有一些非常共同特征的广泛疾病。
其中之一是，当观察肌营养不良症时，无论导致该疾病的潜在突变是什么，它们都具有相同的病理，即肌肉无力，因此在使用时会分解。这种分解导致炎症。炎症随后导致纤维化组织形成并降低肌肉的再生能力。因此，通过这些进行性的损伤和再生减少循环，肌肉不断萎缩。另一类疾病是肌肉刺激失败。因此，肌肉萎缩，这同样导致相同的病理。因此，基于我刚刚向大家介绍的Rinvatercept的生物学特性，它有机会治疗广泛的适应症，包括杜氏肌营养不良症、贝克肌营养不良症等肌营养不良症，以及ALSMA和重症肌无力等神经肌肉疾病。
基于临床前以及我们的1期临床数据，我们确实相信KER-065可以治疗广泛的神经肌肉适应症。我们针对的第一个适应症是杜氏肌营养不良症。为什么？因为在杜氏肌营养不良症中，肌肉无法再生，对吧？因此，KER-065有潜力增加肌肉、增加骨骼、减少脂肪，从而真正改善肌肉功能。糖皮质激素是DMD患者的标准治疗方法。糖皮质激素对肌肉有分解代谢作用。它们会导致肌肉萎缩和骨丢失。而065可以改善这两种情况。此外，我谈到了肌肉分解导致的炎症，KER-065通过抑制激活素A来抑制或改善那里的炎症并促进肌肉再生。并且因为我们正在促进肌肉再生。然后我们在临床前研究中看到，与外显子跳跃药物联合使用时，会表达更多的截短 dystrophin，因为这些前体细胞是递送这些外显子跳跃药物的载体。
通过增加肌肉再生，你正在增加可以作为这些外显子跳跃药物递送载体的细胞池。基于这种生物学特性，我们确实相信我们还有潜力在这些患者中保护呼吸和心脏功能。因此，我们完成了一项1期研究。这是一项两部分、随机、安慰剂对照、双盲研究。在单次递增剂量中探索了三个剂量，然后在多次递增剂量中探索了两个剂量。
与任何这些研究一样，主要目标是安全性和药代动力学，但我们确实纳入了大量生物标志物来评估靶点结合以及由此产生的生物学效应。该药物耐受性良好。大多数治疗相关不良事件为轻度。完全没有剂量限制性毒性。最重要的是，第一代配体陷阱在毒理学研究中观察到出血事件，随后在1期和2期研究中也观察到。本研究中未观察到出血事件。
与所有临床前研究一致，我们确实观察到红细胞、血红蛋白增加。它们是无症状且不可逆的，因此可以在该患者群体中进行管理。现在，健康志愿者数据支持Rinvatercept有潜力解决DMD的多个方面。我们谈到了肌肉，由于损伤，肌肉被纤维化和脂肪组织取代。Rinvatercept在1期研究中增加了瘦体重和大腿肌肉体积。
因此，与临床前数据一致，骨丢失是DMD患者的特征。我们在1期健康志愿者研究中观察到骨特异性碱性磷酸酶增加，这表明正在产生更多的成骨细胞，Nctx（骨吸收标志物）减少，并且通过DEXA扫描观察到骨密度改善。这确实说明了生物学如何从啮齿动物转化到人类。同时，我们观察到脂肪量减少。
好的，是的。在DMD患者中，由于肌肉使用不足以及糖皮质激素的使用。这些患者不仅会患骨质疏松症，而且在接近十岁时还会出现代谢综合征。因此，他们有胰岛素抵抗、A1C升高以及我们想到代谢综合征患者时所关注的所有参数。Rinvatercept治疗显示脂联素增加，这是脂肪动员的生物标志物。如果你在增加肌肉，你需要为肌肉提供能量，因此你会增加脂肪动员。
我们观察到瘦素减少，瘦素是总脂肪量的生物标志物。好的，是的。因此，与此一致，通过成像技术，我们观察到全身脂肪量和内脏脂肪量均减少。因此，我们认为Rinvatercept确实与这些肌营养不良症中出现的病理非常匹配。我想转向ALS。你可能会说，为什么？是的。ALS一直是药物开发的“坟墓”，所以你们到底为什么要去那里？原因是这是ALS中的一种不同方法。它是一种进行性神经退行性疾病，会破坏运动神经元，再次导致肌肉无力，然后功能丧失，最终瘫痪。这是一个庞大的适应症，病因通常未知。除了在小部分人群中，已发现导致家族性ALS的突变。但我们认为这种方法是独特的，因为我们将保护肌肉。在健康肌肉中，单个运动神经元通过分支支配许多、许多、许多肌纤维。
每个肌纤维都有一个神经肌肉接头。当神经肌肉接头开始分解时，该肌纤维会开始萎缩，但其他所有肌纤维仍然受到支配。因此，如果你能增强这些肌肉，你就能补偿萎缩的肌肉。这确实是KER-065作用机制背后的概念。因此，你不会对神经肌肉接头和运动神经元做任何事情，但你会保护受支配的肌肉，使其更强壮，并在更长时间内维持功能，这对患者来说非常重要。
因此，我们相信你可以解决ALS的病理。是的。因为虽然我们将针对肌肉，但肌肉和神经肌肉接头的微环境处于退化状态。因此，通过增加。通过改善环境使其更具再生性，我们确实相信我们将对抗肌肉萎缩。但也有机会间接帮助保护神经肌肉接头，而不是直接。你在啮齿动物研究中看不到这一点，但我们认为可能有机会看到这一点以及增强肌肉再生。
因此，我们将在今年下半年开始与监管机构就ALS试验设计进行沟通。我只想给大家提供一些支持我刚才所说内容的临床前数据。在ALS小鼠模型（sod小鼠）中，我们看到治疗组的握力比溶媒对照组动物更大。是的。与野生型动物相比仍然存在缺陷，但比安慰剂治疗组动物更好。如果你现在取这些动物，刺激神经以观察肌肉的收缩特性，你实际上可以看到正常肌肉在重复刺激时功能不会损失太多。
然而，在安慰剂对照组动物中，你看到这种快速的功能丧失。用065治疗可保护该肌肉及其收缩能力。这就是为什么我们认为你可以在患者中获得更好的功能益处。现在，临床前数据还显示，在某种程度上，在sod安慰剂动物中，你失去了所有轴突。你只剩下肌肉侧神经肌肉接头所在的位置。在正常动物中，你可以看到，好的，轴突的元素。
观察到突触前接头。在治疗组中，你看到了一些。好的。但程度比正常动物低。因此与临床前数据一致。好的，非常快速地介绍一下我们最成熟的项目，即治疗骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化患者的贫血和血小板减少症。过去几年我们展示了2期数据，我们与武田合作了该项目。这是一项对外授权给武田的合作。预付款为2亿美元，里程碑付款（包括开发、商业和批准里程碑）为11亿美元。
特许权使用费从低至十几到高十几。武田现在有两项2期试验已在Clintrials.gov上列出，所以我们。根据该协议，一旦我们完成过渡（我们已于2025年完成），该项目的所有费用由武田承担。我们专注于TGF-β通路。我们认为候选产品有很多机会。我刚刚向大家介绍了一些神经肌肉适应症，但我们认为在骨骼疾病、纤维化疾病以及肥胖和虚弱方面有更广泛的机会。
我们拥有大量激动剂和拮抗剂库，包括 proprietary 的修饰激活素受体配体陷阱库、单靶点、双靶点和多靶点拮抗剂以及可全身递送的配体。其中许多目前处于临床前开发阶段。因此，我们将在未来分享更多信息。Rinvadosab和Erydoseb均来自我们 proprietary 的修饰激活素受体配体药物库。因此，我认为未来非常令人兴奋，感谢大家给我发言的机会。
非常好。非常感谢您这个非常详细且信息丰富的演讲。我们现在可以进入问答环节。您可以坐在那里，也可以到这里来，哪里都行。好的，我们还有大约12分钟，但让我们从DMD的Rinvatercept开始。我本来想先问Rinvatercept与标准治疗的区别以及它如何允许联合用药。但我觉得这会引出我的第二个问题，所以我先问第二个问题，即潜力是什么？我知道您还没有披露，但2期试验的潜在设计是什么？您如何考虑在不同标准治疗药物联合使用的情况下，针对不同类型的DMD患者进行试验？您对此有何想法？
是的。所以我认为这是一个很好的问题，因为一项研究中可能有很多很多不同的队列。好的，是的。这会变得有些麻烦。因此，我认为重要的是关注两个方面：一是未满足需求最大的地方；二是你可以向监管机构提供足够的数据，表明我看到了我应该看到的东西。现在让我们讨论注册试验。如果你看DMD患者，大约略超过60%的患者除了糖皮质激素或基因治疗外没有资格接受其他治疗。
好的。很少有人会接受基因治疗。因此，60%的患者群体正在使用糖皮质激素。这是你开始的最大机会。好的，所以你可以想象，好的，是的，你想治疗能行走的患者和不能行走的患者。这是你的两个队列。好的。能行走的患者中，你不希望有非常年幼的儿童，因为DMD患者在18个月至3岁之间被诊断出来。为什么？因为他们学走路慢。但他们每个人都会走路。是的。他们每个人都会走路。实际上他们会跑，尽管步态异常，但他们都会跑。所以他们实际上在进步，你想在他们进步的基础上显示进步。这将非常具有挑战性。因此，你必须选择他们病情稳定或正在恶化的时期，即晚期能行走阶段。同时，在不能行走的患者中，当他们到20多岁时，他们已经失去了很多功能。因此，在那里展示任何改善都将非常困难。所以你需要早期不能行走的患者。这就是你的两个队列。现在我认为这是你开始的地方。但我认为外显子跳跃药物，一旦你确定了安全性，你就可以转向外显子跳跃药物。现在我认为十年前每个谈论基因治疗的人都认为它是一种治愈方法。基于生物学，我一直对此表示怀疑，因为这些患者缺乏dystrophin。但我们每个人在胚胎发育期间只有Eutropin，而dystrophin的表达在出生后开始。Eutropin和dystrophin之间的唯一区别是有几个额外的重复序列。
所以dystrophin有20个这样的重复序列。两端是相同的，但中间有20个重复序列。而在微dystrophin和迷你dystrophin中，我们将这些重复序列减少到3个或5个。所以如果大自然认为17个不够，需要20个重复序列，而我们要进去放3个或5个，这就能治愈吗？不，它会提供益处。我认为现在出来的数据是，是的，基因治疗提供了益处，但它是短暂的。是的。相对于这些患者的寿命而言。因此，我认为即使在基因治疗的基础上，065也能提供益处。那么我回答你的问题了吗？
是的，你回答了。没有告诉我确切的设计？是的，你回答了。如果你愿意，随时可以告诉我设计。两个队列。
是的，两个队列。
好的。这是有道理的。患者比例是多少。你说有60%的患者。是的。正在接受糖皮质激素治疗。你认为实际上所有患者都接受糖皮质激素治疗吗？60%的患者除了少数接受基因治疗的患者外，没有接受任何其他治疗？是的。你认为在这60%未接受其他治疗的患者中，晚期能行走或早期不能行走的患者比例是多少？
你知道，我认为不能行走的患者数量正在增加。我今天没有这些数据。准确的百分比可能也很难确定。
是的。您会考虑将Rinvatercept与糖皮质激素联合使用，还是将其作为糖皮质激素的替代品？不，我认为最初。
好的，是的。让患者停用糖皮质激素是不道德的。这就是为什么我们想在临床前研究中进行联合使用糖皮质激素的实验，观察我们是否看到肌肉改善、骨骼改善、脂肪减少以及肌肉功能改善。答案是在糖皮质激素的基础上，我们看到了所有这些。因此，我认为让患者停用标准治疗是不道德的，但有些患者不能耐受糖皮质激素。因此，随着我们的进展，也许可以考虑那些不能耐受糖皮质激素的患者，进行转换，或者一旦确定了安全性，就可以开始这样做。
是的，这很有帮助。您认为该试验的潜在主要终点是什么，特别是考虑到数据何时可能出炉。如果该试验将在第一季度启动，您会选择什么样的终点类型？鉴于它不是外显子跳跃药物。所以你不能看dystrophin水平。那么你会看什么？
是的，我认为有两件事。首先，你需要先确定安全性。好的。但然后你需要有理由相信你可以在更长的时间内获得功能益处的改善。你能早期看到的是通过成像技术，瘦体重、脂肪量、肌肉体积以及肌肉质量的变化。你可以通过成像技术看到这些。第一代分子的先前经验表明，在三个月内可以看到瘦体重增加、脂肪量减少和骨密度改善。
现在，因此。好的，是的。它们会有统计学意义吗？答案是否定的，但你会寻找这些指标的趋势。好的。所以你可以在三个月时做到这一点。你应该在六个月及以后看到所有这些指标的持续改善。在某个时候，可能在六个月及以后。是的。与基线相比，你应该开始看到肌肉功能的稳定。好的，是的。不再进一步丧失或丧失速度的变化。好的。现在，因为这不是安慰剂对照试验，我认为这些功能益处将有助于我们决定继续前进，但我不确定。广大群体是否会为此给予我们很多信任。
是的，功能方面的安慰剂对照和非安慰剂对照试验都很困难。但对我们来说，看到这些基因变化，然后这确实让我们有机会与监管机构接触并进行讨论。注册终点会是什么？
是的。这些治疗都不能改善DMD患者的骨丢失。他们患有骨质疏松症。我们知道我们将改善骨密度。就在去年12月，FDA发布公告称，对于骨质疏松症，替代指标骨密度是批准终点，用于降低骨折率，与以往相比，试验规模大大缩小。如果我们看到骨骼改善，我们看到肌肉改善。我认为这就是关键。好的。在你与监管机构接触并说，好吧，我们看到了所有这些益处。
为什么？你会接受什么作为终点？
当然，我们会提出很多建议。希望他们不会只选择功能终点。然后你可以更快地进入临床。是的，但我认为如果你看功能益处。是的。6分钟步行试验的自然史研究表明，在一年的过程中，在晚期能行走的患者中，48周内步行距离减少85米。是的。Ataluren在美国未获批准，但在欧洲有条件批准。每年将损失率从85米改变为60多米。这是一种功能益处。因此，我认为一旦你有了一些数据，就有机会与监管机构接触。
是的，这很令人兴奋，尤其是当你将在本季度启动这项试验时。我们还剩两分钟。我们必须问问ALS的情况。因此，2期试验的设计显然在这一点上可能还不太明确。鉴于你将在下半年启动，是否可以假设这也会与标准治疗联合使用，尽管标准治疗不是很好，类似于DMD。
是的。我认为，你知道，有些患者在使用Rinvatercept，不是很多。好的。因为它没有提供太多益处。家族性SOD患者在使用反义药物。那里似乎有一些益处。我认为再次，如果你要保护肌肉，你在哪里有机会？是在进展缓慢的患者中，而不是在进展非常迅速的患者中。好的。因此，我认为我们必须考虑在进展缓慢的患者群体中，我们可以显示哪些终点的改善或降低损失率，然后再转向进展更快的患者。
那么在最后大约30秒，我们在这些会议中总是喜欢问公司的一个问题是，目前投资者最不了解的Karo故事的哪个方面？
我认为一切，但我认为我们的Iridisab没有得到任何认可，它正在3期试验中，已在MDS和骨髓纤维化的2期试验中证明了疗效。好的。这方面的经济效益是巨大的。而我们没有得到任何认可。好的，是的。我的意思是，我们的股价基本上低于现金水平。
好吧，就此，非常感谢您的演讲和问答环节，也感谢各位的参与。
是的，谢谢你，Nick。