Gaurav Shah（首席执行官）
Tara Bancroft（TD Cowen）
好的，非常好。感谢各位参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。接下来的环节，我们邀请到了Rocket Pharma。来自Rocket的是首席执行官Gaurav Shah。非常感谢您的到来，能邀请到您真是荣幸。
我想，在进入问答环节之前，我们先请您概述一下公司情况，以及一些[技术问题]的历史。那么，请开始吧。
非常好。谢谢Tara。[技术问题]总是回到这里[技术问题]。Rocket Pharma是一家后期基因治疗公司。我们的业务涵盖从发现到开发的各个环节，内部[技术问题]用于AAV商业化。
我们的重点是利用AAV平台治疗罕见心脏疾病。我们还拥有一个使用LV离体平台的血液学和免疫学平台，稍后会详细介绍。去年年底，我们拥有1.89亿美元资金，这将足以支撑到2027年第二季度的现金需求。我想利用这段时间介绍一下我认为今年最重要的里程碑。这也是逐个讨论每个项目的方式。
首先，我们非常兴奋的是，我们的KRESLADI可能获得批准，其PDUFA日期为2026年3月28日，这是我们的LAD-1离体慢病毒项目，我们一直在为此努力。你问到公司历史，这可以追溯到Rocket成立初期，也就是九年多以前。
LED-1是一种原发性免疫缺陷病，影响那些中性粒细胞无法渗出到感染部位进行战斗的儿童。大多数男孩和女孩在几岁时就会夭折。我们很高兴能与FDA密切合作，努力在本月将其推向终点。
当然，这是一个建立商业化基础设施的机会。但这也是通过PRV获得非稀释性融资的机会；最近的数字一直在上升。因此，我们对可能获得新的非稀释性资本的潜力感到非常兴奋，这可能会将我们的资金支撑时间推过2027年第二季度。这就是KRESLADI，本月的第一个里程碑。
第二个里程碑。Danon病是我们在AAV罕见心脏领域的标志性主导项目。这是一种自噬障碍疾病。患者的心脏细胞无法清除积累的碎片，因为他们的自噬系统——垃圾回收中心——被破坏了，因为这些患者缺乏LAMP2，这是自噬所需的一种基因和蛋白质。
没有自噬，这些碎片会不断积累，心肌无法同步收缩，导致心力衰竭。它是X连锁的，因此男孩比女孩更容易受影响。在女孩发病之前，大多数男孩如果不进行移植，只能活到19或20岁。即使进行移植，也很难找到合适的供体，并且10年失败率超过50%，或者需要再次移植。因此，这对男孩来说确实是一种致命、罕见且毁灭性的疾病，但对女孩和女性也是如此。
因此，Danon病项目我们已经开展了一段时间。我们在《新英格兰医学杂志》上发表了1期临床试验数据，显示在6名患者中，有6名患者的蛋白质表达持续延长，LAMP、肌钙蛋白和BNP水平得到改善，治疗后3至5年心脏功能也有所改善。事实上，最早接受治疗的两名患者已经超过五年，仍然保持着这些结果以及蛋白质表达。
Danon病进入了2期关键性试验，去年，为了改进免疫调节方案以降低TMA风险，我们引入了C3补体抑制剂，将其与AAV9联合使用，我们认为这导致两名患者出现了严重的毛细血管渗漏综合征，其中一名患者于去年5月去世。我们的试验被暂停。
通过与FDA的合作和透明沟通，我们在不到三个月的时间内成功协商解除了暂停，试验现已重新启动。我们已与FDA达成协议，将再招募三名患者，不使用C3抑制剂，并对方案进行一些其他调整，患者之间至少间隔一个月，然后回来完成关于最终试验设计的讨论。
我们商定的当前试验设计是一项12名患者的单臂试验，将接受治疗的患者与其治疗前的基线进行比较，主要终点是左心室质量指数加上蛋白质表达。一旦我们在短期内安全地治疗了这三名患者，我们希望回到FDA，获得类似设计的明确性或批准，正如我们已经讨论过的那样。
Danon项目是关键性项目。这是我们在Rocket以及患者、患者群体和治疗这些重病男孩和女孩的医生都非常兴奋的项目。这是第二个里程碑，将在今年下半年实现。第一个是KRESLADI，Danon项目的更新将包括该试验的安全性讨论，以及整体项目更新，包括患者的情况，既有自上而下也有自下而上的患者寻找工作。
第三个是PKP2。PKP2是一种致心律失常性心肌病。我应该退一步说，在我们的心脏产品组合中，我们已经覆盖了肥厚型心肌病（HCM）的很大一部分，即Danon病。致心律失常性心肌病（ACM），即PKP2，以及BAG3相关的扩张型心肌病（TCM）。因此，我们现在已经覆盖了三大类最主要的遗传性心肌病。这是Rocket真正进入罕见心脏疾病领域的标志。
回到第三个里程碑，PKP2，我们在1期试验中以正确的剂量治疗了三名患者，即最终剂量为每千克8E13载体基因组，没有进行任何剂量递增。我们看到所有三名患者在心律失常、右心室功能、蛋白质表达和向闰盘的转运方面都有中度改善，患者的功能和感觉也有所改善。
因此，我们看到三名患者全部都有一致的改善。我们向FDA提交了申请，同意我们可以开始讨论2期关键性试验设计。因此，今年的一个重要里程碑可能是与监管机构讨论并最终确定该试验设计。同样，这不会在上半年发生，但可能在下半年。这就是PKP2。
第三个回到——抱歉，第四个。第四个催化剂是BAG3，即扩张型心肌病。我们有一个开放的IND。我们预计今年开始1期试验。这按计划进行。我认为这是第四个主要催化剂。因此，每种疾病都相对罕见。但是，如果把Danon、PKP2和BAG3的患者群体加起来，我们在美国和欧洲的患者患病率超过10万名。因此，虽然每种罕见疾病都很罕见，但罕见疾病并不罕见。这些是目前现有的四个管线催化剂。
我要说的第五个催化剂是，我们非常自豪的是，公司成立时就拥有LV离体产品组合，包括即将迎来PDUFA日期的LAD-1、范可尼贫血和PKD。我们正考虑在某个时候将这些资产外部化或合作，这是第五个催化剂。因此，KRESLADI、Danon、PKP2、BAG3以及LV产品组合都可能成为我们继续发展Rocket的潜在里程碑和催化剂。感谢大家的关注。
好的，我们可以进入问答环节了。也许我会邀请你坐到我旁边，这样我们可以离得近一些。好的，在你重新设置麦克风的时候，我就开始提问。我喜欢你按项目里程碑的顺序进行概述的方式。因此，我觉得我们可以以类似的方式进行提问。
首先从KRESLADI开始，你提到它的PDUFA日期即将到来，最后你提到有兴趣对其进行合作。我很好奇，像这样的项目进行合作的理由是什么？对你来说，有吸引力的合作是什么样的？
嗯，我认为Rocket经历了一段旅程，多年来取得了许多临床成功。也遇到了一些挫折，比如LAD-1的完整回复函（CRL）和Danon项目的患者安全问题。我们必须学会真正地专注和优先排序。我们希望做所有事情，但我们做不到。如果我们试图做所有事情，结果可能什么都做不好，对吧？
因此，我们采取了深思熟虑的方法，从今年开始，实际上是从去年年中开始，专注于罕见心脏疾病，这要求我们缩减内部的LV能力以及总体能力，并将资源和资金重新集中在AAV上。
因此，鉴于这些项目确实有效，显然，KRESLADI的Kaplan-Meier曲线显示五年以上100%的生存率，这是人们只能梦想的结果。在某些情况下，范可尼贫血项目是有效的。它的安全性问题极小。我们1期的PKD项目也是一个非常令人兴奋的项目，所有接受治疗的患者的血红蛋白都恢复正常或接近正常。所以这些都是基因疗法。当基因疗法起作用时，它确实有效。
因此，我认为有机会与一个能够将这些项目推向终点并为患者、医生和家庭最大化获取途径的团队合作。这就是我们的方法。哪个项目会被合作或不合作？现在下结论还为时过早。但整个LV产品组合是我们想要合作的，以最大化患者获取途径和我们的股东价值。
如果LAD-1的合作在未来几周内需要更多时间，无论如何，你们都会自己开始启动它……
是的。
好的。现在我们应该转向Danon病。我要说的是，当我还是一名新助理，写我的第一份研究报告时，那是关于Rocket的，在我作为助理的第一周。我记得我坐了好几个小时写关于Danon病的内容，心想，我无法想象比这更适合基因治疗的适应症了。所以现在我们来到了今天，我们正在进行关键性试验，今年有一些正在进行的FDA讨论和很多事情。所以我很好奇，在这个中断期间，你从中获得的主要经验教训是什么，尤其是在开始对患者重新给药时，你如何看待每个重新给药患者的成功标准是什么？
我认为基因治疗中最大的教训是，欲速则不达。你不能急于求成。你必须花时间进行适当的分析，与监管机构和世界各地的其他专家合作，真正弄清楚如何优化安全性。基因治疗是有效的，但它很难，如果不这么认为就是愚蠢的。
因此，对于即将接受治疗的这些患者，我们已经尽可能优化了方案。我们重新校准了剂量，以考虑更高的病毒颗粒完整率，在Danon病和AAV9的情况下，这可能意味着更高的效力。因此，相同剂量下更高的病毒颗粒完整率可能是更有效的产品，很可能是更有效的产品。因此，我们必须调整实际给药剂量，使2期与1期产品相匹配，对吧？这是一个很大的变化。
我们移除了C3抑制剂，我们有充分的理由相信它与AAV9联合使用是导致毛细血管渗漏综合征的原因。对于高剂量的AAV9，我们调整了C5抑制剂依库珠单抗的给药标准。我们会比平时更早给药，只是做了这些改变。我们还改变了利妥昔单抗的给药时长和频率，以在治疗前清除B细胞。这是四个主要的变化。
这是我们最好的前进方式。我们感觉很好。我感觉很好。当然，在看到结果之前，没有办法知道。不幸的是，AAV的安全性没有临床前模型能够预测临床中会发生什么。我们在临床前模型中没有看到TMA。当然，临床前模型中也没有毛细血管渗漏问题。因此，我们必须与患者一起实时学习这些安全性改进。
我必须说，Danon病患者群体，由于这种疾病的毁灭性和致命性，以及他们的开放性，他们非常支持共同为Danon病患者的长期健康解决这个问题。
是的，很高兴听到这个消息。我也并不惊讶。那么，关于FDA呢？在你对重新给药患者的互动中，你预计会在今年晚些时候给我们一个监管更新。那么，除了方案修改之外，这可能会是什么样子？他们有没有可能要求改变关键性试验设计？比现在更多的患者？可能会出现哪些情况？
我们没有从他们那里得到任何迹象表明他们有意改变设计本身。当然，我们不知道。我们必须保持谦逊，花时间以正确的方式做这件事，对吧。我认为FDA的理念是非常支持罕见疾病的。非常支持基因治疗。但在事情完成之前，我们不知道会发生什么。只是要说明这一点。
但我们没有得到FDA有意改变实际试验设计的任何迹象。我不知道的是，我们需要继续以这个重新校准的剂量治疗多少患者。完成总共12名患者就足够了吗？是新的12名吗？还是其他数量？我不知道。我认为这就是讨论的内容。其中一些将取决于安全性如何以及其他因素。但我要说的是，到目前为止，我们与FDA的Danon病审评人员的经验是相当一致、迅速和合作的。
好的。在FDA的这个审评小组以及FDA最近的所有变化中，你能否花几分钟时间从总体上讨论一下你对FDA接受生物标志物的看法，以及你之前在终点方面的一致性，以及你对之前与审评小组和FDA任何人的互动应该保持可预测性并符合你的期望的信心如何？
我认为，从Rocket成立之初，我们就一直深思熟虑，这一点从未改变，那就是我们选择的疾病要么是致命的，要么是高度毁灭性的，而且大多数在早期发病。我认为所有这些因素都是当前监管机构关注使用定制基因治疗的罕见儿科疾病的一部分。我认为所有这些因素都符合。
除此之外，在Danon病方面，如果你看一下《新英格兰医学杂志》演示文稿或网站上的绿色幻灯片，我们观察的每个参数都有100%一致的改善，无论是肌钙蛋白、BNP蛋白表达、TEM上看到的空泡减少、NYHA分级改善、KCCQ改善、左心室质量指数（这是最重要的），每一个数据点都是绿色的。
与未接受治疗的患者相比，我们已经证明他们的左心室质量每年增加约8%。这是一个明显的增加。他们正在走向心力衰竭。所以他们不是从NYHA分级2级到1级。他们是从2级到4级，对吧？相比之下，在十几岁时快速进展的疾病中，我认为这些结果正是我认为的，当我们谈论在小型试验中展示结果时，监管机构所谈论的。这是我的观点。我不认为所有项目都是如此。
因此，我们感觉很好。这并不是说对话已经结束，但我认为我们在Danon病方面有坚实的基础，LAD-1可能即将获得批准也是如此。我们希望整个产品组合都是如此。
是的，当然。好的，那么你还说今年晚些时候你会更新一些流行病学数据，在不抢先透露的情况下，也许给我们一个小小的预告，告诉我们这些年来你的市场研究是如何变化和发展的？市场机会比你最初预期的更大吗？更小，也许相似，但在男性和女性之间有所变化？我只是好奇这是如何随着时间演变的？
所以这仍然是一个正在进行的工作。我认为随着罕见疾病流行病学研究的发展，数字会随着时间而变化。目前，我们总体上仍然认为在同一个大致范围内。当然，可及市场、市场机会和收入机会与以往相似。我认为我们将能够在今年下半年进行两次分析。一个正是你所问的，使用表型和基因型方法对现有真实患者进行自上而下的分析，然后是我们在现实世界中实际发现的患者。我认为在某些时候这两者会匹配。
记住Danon病的一点是，与杜氏肌营养不良、囊性纤维化甚至范可尼贫血不同，这不是一种已经被充分表征的疾病，因为它会伪装成其他疾病。在许多情况下，它会伪装成法布里病、庞贝病、学习障碍或肌肉疼痛。因此，Danon作为一种临床疾病与基因之间的联系直到21世纪才被发现。所以没有那么多时间来提高认识。随着时间的推移，我认为真正的流行病学数据将会出现。但我们是提高这种认识的一部分。
好的，很好。好的，接下来，你提到的下一个是PKP2。那么，你能先比较一下你目前的数据与我们已知的至少另外两个有临床数据的项目吗？
是的，我的意思是，我自己看过这些数据集，它们很复杂。细节决定成败，对吧？你是使用两天的动态心电图还是七天的动态心电图来监测心律？我们有多少是通过设备询问，有多少是通过动态心电图？我们对PVCs、T波倒置、NSVTs的关注程度如何？我们对心脏结构、大小和功能的观察有多密切？我们对患者的功能和感觉的捕捉有多好？我认为这些细微差别在不同项目之间是不可比的。
因此，在某些方面，我会避免评论其他数据，我能说的是，尽管我们只治疗了三名患者，但他们都表现出改善，没有恶化，并且在我们测量的心律失常和右心室大小方面肯定有改善。所有三名患者在功能和感觉方面都表现出改善。我认为这是有区别的，而不必评论其他数据。
好的，很公平。好的，关于下一个试验，我知道你正在研究潜在的设计和终点，所以也许你可以更新一下你目前的想法，你最想评估什么以及你想如何评估？
是的。所以Danon病，我会说我们发现了可能是最具侵袭性的遗传性心肌病，患者在几年内病情恶化，并在三到四年内需要移植。其他遗传性心肌病不会是这种情况。我认为我们必须更加深思熟虑、谨慎，并花时间找出正确的试验设计，以真正获得成功并取得积极结果。
因此，我们当然还没有最终确定任何试验设计，但正在考虑的方案包括单臂试验与治疗前比较、单臂试验与自然史比较。随机交叉设计，如果药物有效，我认为同样可行，甚至更有可能产生积极结果。在确定实际结果之前，我们将确保与FDA达成100%的一致。我想说的是——这些是试验设计的选择。可能还有更多。
在时长方面，我认为要证明治疗组和未治疗组之间的差异需要比Danon病更长的时间。可能需要一年以上，而不是一年。我也不想在这里给出确切的猜测。但总而言之，我们仍然预计这是一个基因治疗规模的试验。对吧。不会是那种会让PKP2项目耗资巨大的试验。所以我们很兴奋。我们正在进行这些对话。我们一直在进行，希望今年晚些时候能对此有一些明确的认识。
好的，很好。我认为在投资者中，整个市场普遍存在的一个最大问题是，与植入式设备相比，它的市场机会如何。也许你可以为我们说明一下。
嗯，ICD（植入式心脏复律除颤器）是PKP2致心律失常性心肌病的标准治疗方法，而且它们是有效的。大约20年前，有突破性的致命心律失常。在一些论文中，你可以说50%。现在这种情况不再那么常见了。仍然有致命的突破性心律失常，但它们更罕见了。所以ICD是一种很好的治疗方法。超过四分之三的患者会接受ICD植入。
然而，ICD首先与严重的焦虑有关。这是一种可怕的焦虑，因为当患者受到电击时，这不是濒死体验或类似死亡的体验，而是死亡体验，对吧？他们的心脏停止跳动，然后被电击。当这种情况反复发生时，这些患者生活在恐惧、焦虑、社交问题中，他们再也无法正常生活了。这是我们需要通过减少ICD使用并提前解决问题，甚至在某些时候防止ICD植入或需求来纠正的一点。
然而，这些患者的长期问题是，这现在是一种影响右心室和左心室的疾病，但主要是右心室。右心室会随着时间的推移而衰竭，而ICD无法阻止这一点。它们根本无法治疗这一点。因此，我认为基因治疗方法既能减少心律失常，又能长期改善和稳定右心室功能，这将转化为长期死亡率的降低。这就是这里的临床未满足需求。
是的，我认为这非常有说服力。说得好。好的。接下来，我们来说BAG3。也许你可以告诉我们这个项目最让你兴奋的是什么？
是的。扩张型心肌病（DCM）比肥厚型心肌病（HCM）更常见且更容易诊断。它是最常见的心肌病类型之一，如果不是最常见的话。BAG3是DCM的很大一部分。让我兴奋的是，首先弄清楚BAG3的安全性和有效性，可能会为许多其他DCM打开大门，这真的可以占据心血管肌病的很大一部分。
另一件事是，BAG3是DCM，DCM患者的射血分数降低，所以这是一条更成熟的道路。在研究DCM心肌病的项目和公司中，射血分数一直是一个终点。你可以看左心室应变，你可以看峰值摄氧量。还有其他捕捉终点的方法。这已经有人做过了。所以我们不需要从头开始弄清楚这些。
因此，我认为已经有一系列工作可以支持BAG3的各种终点。我们希望在试验开始时捕捉其中一两个。但目前，我最兴奋的是1期试验，只是让患者接受治疗，获得安全性数据，然后与专家和FDA进行对话。
我会称BAG3为一颗隐藏的宝石，我为几年前通过合作并最终收购Renovacor而获得BAG3项目感到自豪。那是我们当时下的一个赌注，但我们认为BAG3最终可能成为我们拥有的最大的遗传性心肌病项目，甚至超过PKP2和Danon病。所以我们正在投资它。它有点像一颗隐藏的宝石。但在看到数据之前，我们会保持低调。
好的。那么，在看到数据之前，你认为什么是成功？我知道你提到了安全性，你会从这里获得安全性数据，并提交给FDA。这是不是我们应该关注的重点，初步数据只关注安全性，还是你也会有初步的疗效指标？
AAV的安全性问题是主要的。因此，即使在这些项目中任何一个项目中获得安全性数据，我认为都是一个巨大的进步。我们将在BAG3中开始使用可能是功能性的剂量，我们正在进行剂量递增。但我们试图从一个剂量开始，就像Danon病第一次成功的剂量一样。因此，如果我们看到安全性，那么我认为我们也会给这些患者一个真正获得疗效的机会。所以，是的，安全性是一个大障碍。
是的。
我不会说这是障碍，而是一条需要跨越的大河，期待着河的对岸。
当然。好的，很好。那么，在我们剩下的一分钟里，也许你可以告诉我们现在Rocket最被低估的方面是什么？
我认为我们作为一家公司、一个团队以及与我们的顾问一起，在基因治疗的思考方式上已经有所发展。我认为我们已经达到了一个可以通过透明度、深思熟虑、承担适当的、有分寸的风险以及关注资源和资源分配，真正成为该领域领导者的位置。我认为我们处于独特的地位，因为我们经历了一切。我们经历了临床成功和挑战，并且我们从所有这些中走出来，对自己的内在步伐充满信心。
对。好的。那么，时间到了，但我——非常感谢你，Gaurav，来到这里。
谢谢。
也感谢各位的聆听。
谢谢。