Ian F. Smith（首席执行官兼董事）
Yaron Werber（TD Cowen）
身份不明的参会者
好的，再次欢迎大家参加第46届年度TD Cowen医疗健康会议。我是生物技术团队的Yaron Werber，非常荣幸主持接下来与Stoke Therapeutics的炉边谈话。在我右边的是无需介绍的首席执行官Ian Smith。在他右边的是Jason Hoitt，首席患者官，大约两年前加入公司。
两年前。
太好了。谢谢。而且我记得你去年也和我们一起参加了小组讨论。
是的，我参加了。
太棒了。Ian，我想这是我们第一次在Stoke以这种形式进行炉边谈话。所以有很多话题可以讨论，包括与FDA的互动、入组情况、1/2期研究的长期随访，以及这些最终如何影响3期研究的标签入组、3期数据，然后是标签、定价和市场规模。我们有29个问题。
还有别的吗？
是的，还有生命的意义。那么，Ian，或许你可以先给我们做个简要概述，说说你现在关注的重点是什么？
我认为回答这个问题最简单的方式是帮助你理解我们从投资界收到的问题以及他们关注的焦点。我想说，在过去几个月里，我们通过2025年收集的数据——特别是1期、2期研究以及一项进行了三年的开放标签研究的数据——帮助投资界了解一种可能改变这些儿童Dravet综合征发展方向的药物的特性。一方面是减少癫痫发作，另一方面是改善认知和行为。
因此，2025年的重点是帮助人们了解这种药物以及疾病本身。我确实认为这其中需要一个学习过程。随着我们进入2026年，人们对药物及其能为这些孩子带来的益处有了更好的理解，现在他们的注意力转向了3期研究潜在的成功。但同时，市场机会是什么，深入探讨市场机会，不仅包括患者可及性，还包括我们对药物定价的考虑，这进而引发关于标签的讨论，因为标签类型会影响药物定价。
所以，我们开始进入在Dravet患者群体中进行教育的阶段，让他们了解我们的药物在商业环境中的应用情况。但这一直是我们的重点，今天我们过得很顺利。我们今天接触了很多优秀的投资者，很高兴能在这里和你聊天。
非常好。很高兴有你参加。那么，我们来谈谈你更新的1/2期开放标签扩展研究（OLE）。美国癫痫学会（AES）继续显示，在接受过多种前期癫痫药物治疗的患者中，癫痫发作减少效果显著，这些患者之前使用过近六种癫痫药物。这种水平的数据是前所未有的，并且认知和行为方面持续改善。所以，有几个问题。第一，显然3期研究将在26周和52周观察癫痫发作情况，并在52周观察认知情况。这就是EMPEROR研究。但抱歉，你可以利用所有OLE数据来帮助确定标签中临床部分的内容。那么，你能谈谈这一点吗，特别是关于认知和行为，为什么它很重要，以及作为突破性疗法认定的一部分，FDA有多大的灵活性？
好的，Yaron，这里有很多内容。我将把问题缩小到如何获得你偏好的标签，从而影响基于临床研究结果的药物定价和推广。人们通常认为药物标签包括主要终点和次要终点。但标签还有另一个方面，称为第14节观察数据。理解这一点非常重要：最终，如果我们想推广或定价这种药物，最重要的是癫痫发作减少，因为这是主要终点，将为药物提供批准依据。
但接下来是纵向观察数据，目前已有三年的数据，但到我们提交申请时可能会有五年的数据，因为我们即将获得四年的OLE数据。但到提交申请时，可能接近五年的数据。如果我们能展示五年连续的神经认知和行为益处的纵向数据，再加上癫痫发作减少，这将真正推动这种药物的特性，坦率地说，这将使我们的首席患者官Jason Hoitt能够与支付方合作，根据药物为患者带来的益处进行定价，并将其推广为一种既能减少癫痫发作又能改善患者认知和行为的药物。
这不是一种稳定认知行为的药物。不幸的是，在Dravet综合征中，患者在18个月、24个月期间发育相对正常，但之后不幸进入平台期。所以，当患者10岁、15岁、20岁时，不幸的是认知水平仍像两岁儿童。我们的药物通过OLE数据显示，在三年的观察中，它能为患者提供更多神经典型发育的年限。
明白了。然后这些数据会补充到3期研究中观察到的数据之上。
没错。标签的运作方式是，主要终点会出现在标签上，次要终点也是如此。然后，正如我所说，还有第14节观察数据。该部分的原则是，从临床研究中收集的、帮助护理者理解药物及其为患者带来益处的临床数据可以包含在标签的这一部分。这有很多先例，特别是对于疾病修饰疗法。最好的例子，可能也是与我们最接近的例子是Spinraza。
你能提醒我们一下，Vineland（文兰适应行为量表）显然是一个重要工具，在3期剂量方案下它显示了什么？在1/2期研究中又显示了什么？
好的，我们实际上在2025年12月的AES会议上展示了一项分析，我们对自然史研究与接受与3期研究一致剂量方案的患者进行了倾向评分匹配。在该研究中，我们在第18个月和第24个月的多个不同指标上显示了Vineland评分的统计学改善。我们使用第18个月的数据是因为它必须是与3期研究中给药一致的累积给药效果。但我们确实显示了统计学显著性。
重要的是，这是基于7名患者的数据。进行倾向匹配时，你必须在药物组中找到与自然史研究中患者特征一致的患者。自然史研究中有大约20名患者。但我们只能将患者标准与药物组中的约7名患者匹配。但当我们进行分析，比较Vineland的各个领域（五个不同领域）时，我们显示了某些领域的统计学改善。
好的，那么我们来谈谈EMPEROR研究。EMPEROR入组情况非常好，在美国和欧洲约有160名患者，日本还有20名患者。听起来，结合当前入组患者和正在筛选的患者，你们很快就能完成入组。我们预计你们将在本季度某个时候完成入组，然后会入组最后20名左右的患者。对吧。在日本，为期52周。所以，我们预计数据会在明年年中左右公布。
你最后一点是正确的。我们预计，由于入组完成数据要到2027年年中，为了详细说明这项研究，我们的EMPEROR 3期研究分为两部分。第一组患者是腰椎穿刺假手术对照患者，约150至160名患者。这150至160名腰椎穿刺假手术对照患者的入组完成时间应该在今年第二季度。还有另外20至30名患者在欧盟四国（EU4）。即主要的欧盟国家，这些患者的入组完成时间可能会晚几个月，具体时间尚未确定。但这些患者将被添加到腰椎穿刺患者中，总共170至180名患者。这将是在欧洲的申报数据。
明白了。这些患者接受的是安慰剂。
他们接受的是针刺假手术。大约在去年这个时候，可能是去年春天，当我们推进3期研究时，欧洲的几个伦理委员会对假手术对照中的腰椎穿刺提出了反对意见。因此，他们要求我们进行针刺假手术。我们希望保持研究核心部分的完整性。因此，我们将腰椎穿刺假手术对照研究的规模增加到150至160名患者，并增加了这组接受针刺假手术的患者。
明白了。
不过，这对欧洲的报销也非常有用。这不仅仅是进行3期研究。报销也将取决于此。
他们也是1:1随机分组的吗，还是这些都是对照患者？
不，不是。
他们也是1:1随机分组。
是的，也是1:1随机分组。
日本还有另外20名患者。
不，那是150名患者中的一部分。
那是150名中的一部分。好的。日本的患者是20名上限吗？实际上是日本20名还是整体研究的一部分。
关于每个国家需要多少患者才能获得报销有特定规定。因此，日本大约需要15名左右的患者。欧洲是20至30名，美国是研究的大部分患者。
好的，明白了。所以，看起来Biogen会在美国申报之后再申报。
是的。
或许能提醒我们一下，26周时癫痫发作主要终点的检验效能。
对我来说，回答这个问题最简单的方式是说明研究的检验效能。研究的检验效能是对于次要终点，在P值为0.01时具有90%的置信水平。这有助于你理解主要终点的检验效能是稳健的，但次要终点的检验效能也同样稳健，因为我们有90%的置信水平，P值为0.01，并且实际上是针对Vineland的接受性和沟通终点进行测量的。
好的，这是因为，我的意思是，为了让听众了解，在1/2期研究中，主要终点的癫痫发作减少率约为80%。现在，即使3期研究中有所下降，对照组历史上在四、五线治疗中约为20%。
是的。这很好。
所以即使下降到50%，这也将是一个巨大的改善，可能不太可能下降，你的检验效能仍然很高。
没错。我们在进行研究检验效能计算和统计分析时，还假设了20%的应答率，无论是癫痫发作减少还是Vineland评分。因此，我们预计在主要和次要终点可能会有安慰剂效应。
好的，很好。那么，我们要谈到的重要问题是关于次要终点，我认为你们测量了五个不同的子领域。你提到了接受性沟通和认知。那么这些次要终点是按层级划分的吗，必须按顺序逐个检验，还是并行检验？是其中两个并行，其余顺序检验，还是如何进行？
需要明确的是，主要次要终点仍然是癫痫发作。主要终点是第28周的癫痫发作减少。第一个次要终点是第52周的持续癫痫发作减少。然后在美国，对Vineland的每个领域进行层级评估。所以，你会根据是否达到统计学显著性依次进行检验。在欧洲则有所不同。Vineland是一个综合评分，意味着将各个领域得分相加取平均值。
当时所有五个领域的平均值。
是的，没错。
取平均值。好的。但任何两个领域都可以推动这个平均值。这是可以的。
是的。
是的。在你们的案例中，接受性沟通是次要终点，然后是认知。这是顺序。然后还有其他三个领域。
是接受性-表达性沟通。所以接受性是第一个，第二个是表达性沟通。我想给大家举个例子，因为这是专业术语，是Vineland 3中的接受性和表达性沟通。我想帮助大家理解这意味着什么。如果我看着观众中的Michael Partridge（音译）说：“嘿，Michael，你能举起手吗？你能看到我的手吗？”然后你点头，我再做一次。Michael，你能看到我的手吗？
你能举起手吗？你能点头吗？每次我问的时候Michael都照做了，这会给你打2分。不幸的是，Dravet患儿不会有反应。我们的自然史研究也显示了这一点。但当每次被要求时都能做到，这实际上是Vineland中的一个测试项目，那么你会得到2分。2分被护理者描述为具有临床意义。有一系列问题，所以在一个领域内你可能得到15分。因此，在接受与3期研究相似剂量治疗12个月后，我们看到的得分是9分、10分和11分。这有助于你理解什么是临床意义上的改善。2分是基准，但我们在与3期研究一致的剂量方案中实际上达到了9分、10分和11分。回到你之前问的检验效能问题，Yaron，我们的检验效能设定为P值0.01。抱歉，是的。
是的。观众有什么问题吗？我们报道了很多Angelman综合征的公司，所以我们在这些终点上花了很多时间。
我们正在做的是。我的意思是，人们应该在这些终点上花很多时间。它们定义了这种药物作为区别于抗癫痫药物的特性。它不仅仅是抗癫痫药物。我们也花了很多时间向FDA解释这一点。最近我们参加了一个多学科会议。获得突破性疗法认定后，你有机会与FDA会面，讨论FDA需要了解的一系列 topics。
其中之一是疾病的病理生理学。Dravet综合征是由NaV1.1表达缺失引起的。然后我们可以向他们展示我们的药物如何通过靶向特定基因来改善NaV1.1的表达。为什么这如此重要？嗯，如果你想想FDA最近谈论的合理作用机制途径，如果他们理解疾病的病理生理学，理解我们的药物如何通过表达NaV1.1发挥作用，他们就会理解我们针对的是疾病的根本原因。
如果你针对疾病的根本原因，不仅能减少癫痫发作，还能给这些孩子一个更正常发育的机会。这就是我们的药物。这也是与FDA频繁互动的重要性。
Mark？
是的。Vineland评分是经过裁定还是集中评分的？只是想。我知道可能不会有接收者响应[难以辨认]。是的，你完美地回答了你自己的问题。我们有中央评估员，他们是神经心理学家，负责对儿童进行评估。是的。
他们会去研究中心做这个。
是的，这保证了测量的一致性。他们看同一个患者，他们去研究中心。有四个人。是的。
我们能谈谈市场动态吗，也许Jason，你能帮我们理解一下市场情况。我们有时听到的一件事是，如果你看看市场上的其他药物，它们的表现并不尽如人意，比如抗癫痫药物，比如GW或Cargenics，特别是Cargenics。有些人因此认为市场不大。其次，关于疾病修饰反义寡核苷酸（ASO）的最新定价情况如何？
是的，这是个很好的问题。所以，从癫痫（EPI）的角度看当前市场，在我们进行EMPEROR研究的核心七个地区，大约有35,000到40,000名患者。即美国、日本、英国和欧盟四国。美国约有16,000名，所以美国在15,000到20,000名之间，欧盟四国也大致相同。现在进一步细分，上市后可立即覆盖的患者约有6,000名。
你可以从两个不同角度看待这个问题。从癫痫的角度，约有4,000名18岁及以下的患者，即纯儿科患者。Dravet综合征的一个动态是，这些患者由儿科癫痫专家诊断，由儿科癫痫专家终身护理，直到他们成年。因此，自然会形成一种纽带，他们不愿意过渡到成人护理。因此，我们经常从儿科癫痫专家那里听到，他们会照顾患者到20多岁。
因此，在美国，25岁及以下的患者约有6,000名。但你也可以从索赔分析的角度来看，查看确诊为Dravet综合征的ICD-10代码患者，该ICD-10代码自2020年才存在。但在最全面的索赔数据库中，已确定有6,000名患者。所以，在16,000名患者中，有6,000名已确定。我们知道基因检测有所改善，基因检测的可及性有所提高，目前在儿科环境中基因检测的利用率非常高。
我认为在成人患者的识别方面有改进的机会。在很大程度上，这是因为他们不幸出生在ICD-10代码存在之前，在基因检测像现在这样普及之前，或者在某些情况下，在基因被发现之前。因此，在很多情况下，他们可能在成人神经科医生的护理下，但可能被编码为难治性癫痫。因此，我们现在正在努力加强基因检测，提高对基因检测的认识。
而且以前也没有真正的药物可以给他们，所以无论如何你都会给他们同样的一堆药物。那么意义何在呢？
完全正确。我喜欢简单地思考这个问题。Jason提到了所有数字，但在获得批准（或者我应该说潜在批准）后，有6,000名易于覆盖、可识别的Dravet综合征患者需要治疗。这是起点。然后其他患者需要筛查、识别，他们往往年龄较大，但一旦开始筛查，他们就会进入系统。
关于标签的年龄范围，你预期是什么？
标签应该是2岁及以上。我们获得了突破性疗法认定，用于治疗2岁及以上儿童的Dravet综合征。所以，我们已经获得了针对2岁及以上患者治疗Dravet综合征的突破性疗法认定。因此，标签应该会遵循这一点。
那么你认为它会处于什么位置？它会是患者或护理者首先选择的药物，还是作为附加治疗？
所以，我认为有几个因素，对吧？一个是Dravet综合征的诊断和治疗机制因素，另一个是医疗服务提供者和关键意见领袖（KOL）对疾病修饰治疗的热情。
所以，我先从后者开始。如果你看2022年发表的关于Dravet综合征诊断和治疗的共识文件，参与该文件的KOL专家，甚至在zorevunersen的初始1/2期数据公布之前，就建议如果一种疾病修饰疗法获得批准并被证明安全有效，他们希望将其尽早纳入Dravet综合征的治疗方案，这自然是有道理的。但当你考虑今天Dravet综合征患者的就诊情况时，大多数情况下，他们是因为首次癫痫发作而被救护车送往医院。
通常是热性惊厥。自然，急诊医生和神经科会诊（如果呼叫了神经科会诊）首先想要控制癫痫发作。即使你有非常敏锐的提供者，在美国的一些机构有热性惊厥诊所，在首次热性惊厥发生后立即下令进行基因检测，以查看是否存在导致他们所看到的癫痫发作的潜在遗传原因。但他们不会等待基因检测结果来治疗眼前正在发生的癫痫发作，他们会使用急救药物，然后开具抗癫痫药物。
因此，自然地，所有开始使用zorevunersen的患者都会以抗癫痫药物为基础，这与我们在3期研究中的研究方式一致。
所以，在这一点上，问题只是他们会开始使用一种还是两种抗癫痫药物。当他们出现难治性时，是否会迅速添加zorevunersen，还是真的会很快使用它。以及他们是在学术中心、儿童医院就诊，还是被误诊或后来才添加。所以，标签的广泛覆盖和可及性至关重要。那么你如何看待可及性和定价？
是的。所以，我认为，显然我们的可及性策略是确保所有可能从这种药物中受益的患者都能获得它。因此，我们设计患者服务和市场准入方法的方式将基于这一点。但显然，从定价角度，我们希望它能反映zorevunersen为这个市场带来的价值。我很高兴你问这个问题，因为我认为在过去几年里，关于我们如何为zorevunersen这样的药物定价存在一些误解。
我认为历史上它更多地与即使是最好的抗癫痫药物挂钩。但我认为这在任何方面都没有公正地反映我们希望推向市场的这种药物的特性。我认为更合适的是将其放在其他已获批的基因靶向疾病修饰治疗的背景下考虑。比如我们的合作伙伴Biogen的Spinraza以及其他鞘内注射的ASO，像Sarepta的外显子跳跃药物，Vertex的囊性纤维化药物，我认为这些比抗癫痫药物更合适的类比。
最近的两种ASO是Trungulza（音译）。嗯，还有Possacera（音译），但它不算，因为它将进入一个广阔的市场。那个是595，而用于遗传性血管性水肿（HAE）的药物，价格在680到800之间。
是的。
取决于剂量。
我认为我们谈到的其他药物也在这个范围内。
是的。Spinraza我认为是最初的之一。所以，它的价格大约是那个的一半。
Spinraza目前对所有人来说大约是600。
哦。随着价格上涨。
好的。是的。我们将看看Spinraza高剂量的定价，它应该很快会公布。它们是我们思考药物定价的良好类比。现在我想把话题回到Jason谈到的药物定价范围，但这只基于我们预期的标签。所以，我再次强调，确保我们有三、四、五年的纵向观察数据显示这种认知和行为改善是非常重要的。
观众的另一个问题。关于 manufacturing，也许能帮助我们理解你们负责哪些部分，Biogen不负责哪些部分。[突然结束]