Jeff Finer（首席执行官）
Yaron Werber（TD Cowan）
身份不明的参会者
再次欢迎大家参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是TD Cowen的生物技术分析师Yaron Werber，非常荣幸向大家介绍Septerna的首席执行官Jeff Finer。
Septerna确实是杰出的GPCR药物发现公司之一。我们对其研发管线感到非常兴奋。我们终于在Quad AI会议上看到了备受期待的MRGPRX2一期健康志愿者数据，就在上周末，该数据显示出与市场上另一种药物的差异化，更重要的是，它具有非常良好的药学特性，能够完全阻断炎症级联反应，并且将于今年晚些时候进入二期慢性自发性荨麻疹（CSU）数据阶段。但是，同样重要甚至可能更重要的是，口服PTH激动剂即将进入临床。这是一种我们一直非常期待的药物，其背后还有针对TSH受体生物学的研发管线，并且显然目前与诺和诺德（Novo）在肠促胰岛素方面有着相当全面的临床前合作。
所以Jeff，很高兴见到你。谢谢。我们将先进行演示，然后进行一场非正式的炉边谈话。
好的。谢谢Yaron。也感谢Cowen团队的邀请和分享我们最新进展的机会，正如Yaron所说，这些进展就在上周末。因此，我的演示将包含一些前瞻性陈述，请大家予以考虑。正如Yaron所说，Septerna从一开始就是一家专注于GPCR的公司。我们发现了一种新的GPCR药物发现方法，我们称之为原生复合物平台（Native Complex Platform），旨在解锁许多传统上难以成药的GPCR。
今天我没有时间深入探讨平台技术，但该平台已经迅速产生了一系列研发项目。我们从一开始的组合策略就是追求经过充分验证的靶点，那些具有良好生物学验证，并且在许多情况下具有临床验证的靶点。但重要的是，我们选择了能够在一期临床中获得早期临床读数的靶点。稍后当我分享MRGPRX2项目数据时，大家会非常清楚早期临床读数对我们的重要性。我们所追求的每个项目都代表着重大的未满足需求和巨大的市场机会。而且我们目前资金状况良好，现金储备至少可以支撑到2029年。
因此，我们今天将重点介绍两个项目：SEP-479，一种用于甲状旁腺功能减退症的甲状旁腺激素激动剂；以及SEP-631，一种MRGPRX2负性变构调节剂。稍后我会详细说明其含义，我们刚刚公布了令人兴奋的一期临床结果，我将马上与大家分享。正如Yaron所提到的，我们还有一个针对TSH受体的项目，专注于格雷夫斯病。然后在去年，去年夏天——去年春天，我们宣布与诺和诺德达成一项协议，专注于肠促胰岛素受体以及其他几个靶点。该项目进展也相当顺利。
好的，我现在要开始分享——首先是关于我们SEP-631项目的数据。对于那些没有过多关注肥大细胞领域的人来说，MRGPRX2是一个新兴靶点。它是位于肥大细胞上的靶点，会被大量内源性激动剂、神经肽、免疫介质激活，所有这些介质通过非IgE依赖途径激活MRGPRX2。因此，存在另一条通路最终导致肥大细胞脱颗粒并释放大量肥大细胞介质，这些介质对感觉神经元产生影响，引起疼痛和瘙痒，同时对附近的毛细血管产生影响，导致组织炎症和水肿。这两条通路最终形成了一种反馈循环。随后神经元和免疫细胞释放更多介质来激活受体。我们认为，我们可以用一种非常有效的MRGPRX2抑制剂切断这种正反馈循环。
关于SEP-631的一些信息。我们昨天首次公布了其作用机制的一些额外特征。首先，它是一种负性变构调节剂。什么是变构调节剂？它是结合在天然内源性激动剂结合口袋之外的物质。这是一种非常有效的化合物。它具有亚纳摩尔级的结合亲和力，解离速率非常慢，化合物与受体结合后的半衰期约为几个小时。重要的是，631将X2锁定在无法被激活的构象中。
我们现在看到的是受体的细胞外视图和跨膜视图。在顶部的图中，是细胞外视图。你可以看到以蓝绿色标记的激动剂结合口袋。这是一个非常 promiscuous（多配体）的口袋，它结合所有那些激活剂，我们将其中一个细胞外环标记为洋红色作为参考。下面显示的跨膜视图中，激动剂位于结合口袋中。在这种情况下，它是皮质抑素-14（cortistatin-14），这是该特定受体的内源性激动剂之一。
当631与X2结合时，你会看到一个非常显著的现象，即细胞外环（其中一个已突出显示）完全阻塞了激动剂结合口袋。因此，激动剂结合口袋不再能被任何内源性激动剂激活。如果你将这一特征，加上非常慢的解离速率和高结合亲和力，我们最终得到的是我们所说的不可克服的负性变构调节剂，这意味着它不能被过量的内源性激动剂竞争取代。
在临床前数据方面，MRGPRX2在不同物种间的保守性较差，这给临床前研究带来了挑战。因此，我们制作了一种基因敲入小鼠。我们将小鼠的基因替换为人类基因。我们认为这种动物模型与荨麻疹非常相关，也与我稍后将展示的一期临床试验非常相关。
我们给这种小鼠口服我们的化合物，然后给小鼠注射一种叫做伊文思蓝（Evans Blue）的蓝色染料，使血液略带蓝色。接下来，我们进行皮内注射X2激动剂。稍后我将展示皮质抑素-14以及我们在一期临床试验中使用的一种激动剂icatibant的数据。
在注射部位，小鼠会出现一个蓝色的风团，基本上是蓝色染料从血液 compartment 渗出到皮肤中。从理论上讲，如果你能够完全抑制这种受体，就可以防止风团形成。这正是我们所看到的。因此，无论是皮质抑素还是icatibant，我们都看到皮肤渗出基本被完全抑制。我们认为这是不可克服的负性变构调节剂从临床前到现在的良好转化。
那么现在来看整体情况，整个临床前概况，我们有一个我们喜欢的非常有效的化合物概况。正如Yaron所提到的，非常好的药学特性。我们的药代动力学（PK）特征在临床前被认为可以转化为每日一次的药物，以及其他有趣的特征，包括我们已经制成片剂的事实。
现在进入一期临床试验设计和数据。我们进行的一期临床试验分为三个部分。第一部分是单剂量递增研究，剂量范围从10毫克到400毫克。第二部分是多剂量递增部分，有四个剂量：10、30、90和200毫克。最后，第三部分是食物影响研究，这是一项交叉进食和禁食的食物影响研究。
重要的是，对于每个一期临床试验，你最想知道的是安全性和耐受性，以及药代动力学。但在多剂量递增（MAD）部分，我们进行了皮肤激发试验，很像我刚刚向你展示的动物模型。皮肤激发试验包括建立给药前基线，然后给药九天，总共为期10天的给药期，并在第九天药物达到稳态时再次进行皮肤激发试验。稍后我会详细说明这一点。
首先快速了解一下安全性和药代动力学特征，631的耐受性非常好。没有严重或重度不良事件。有一些轻度事件，但这些轻度事件与安慰剂的发生率完全相当，这是很好的现象。药代动力学特征正是我们所希望的。我们的半衰期约为24小时，我们认为这对于每日一次给药是最佳的。幸运的是，我们没有食物影响。因为没有食物影响，我们觉得这种药物可以是每日一次的口服片剂，患者可以在任何时候服用，以方便起见。
好的，现在我要进入皮肤激发试验数据，这非常令人兴奋。正如我 earlier 提到的，icatibant是一种具有激活MRGPRX2的脱靶效应并在注射时诱导皮肤风团的药物。正如我所说，我们在研究前和第九天再次进行了皮肤激发试验。左下角的图向你展示了我们进行皮肤激发试验的方式。有两个重要的对照。一个是生理盐水，即阴性对照。阳性对照是组胺，无论如何都会引起皮肤风团。然后我们使用了两种剂量的icatibant。一种是10微克/毫升，另一种是更高剂量的100微克/毫升。
在对这些皮肤风团进行成像和定量时，我们使用了一种以前未在临床试验中使用过的新技术，称为AllergyScope。它使用短波红外成像以非常精确的方式量化这些皮肤风团的大小。因为它使用红外光，所以它测量的是炎症，而不仅仅是风团本身的大小。这是数据。我们看到的是两种不同的剂量。左边是10微克/毫升的icatibant剂量。右边是100微克/毫升。我们希望看到的是icatibant风团大小从基线降低，理想情况下降至生理盐水基线水平。这正是我们所看到的。
在较低剂量的icatibant下，即使在我们测试的最低剂量10毫克每日一次时，我们也看到风团完全被抑制，一直降至生理盐水基线水平。这非常令人兴奋。对于较高剂量的icatibant，我们也看到剂量依赖性降低，在90至200毫克剂量下，风团大小在第九天降至基线水平。这一数据超出了我们的预期。
因此，现在回顾这些数据，如果我们考虑临床前概况，它惊人地转化为一期临床结果，我们认为在某些方面验证了我们的原生复合物平台。在靶点覆盖方面，我们在临床前讨论了这些特征。这转化为某些剂量下估计的受体占有率超过99%。药代动力学特征很好地转化为24小时半衰期。不可克服的负性变构调节剂特征转化为对icatibant的完全抑制。在安全性方面，我们在临床前有良好的安全性特征，在此分子中也具有良好的耐受性。因此，我们认为这些特征的组合很可能使其成为同类最佳的MRGPRX2拮抗剂。
那么我们接下来的计划是什么？肥大细胞存在于全身各处。许多不同的病症和疾病被认为与肥大细胞有关。其中一个更重要的器官是皮肤。肥大细胞被认为与荨麻疹有关，包括慢性自发性荨麻疹和慢性诱导性荨麻疹，以及特应性皮炎和痒疹。肥大细胞也位于肺部的黏膜表面，被认为与哮喘有关；在胃肠道中，可能与炎症性肠病和肠易激综合征有关；以及在泌尿道，特别是膀胱中。实际上，膀胱是体内MRGPRX2激活的肥大细胞水平第二高的部位。
显然，我们不能同时进行所有这些研究。正如Yaron所提到的，我们的策略是首先在慢性自发性荨麻疹中进行二期临床试验。计划在今年下半年某个时候启动该试验。除此之外，还有许多其他适应症，如右侧列出的，包括我之前未提到的一些疼痛病症：偏头痛，以及一些风湿病适应症。我们计划评估一些我们优先考虑的适应症。这些包括特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛和哮喘，以进行进一步研究。因此，我们希望在未来能有更多相关信息分享。
好的，现在我想花几分钟时间。这将是关于SEP-479的一个较短更新。这是我们针对甲状旁腺功能减退症的项目。对于那些不每天考虑甲状旁腺功能减退症的人来说，这些人失去了甲状旁腺，大多数情况下是通过手术。这导致他们的钙水平降低，因为甲状旁腺释放一种叫做PTH的激素，它是体内钙的主要调节因子之一。它通过位于骨骼和肾脏中的甲状旁腺激素1受体（PTH1R）发挥作用。当该受体被PTH激活时，会导致钙从骨骼中动员增加以及从肾脏重吸收增加。通过维生素D对肠道也有间接影响，但所有途径都导致钙增加。对于那些失去甲状旁腺的人来说，他们会面临低钙的严重后果。
SEP-479是我们这里的临床候选药物。它是一种非常有效的选择性小分子激动剂。这是一个历史上具有挑战性的靶点，但我们找到了用小分子激活该靶点的方法。我们在临床前发现它符合我们的许多标准。在基于细胞的测定和动物模型中，它具有与PTH激素相当的特征，在甲状旁腺功能减退症的临床前大鼠手术模型中使血清钙正常化。正如我将在下一张幻灯片上向你展示的，我们还进行了猴子药代动力学-药效学（PK-PD）研究，显示了一些令人兴奋的数据，可以模拟一期健康志愿者研究的情况。它也具有优异的药学特性，我们认为可以通过每日一次口服给药实现甲状旁腺功能减退症患者全天的钙控制。该化合物的IND支持研究已基本完成，该化合物应在未来几个月内进入临床。
好的，这是我要分享的最后一张数据幻灯片。这是SEP-479的七天猴子PK-PD研究，我们给这些健康动物服用递增剂量的SEP-479。关于这项研究以及我们的一期健康志愿者研究，有一点很重要，即健康志愿者和健康猴子都具有上调和下调其PTH激素分泌的完整能力。甲状旁腺功能减退症患者失去了他们的腺体，他们无法做到这一点。但在这种情况下，动物可以。你可以看到动物具有非常强大的降低其内源性PTH水平的能力。这是一项为期七天的研究，有五天的恢复期。你可以看到在第一天之后，到第二天，左图中的内源性PTH水平已经下降了约80%，这是相当显著的。
在内源性PTH降至最低后，我们增加化合物剂量，然后观察其对钙水平升高的影响。根据临床上显示对甲状旁腺功能减退症有效的肽类药物在健康志愿者研究中的回顾性数据，我们认为在健康志愿者研究中看到约0.5毫克/分升的钙增加量将是重要的。这与我们在该化合物的最低剂量下看到的范围大致相当。
关于479，其预计的人类半衰期非常长，约为40至80小时。正如我所提到的，IND支持研究已经完成。我们在大鼠、狗以及食蟹猴中完成了28天的GLP毒性研究，479的耐受性良好，除了与高钙血症相关的靶向效应。如果你让动物在28天内处于高钙血症范围内，你会开始看到一些高钙血症的影响。化合物制造已经完成，正如我所说，我们正准备在澳大利亚启动一期临床试验。
至此，我的演示结束。这是我们目前的整体研发管线。除了我刚才提到的两个项目，我们还有TSH受体项目以及一些处于更早阶段的项目。
现在可以开始讨论了。
Jeff，感谢你的到来。那么关于MRGPRX2，听起来你们将在下半年启动二期试验。这——能知道这是否会是一项24周的研究吗……
是的。我们主要考虑这是一项12周的研究，但可能会进行开放标签扩展。
你会考虑将其与安慰剂进行头对头比较吗？该阶段是否有剂量探索部分？
是的，会的。可能会是剂量范围加上安慰剂。所以我们考虑的是三到四个药物剂量水平加上安慰剂。
然后在那个时候进行开放的长期扩展？
可能会有长期扩展。但慢性自发性荨麻疹（CSU）试验的标准读数通常在约12周时。
在慢性给药方面，你们现在有多少毒性覆盖？
是的，这是个好问题。我们最初的28天研究足以让我们完成一期研究。我们决定在启动二期试验前进行慢性毒性研究。这些慢性毒性研究包括六个月的大鼠研究、九个月的狗研究，这些研究将完成。我们应该在年中获得这些数据，以便在实际启动该试验之前。这很重要，因为它有望进一步降低项目风险，也允许我们进行长期扩展。
一旦有了九个月的数据，你们就可以开始了。那就没问题了。这和动物研究中通常做的时间一样长。是的。毒性研究是并行进行的吗？
这些研究通常会稍晚进行。
好的。
在X2项目中，当存在被认为由X2介导的疾病时[技术问题]当存在被认为由X2介导的病症时，它们被认为完全独立于IgE，还是这两种疾病介质之间是否有任何重叠？
是的，这是个很好的问题，我认为答案是大多数人实际上并不知道。有一些疾病。慢性自发性荨麻疹（CSU）就是一个很好的例子。在那里，可能两者都有，可能是混合的。一些患者可能更多是IgE介导的，另一些可能更多是X2介导的。我们知道有许多患者在已经对高剂量抗组胺药无效的情况下，对抗IgE疗法没有反应。由于X2是肥大细胞脱颗粒的主要其他机制，有充分的间接旁证表明X2对一部分人群非常重要。其他适应症可能与此非常相似。
那么你认为需要抑制两者才能获得最大疗效吗？
我认为这真的取决于个体患者的驱动因素。如果它有明确的过敏成分并且涉及IgE，那么它可能对抗IgE疗法反应更好，也可能不会。如果它对抗IgE疗法没有反应，那么X2通路将是很好的选择。但我们也认为，靶向X2通路可能在IgE水平高和IgE水平低的患者中都有效。
我向你展示过——当我向你展示那个关于肥大细胞正反馈循环的图表时，即使最初的刺激是通过高亲和力IgE受体的过敏机制，一旦发生脱颗粒，就会引发反馈循环，实际上通过X2通路有更多的刺激。因此，X2靶向药物有可能抑制所有激活，即使最初的触发是通过IgE。
PTH项目，你们在澳大利亚进行是因为那里曾经是 penal colony（流放地）。我显然是在开玩笑。
不，我们这样做只是因为我们可以更快地开始。
谢谢。我还有一个问题。631在受体上的停留时间是2小时。但总体上有全天覆盖，它不是共价的。那么当正构激动剂——抱歉，当变构激动剂解离时，它会重新结合吗，也许可以解释一下你如何在受体上获得完整的24小时覆盖？
是的。所以这里实际上有两种不同的半衰期。一种是药物在体内的半衰期。药物在体内的半衰期约为24小时。分子与受体结合时的半衰期约为2小时。由于我们体内有大量多余的药物，一旦一个分子解离，就会有另一个分子等待结合。
你能提醒我们你在结合方面说了什么，以及你实际上在受体上的结合位置和如何引起构象变化吗？
是的，我们还没有披露确切的结合口袋，但让我们回到那个受体图。稍等。它在跨膜结构域中。所以该化合物结合到我们通过平台发现的一个新的隐蔽结合口袋。一旦化合物进入那里，它会导致细胞外环的这种构象变化，基本上折叠并阻断激动剂结合口袋。
激动剂结合口袋——抱歉，你结合的隐蔽结构域位点，它总是自由的还是处于动态状态？
是的，它处于动态状态。所以这是一个可诱导的口袋。所以如果我们单独看受体，那个口袋并不存在。所以我们的化合物以某种方式进入并创造了自己的口袋。而那个口袋的创造随后对这种构象变化产生影响。
它是在受体活跃或不活跃时可诱导的，还是这并不重要[言语重叠]
是的。据我们所知，这并不重要，因为该化合物具有如此高的结合亲和力。它肯定会在受体不活跃时进入那里。但我们已经表明，即使我们有。在我们的一些测定中，即使我们有激动剂存在，我们也能够将其关闭。
这个位点是否相当保守，或者——我的意思是，这显然不是一种有突变的疾病，但它是否相当保守和稳定。
是的，我们认为是这样。我们认为是这样。目前已知MRGPRX2在个体间没有太多异质性。
在临床前，听起来你们没有看到对肝功能测试的任何影响。
没有，完全没有。
肝功能测试（LFTs）。
没有。
在潜在的药物相互作用方面，也许只是除了你所说的代谢或清除之外。
是的。所以我们没有过多谈论代谢和清除。它在肝脏中代谢。我们还没有提供这方面的细节，但我们预计不会有显著的药物相互作用。
好的。也许转向PTH。你们如何考虑一期剂量范围研究？通常是什么样的？
是的。所以我们通常会从相当低的剂量开始，单剂量递增，只是为了——健康志愿者的重要之处是不要让血清钙水平过高。所以我们会从低剂量开始，逐步增加。然后一旦我们在单剂量递增中开始增加剂量，我们将切换到开始进行多剂量递增，基于单剂量递增中看到的半衰期。我们最初的想法是，试验的多剂量递增部分可能会给药7到10天。
健康志愿者很难进行比这更长的时间。我们的想法是，希望随着剂量范围的增加，我们首先会看到内源性PTH水平的降低。我们可能会在开始看到钙增加之前看到这一点，但希望随后达到一个剂量，在该剂量下我们看到对患者有意义的钙增加。
那么二期通常是12周的研究吗？
二期研究稍微复杂一些。所以二期，每个患者都需要进行剂量滴定。所以通常有一个起始剂量，然后给药几天看看会发生什么。然后你尝试将这些患者的钙和维生素D补充剂逐渐减量。根据减量的情况，你可能会或可能不会改变剂量水平。所以可能会以一定频率改变剂量递增。我们还没有确定确切的顺序，但我们可能会每一两周滴定到不同的剂量水平，以尝试理想地实现对钙和维生素D补充剂的独立。
最终在二期中，当你进行滴定时，你是否需要监测，通常需要监测固定的时间吗？
是的。不，我的意思是我们肯定需要以一定频率监测钙水平，只是为了——在我们确定这种药物时。一旦完全确定，监测频率可以降低。
还有其他问题吗？
看看Yorvipath的标签，他们的滴定方案似乎有点复杂。然后有与低钙或高钙血症相关的警告和注意事项。你能预期——也许谈谈你预测的滴定方案是什么样的，如果你有想法的话，以及关于警告和注意事项？
是的，是的，很好的问题。我会这样考虑。我们的滴定方案可能会有些相似。Yorvipath的功能半衰期约为60小时。我们需要看看我们预计的人类半衰期在什么范围内，这取决于我们最终的结果。我们认为超过约20小时的任何半衰期都适合每日一次给药。半衰期越短，我们可能滴定得越快。但如果我们最终处于与Yorvipath相同的范围，那么在滴定方案方面可能会有些相似。我们希望我们能够进行严格的控制，理想情况下不会让太多患者进入高钙血症或低钙血症范围。但这些都是将在二期和三期研究中解决的问题。还有其他问题吗？好的，谢谢。