Brett P. Monia（首席执行官）
Yaron Werber（TD Cowen & Company）
早上好，各位，感谢大家参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是来自生物技术团队的Yaron Werber，非常荣幸能够主持接下来与伊奥尼斯首席执行官Brett Monia的炉边谈话。Brett，很高兴见到你。
很高兴见到你，Yaron。我忘了波士顿这么冷。
我相信过几天气温会达到60华氏度，但我们躲过了暴风雪，这是我们之前担心的。明年，我们会在圣地亚哥举办。
听起来很棒。
有很多话题要聊。去年，可以说对伊奥尼斯来说是突破性的一年。你是今年的话题人物。所以我们实际上认为今年将是突破性的一年，因为到今年年底将有近五组数据公布。那么或许我把话题交给你，当你考虑公司业务时，对你来说关键的交付成果是什么，以及你最关注的事情是什么？
谢谢，Yaron。早上好，各位。感谢大家来到这里。的确，2026年对伊奥尼斯来说将是非常重要的一年，有如此多的管线和商业活动即将到来，当然，这也是伊奥尼斯具有变革意义的一年，今年仍有很多参与伊奥尼斯的机会。我们正在2025年创造的巨大 momentum 的基础上继续前进，对吧？2025年对公司来说也是非常重要的一年，实际上也是转型的一年，因为我们实现了成为一家成功的完全整合的商业化阶段生物技术公司的愿景，从一家几十年来真正专注于研发的公司演变而来。正如我所提到的，我们成功地做到了这一点，通过两次独立的产品上市：用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的TRYNGOLZA，TRYNGOLZA用于FCS的完整一年，这是FDA批准的首个用于FCS的药物，FCS是一种严重的致残性遗传性疾病；以及用于遗传性血管性水肿（HAE）预防的DAWNZERA。这两次上市都取得了非常、非常好的开端。
去年我们还获得了多项非常重要的III期临床试验结果，这在一定程度上为2026年的成功奠定了基础。展望今年，伊奥尼斯有很多机会。我们不仅将在遗传性血管性水肿领域全面推进DAWNZERA的上市，还计划在今年获得另外两项独立的FDA批准并上市。TRYNGOLZA将从罕见病适应症FCS扩展到高度流行的疾病适应症——重度高甘油三酯血症。就在上周，我们获得了针对重度高甘油三酯血症（sHTG）的补充新药申请的优先审评资格，PDUFA日期为6月30日，这是一个数十亿美元的重磅机会，伊奥尼斯在这一领域处于领先地位，我们已准备好上市。此外，我们预计今年将推出首个伊奥尼斯全资拥有的神经科药物，用于治疗一种名为亚历山大病的疾病适应症，我们去年公布了非常积极的III期数据。
这代表着未来几年伊奥尼斯将推出的众多全资拥有的神经科药物中的第一个。此外，在合作伙伴方面，我们预计今年将从合作管线中获得五项III期试验结果。其中一项已经完成，并且非常成功，即与合作伙伴GSK合作的用于慢性乙型肝炎的Bepirovirsen。还有两项心血管结局试验：用于Lp(a)驱动的心血管疾病的Pelacarsen，以及与阿斯利康合作共同开发和商业化的用于ATTR心肌病的Eplontersen。我们有一款针对ALS遗传病因的ALS药物，以及用于IgA肾病的Sefaxersen。如果这还不够，我们计划今年至少启动两项新的III期试验。Salanersen是SPINRAZA的后续产品，用于脊髓性肌萎缩症，支持每年一次鞘内给药；还有用于真性红细胞增多症的Sapablursen，也有几项结果将公布。所以这非常令人兴奋，伊奥尼斯今年有望实现显著增长。
太好了。谢谢你，Brett。关于指导方针，TRYNGOLZA的指导收入为8.2亿至8.25亿美元，这是基于常规审评的假设，但现在是优先审评。我知道你今天显然不能修改指导方针。你也提到Redemplo的年定价为60,000美元，而TRYNGOLZA之前是595,000美元，你预计收入可能会有一个下降，然后在sHTG上市后会有一个上升，我想你会在价格上更具竞争力。这在商业环境中是如何运作的？因为一方面，人们会认为你不会主动向付款人提供折扣，但你希望最大限度地提高可及性，同时你还没有推出sHTG，所以还没有宣布新的价格。那么从战略角度帮助我们理解这是如何运作的。
那么让我先从指导方针开始，然后再谈谈定价和竞争格局。我们在去年的财报电话会议上公布了2026年的指导方针，正如你所说，Yaron，这是基于TRYNGOLZA（olezarsen）用于重度高甘油三酯血症的标准审评。在我们的新闻稿和财报电话会议后的几个小时内，我们就收到了FDA对sHTG补充新药申请的优先审评接受。因此，我们的指导方针是基于标准审评制定的。显然，优先审评将对我们的指导方针产生影响，我们期待在今年春天的第一季度财报电话会议上提供更新的指导方针。你可以预期我们将提高收入指导，减少净运营亏损，并且还将提供TRYNGOLZA和DAWNZERA当年的产品层面收入指导。
关于竞争格局、定价等方面。首先我要明确的是，去年年底FCS领域出现了新的竞争对手，但我们没有看到这对olezarsen的需求产生任何影响——对之前使用olezarsen的患者流失或从医疗保健提供者（HCP）那里得到的反馈没有任何有意义的影响。显然，一些人在价格上有一些反对意见，因为我们的价格以及我们认为与GE相称的价格，我们正在管理这一点。这涉及所有付款人，而我们距离6月sHTG的批准和上市只有很短的时间了。我们在这方面状态良好。关于sHTG的定价，我对我们目前的状况非常满意。我们是唯一一家——实际上是唯一一家拥有III期数据用于与付款人进行有意义的产品层面讨论的公司。
我们有显著的III期数据，在标准治疗基础上降低甘油三酯，在重度高甘油三酯血症患者中甘油三酯降低超过70%，急性胰腺炎发作减少85%，在重度患者群体中，仅一年后，预防一次急性胰腺炎发作所需治疗的患者数量为4名，以预防一次可能致命的发作。这在患者群体中引起了极大的共鸣。我们的工作，我们的使命是找到平衡点，最大限度地提高价格以保留TRYNGOLZA的价值，同时最大限度地提高患者对TRYNGOLZA的可及性，最大限度地减少NDC阻碍以及如果我们定价过高付款人可能带来的任何阻力。我对我们目前的状况感到满意。研究进展非常顺利，我们期待在获得批准后宣布价格。
所以我记得你历史上提到过10,000至20,000美元，我想现在你谈论的是20,000美元的净价，听起来你越来越有信心了。Redemplo的定价是60,000美元。我认为过去你曾说过，考虑到AP适应症的广度，60,000美元可能有点过高。当我们与临床医生交谈时，他们并不认为他们一定会只治疗高风险患者，而是真的将其视为产品的广泛应用。我知道你不能过多谈论定价，但价格的最佳点是在20,000至60,000美元之间吗？或者为什么不定高价然后逐步返利呢？
首先明确一下，在美国有超过300万重度高甘油三酯血症患者，我们认为他们有资格接受TRYNGOLZA治疗。当然，那些急性胰腺炎风险最高、可能致命且致残并可能导致额外AP发作的患者将是伊奥尼斯的优先考虑对象，也是医疗保健提供者的首要关注对象。但标签范围仍然很广，将是500毫克/分升及以上。我们确实期望，除了那些急性胰腺炎发作风险最高的患者之外——并且根据已发布的指南，甘油三酯高于500的患者仍然——其中一些人仍将获得使用TRYNGOLZA管理sHTG的机会，以预防潜在的致残性、致命性首次急性胰腺炎发作。
关于定价，10,000至20,000美元是我们在甚至还没有数据之前就宣布的TRYNGOLZA净价范围，对吧？这是提供一些指导，因为我们收到了很多关于这方面的问题。你提到的定价60,000美元的竞争对手是WACC价格，所以我们这里是在比较不同的东西。自从我们去年在AHA上公布数据以来，我们一直将美国的净价指导在10,000至20,000美元范围的高端。但这不一定是我们最终的定价。正如我之前提到的，我们正在进行研究，我们再次相信我们处于最佳位置来优化价格，在最大限度提高患者可及性的同时，为伊奥尼斯和所有利益相关者最大限度地提高价值和价格。所以请继续关注。我们的最终价格中肯定会有与付款人谈判、返利等空间。但10,000至20,000美元的范围是很久以前设定的净价。
第一年的数据是去年年底公布的。我们什么时候可以期待核心研究的第二年数据？
所以我们全年都会继续发布来自持续评估亚组等方面的新数据。你可以期待我们在ESC、AHA上进行展示。我们即将在ACC上有关于亚组的报告。Yaron，我想你可能指的是我们去年在美国心脏协会上公布的III期数据中关于肝脂肪少量增加的两年期数据。让我直接谈谈这个数据。我们以及我们咨询的该领域专家——他们了解心血管患者的脂质代谢——100%确信，这是通过APOCIII机制大幅且快速（我指的是迅速）降低高甘油三酯水平患者的甘油三酯的靶向效应，这在很大程度上是通过肝脏清除实现的。
因此，当我们看到——当肝脏适应大量甘油三酯被清除时，需要一些时间来清除肝脏中的脂肪。我们看到了少量增加，我们期待在长期跟踪这些患者时，基于MRI展示肝脏脂肪随时间变化的最新数据。我要提醒你，这只是一个观察结果。这不是毒性。没有临床后遗症。与ALT升高没有相关性。这只是一个观察结果。我还可以告诉你，根据我们目前看到的数据，许多患者接受长达两年的长期治疗，正如我们预期的那样，肝脏正在适应肝脏中的甘油三酯，我们看到肝脏脂肪恢复到基线水平。我们期待在今年晚些时候的医学会议上展示这些数据以及其他两年期更新数据。
太好了。我要转向DAWNZERA。如果有人有问题，请举手，我很乐意回答。关于DAWNZERA，你公布了全年800万美元的收入。第三季度第一个部分季度是100万美元，第四季度是700万美元。我想我们的模型中大约是500万美元。现在哪些患者在使用DAWNZERA？听起来你说过这是新患者和从之前疗法转换过来的患者的组合。主要是新患者还是转换患者，因为这是一个转换市场？当他们转换时，什么时候可以开始测试每8周一次的剂量？
我们对DAWNZERA上市至今的基本情况非常满意。记住，我们去年9月才推出DAWNZERA。上市的其他方面也很重要。我们选择不将临床试验中的患者转换为商业用药，因为我们看到了DAWNZERA长期治疗的价值。这对治疗这些患者的医疗保健提供者（过敏症专科医生）来说非常有共鸣，他们希望看到长期治疗，并参与我们持续的临床试验，在将患者转换为商业用药之前保留他们参与其他正在进行的试验，我们很快就会这样做。此外，我们有一个免费药物计划，该计划允许患者在我们处理付款人和报销等事宜时快速获得DAWNZERA，这样他们可以快速获得DAWNZERA的第一剂，然后在——这是每月一次的药物——第一剂后转换为商业用药。所以第一个月后，他们获得一剂，我们可以将他们转换过来。
因此，这也在短期内影响了DAWNZERA的商业化收入。正如我所说，我们对DAWNZERA的需求和热情非常满意。DAWNZERA作为唯一用于HAE预防的RNA靶向药物，其新颖的作用机制引起了很好的反响。医生们习惯了抗体和小分子。他们想要使用新颖的、引起共鸣的药物。当然，产品特性也引起了很好的反响。你可以每四周或每八周给药一次DAWNZERA，使用简单的自动注射器，对患者来说非常方便。正如我们预期的那样，大多数使用DAWNZERA的患者是转换患者。主要是从该领域的市场领导者Takhzyro转换过来的。但我们看到所有当前的预防性治疗都有患者转换到DAWNZERA。我们还看到一些从未接受过预防性治疗的患者转而使用按需治疗来管理他们的疾病，这对我们来说有点意外。我们也看到一些新诊断的患者。但主要是我们看到的转换患者正在使用DAWNZERA。
也许基于OASISplus数据，在III期试验中，至少有多少比例的患者能够成功转为每8周一次的剂量？
是在商业方面吗？
也许从临床研究中，可能有一些与……相关的推论
是的。在临床研究中，一小部分患者，我认为随机试验中约25%的患者接受每八周给药一次，而不是每四周给药一次。然后当他们进入开放标签扩展期时，如果病情得到良好控制，他们可以选择每八周给药一次。我们看到在开放标签扩展期中有相当数量的患者转为每八周给药一次，但比例不是很大。DAWNZERA的标签中并未限制给药方式，你可以从每四周或每八周给药一次开始，但我们建议从每四周给药一次开始，这是有道理的，因为尽管在开放标签扩展期中，两种给药方案在长期治疗（如长达一年）中都能控制90%以上的HAE发作，但每四周给药一次的起效更快。因此，我们建议患者从每四周给药一次开始，如果病情得到良好控制，他们可以选择转为每八周给药一次。我们正在看到这种情况。我们也看到一些患者无视我们的建议，直接从每八周给药一次开始，而且效果很好。但这是目前的建议，不过商业方面绝大多数患者目前都在接受每四周给药一次。
如果患者开始每8周给药一次但病情控制不佳，他们可以改为每4周给药一次吗？
是的，他们可以。例如，如果他们出现发作，他们可以恢复每四周给药一次。
好的。也许让我们转向WAINUA和CARDIO-TTRansform试验。我们预计数据将在下半年公布，我想你已经说过了。我认为35个月的研究期将在5月左右结束，所以我们认为是第三季度。这是我们的推测，显然不是你的说法。该研究有1,438名患者，几乎是HELIOS-B研究的2.5倍。HELIOS-B研究关注全因死亡率。你们关注的是心血管死亡率和复发性心血管事件的频率。关于主要终点，为什么选择心血管死亡率而不是全因死亡率？
正如你所说，Yaron，我们指导CARDIO-TTRansform研究的结果将在今年下半年公布。这是迄今为止在ATTR心肌病中进行的规模最大的里程碑式研究，在数据生成方面具有很多优势，我们将从这项研究中获得的数据将非常好。主要终点是心血管死亡率和心血管住院的复合终点。我们选择心血管死亡率是因为我们认为它是心血管获益的最纯粹衡量标准，而全因死亡率显然不是。归根结底，老实说，Yaron，如果你看看迄今为止在这种疾病适应症中完成的所有结局试验，它们几乎是相同的。在TTR心肌病中经历死亡事件的患者中，绝大多数是由于心血管原因，但这就是选择心血管死亡率的基本原理。
当我们整体看待你们的研究时，因为这项研究规模大得多，其中一部分是包含心脏MRI亚研究，实际上有两个组成部分，所以几乎相当于两项研究。但总体而言，也许给我们一些感觉，因为这更多是作为TAF的附加治疗或稳定剂。在HELIOS-B研究时，稳定剂还不是标准治疗。因此，他们有22%的患者使用tafamidis。HELIOS-B研究中有395名患者接受AMVUTTRA单药治疗。当你查看排除或不排除转换用药患者的数据时，风险比基本相同，分别为0.67和0.68。因此，在该研究中，AMVUTTRA单药治疗效果非常好，联合用药似乎没有带来更多益处。但显然该研究的样本量相当小。也许考虑到你们研究的规模，给我们一些预期，以及数据在哪些方面可以真正脱颖而出？
我们预计WAINUA的峰值市场销售额将超过50亿美元。这是我们和我们的合作伙伴阿斯利康所说的，这是基于复制其他沉默剂的数据，即其他沉默剂已公布的数据。其他一切都是额外的收益。基于我们将能够生成的额外数据，包括研究规模、亚组的统计效力等，伊奥尼斯在这个市场机会中的所有其他方面都是额外的收益。我记得HELIOS-B数据显示基线时tafamidis的使用率接近50%，但不到50%。我们基线时的使用率会略高于这个数字。我们的两组数据非常平衡，没有显著差异。基线时将有超过50%的患者使用tafamidis，但这仍然与HELIOS-B相当。随着时间的推移，会有更多的转换用药，因为正如你所说，tafamidis将成为标准治疗。但我们认为这对我们来说是非常好的，因为这是真实世界的情况。这是患者目前正在使用的治疗方案。
我们相信在稳定剂基础上添加沉默剂将为患者带来额外的益处。这样做完全合理。它们具有互补的作用机制。但之前的研究样本量太小，无法显示任何获益证据。我们显然认为，第一个上市的沉默剂所产生的数据非常好，为WAINUA在ATTR心肌病中取得高度成功的结果提供了极大的信心。但基于研究的规模，我们将有机会展示并提供令人信服的、有意义的联合用药获益证据，我们认为这将非常有利于联合用药的使用。记住，所有患者最终都会在稳定剂治疗下进展。需要转换患者或联合用药。
患者正在获得一些益处，但他们的病情仍在进展，你希望添加另一种作用机制，如果你有数据支持这一点，这将非常受医疗保健提供者和付款人的欢迎。我们处于有利位置，当我们到达那里时，拥有联合用药的最佳数据，也是唯一有意义的数据。至于影像学研究，我们认为这也非常重要。我们将获得再次独树一帜的数据集。我们是唯一使用心脏MRI来测量心脏淀粉样蛋白负荷和相关心脏功能的公司。还有锝闪烁扫描，另一种测量心脏淀粉样蛋白负荷的方法。我们是否更快地清除淀粉样蛋白，或者我们是否清除淀粉样蛋白？在联合用药中我们是否清除得更快等等？这是否会导致更好的心脏功能？所以这将是一个丰富的数据集，我们期待在下半年获得。
所以正如你所提到的，主要终点基本上是针对所有患者。但我认为你们有一个次要终点，专门关注联合用药。你能——并且你们在分析中将其提升到了分层级别。你能谈谈这个吗？
是的。我们指导基于我们研究的统计效力、规模以及联合用药与单药治疗患者的百分比，在联合用药方面拥有最丰富的数据集，以便在研究结果公布时具有可信度和意义。然而，我们有可能达到统计学显著性。你永远不知道。以前从未有人这样做过。因此，如果我们在联合用药亚组中达到统计学显著性，我们当然希望能够将其指定为关键次要终点，以便将其纳入标签等。因此，我们在分层统计计划中将其提升为关键次要终点。
好的。让我们继续留在心血管领域，转向Pelacarsen。我想诺华现在表示预计将在今年下半年从HORIZON研究中获得数据。我认为一些评论向人们暗示这可能是在年中左右，无论如何，这是我们所期待的。我们一直收到很多问题。该研究通过了两次中期分析，所以我们收到很多问题。这是否意味着现在进行最终分析时治疗效果可能更小？这是否意味着总体上是为20%的相对风险降低而设计的，在高风险人群中是25%的MACE降低，但如果更低，是否仍有可能达到统计学显著性？也许给我们一些你对III期心血管结局的看法，当你在中期分析中没有提前停止时意味着什么？我们能从最终数据中得到什么或不能得到什么？
我们也收到很多问题。我们对今年年中与合作伙伴诺华一起获得Pelacarsen的结果感到兴奋。全球有800万至1000万人患有这种独立的心血管风险因素。这意味着不受LDL胆固醇、高血压、糖尿病的影响。这是纯粹的Lp(a)相关心血管疾病。如果你有高水平的Lp(a)，你需要降低它以摆脱危险。设计文件已经发表。该研究的设计是在总体人群中降低20%的相对风险，在Lp(a)水平更高的高风险患者人群中降低25%的相对风险。我将代表诺华发言，因为他们已经表示，研究结果公布的延迟——在他们看来，对研究成功的可能性没有影响。
在我们和他们看来，这确实只是第一次做某件事——首次确定一种新型风险因素的结局的研究，该研究基于流行病学假设或其他在降低其他风险因素（如LDL）的同时在一定程度上降低Lp(a)的药物，这些统计效力假设可能有点偏差。只是需要更长的时间来积累支持研究首次通过的统计效力所需的事件数量。这些假设可能有点偏差。话虽如此，预计将达到993个事件，支持今年年中公布结果。诺华仍然对研究结果非常有信心。正如你提到的，两次中期分析，这些都是积极的中期分析，监督委员会建议管理层按计划继续研究，这无疑增加了信心。
好的。我知道我们还有大约一分钟的时间。所以也许最后一个关于Angelman 582的快速问题。你现在提到，基于长期数据，你正在转向80毫克剂量，之前你测试了40毫克和80毫克。这是否意味着开始使用40毫克的患者会继续使用40毫克还是转为80毫克？我假设所有新患者都将使用80毫克。是什么导致你转向更高剂量？
所以当我们首次设计III期研究时，我们是基于I/II期研究设计的。III期研究称为REVEAL，我们在I/II期研究中评估了40毫克和80毫克，与自然史相比，两者都显示出非常可信的临床意义的获益证据。这是在大约四到六个月的治疗后进行的评估。当我们观察这些患者的长期扩展数据，即40毫克和80毫克长达两年的数据时，我们看到了一些剂量反应的证据，其中80毫克显示出更大的获益证据。但更重要的是，我们没有发现任何安全信号会阻止我们在III期研究中使用高剂量以最大限度地提高疗效。为了帮助我们简化研究，确保尽可能多的患者接受最有效的剂量，且没有安全问题，我们决定在研究中只关注80毫克与安慰剂的比较。已经随机分配到40毫克的患者进入开放标签扩展期，我们将他们的剂量增加到80毫克，他们将在开放标签研究中继续使用该剂量。我们预计今年完成Angelman研究的入组，并在明年公布III期数据。
所以本质上，你需要填补那些使用40毫克的患者的空缺？
是的。研究的入组进展非常顺利。在我们III期研究的入组中，需要弥补的随机分配到40毫克组的患者数量相对较少。
太好了。我想我们时间到了。Brett，很高兴见到你。非常感谢你参加。非常感谢。
谢谢你，Yaron。很荣幸。