Christopher Anzalone（总裁、首席执行官兼董事长）
James Hamilton（首席医疗官兼研发负责人）
Joseph Thome（TD Cowen）
我想我们今天就开始吧。感谢大家亲临现场和在线参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。我是Joe Thome，TD Cowen团队的资深生物技术分析师之一，非常荣幸今天邀请到Arrowhead制药的团队。我们有请首席执行官Chris Anzalone以及首席医疗官兼研发负责人James Hamilton。
所以，谢谢你们能来。
在我们深入讨论具体项目之前，显然，公司在过去，尤其是过去九个月里发生了很多事情。所以，或许你可以先简要介绍一下，有哪些亮点，以及2026年剩余时间我们应该关注什么，然后我们再深入各个部分。
当然。首先，非常感谢邀请我们。能来这里总是很荣幸。
我们2026年的任务很重。正如你们许多人所知，我们当然是一家RNA干扰公司，我们拥有广泛而深入的管线。我们目前有大约21或22个候选药物处于临床研究阶段。我们越来越专注于心脏代谢领域，并且我们广泛地将肥胖纳入其中。因此，随着我们的发展，我们在心脏代谢领域投入的时间越来越多。我们还有这个新的中枢神经系统平台，我们认为它能够通过简单的皮下注射来靶向中枢神经系统。我们现在有第一个候选药物进入临床。我们正在为患者给药，这个药物叫做ARO-MAPT。它针对阿尔茨海默病，可能也针对其他一些tau蛋白病。所以，现在可以主要将我们视为一家心脏代谢公司，同时在中枢神经系统领域有一个看涨期权，我们将看看它的发展情况。
因此，我认为我们全年在所有这些领域都有重要的读数。我们将在第三季度公布3期项目或一系列项目的结果。那就是SHASTA-3和SHASTA-4。这些是我们的甘油三酯降低药物plozasiran在重度高甘油三酯血症（SHTG）人群中的研究。这些患者的甘油三酯水平超过500。Plozasiran正在被开发为一种胰腺炎药物，我们知道这类患者急性胰腺炎的风险显著增加[技术问题]载脂蛋白C3（APOC3）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平，当然还有低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯水平。所以，我认为这是一个重要的早期读数。
我们还将——这也将在第三季度。我们还将公布ARO-MAPT的首个数据读数，这是我们针对MAPT或tau蛋白的中枢神经系统药物。我们正在开发它用于阿尔茨海默病以及其他tau蛋白病。我们将在第三季度末，可能第四季度初，在这个时间段内获得脑脊液中tau蛋白的敲低数据。我们认为这对我们来说是一个重要事件，不仅作为该候选药物的潜在临床去风险事件，更广泛地说，作为整个平台的临床去风险事件。如果我们能敲低MAPT，我们就能敲低其他中枢神经系统靶点。我们正在关注一些我们认为非常有趣的靶点。
最后，我们将在ARO-INHBE和ARO-ALK7项目中公布更多数据。这是我们的前两个肥胖项目，不是最后两个，而是前两个。大约一个半月前，我们披露了一些早期数据。这些研究正在进行中。我们已经扩大了研究规模。因此，我们将有更多数据，特别是关于ALK7的数据，我认为我们是第一个使用RNA干扰靶向脂肪组织的公司。这是一种靶向脂肪组织的构建体。这些项目的更多数据也将在今年晚些时候公布。所以，我们有很多事情在进行。当然，在这一切之下，我们仍然拥有我认为行业内最高效的发现引擎。我们将继续推动更多候选药物进入临床。
很好。或许我们先从新的商业引擎开始，然后再进入管线。显然，REDEMPLO已被批准用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），你提到自上市以来的前10周，已经获得了100张处方。所以你能否谈谈上市进展，在患者兴趣和报销方面看到了什么，然后我们再讨论你们制定的定价策略？
当然。现在还为时过早。到目前为止，我们对上市情况感到满意。实际上比我们预期的要快一些。主要是那些未接受过APOC3疗法的患者。我们也有一些转换患者，即从Ionis的Olezarsen转换到REDEMPLO的患者。这都是好消息。我们与支付方的互动良好。现在还很早，我们仍处于与支付方制定政策的早期阶段。但进展顺利。我认为我们对支付方有一个非常有吸引力的价值主张。FCS 3期的数据很明确。
我们看到甘油三酯从基线水平大幅降低约80%。这几乎是前所未有的。这转化为胰腺炎风险的数值改善。这是一项小型研究，因此我们期待在更广泛的人群中看到更大规模的SHTG研究结果。但至少FCS患者的初步数据非常有说服力。安全性特征也非常有说服力。我们的标签很干净。到目前为止，至少有很多处方医生对我们这种非常强大的候选药物或现在上市的名为REDEMPLO的药物感兴趣，我们每季度给药一次。与竞争对手相比，这也很有帮助。
或许谈谈竞争，因为显然人们在关注FCS领域的竞争，然后我们会看到SHTG的数据。但你认为有哪些特别的差异化特征？也许有哪些是关键意见领袖（KOL）认可的？显然你刚才提到了给药频率，但我想知道从临床数据包或药物特征来看，还有其他什么突出的地方？
当然。对于FCS，我认为差异非常明显。我们看到——现在让我先说明一下。当然，解读来自两种不同药物的两项不同研究的数据总是很困难。所以为了客观起见，我们尽最大努力，但这确实很难。话虽如此，比较结果还是很明显的。我们在该人群中看到甘油三酯较基线降低约80%。Ionis看到甘油三酯较基线降低30%至40%。我们没有看到任何超敏反应。他们的标签上有超敏反应。我们没有看到任何血小板减少症。他们的标签上有血小板减少症。我们没有看到任何抗药物抗体。
我认为他们约有50%的患者产生抗药物抗体。我们没有无应答者。实际上，100%的患者对REDEMPLO有应答，并显示甘油三酯降低。他们约有20%的无应答者。我们大约有75%左右的患者甘油三酯降至880以下。这些患者的初始甘油三酯水平高达数千。大约50%的患者降至500以下。而我认为他们只有约14%的患者降至880以下。我认为没有人降至500以下。不管怎样，他们的药物是有效的，这是有帮助的。但我认为在各个方面，我们的药物看起来都非常好，至少具有竞争力。正如我所说，我们期待看到这在更广泛的SHTG人群中能转化多少，我们预计在今年第三季度公布结果。
当你们为FCS推出REDEMPLO时，宣布了每年60,000美元的定价策略。那么首先，在FCS的背景下，这个价格的接受度如何？我猜可能比竞争对手更受欢迎。但在考虑药物跨适应症的整体价值时，你们是如何确定这个价格的？
是的。我们定价时并非针对FCS人群，而是预期有一天能在SHTG中获得批准。当我们观察该人群时，我们看到高风险个体具有非常有吸引力的价值主张。这些患者是甘油三酯超过880的患者，以及甘油三酯超过500且有胰腺炎病史的患者。我们认为这些患者总共有75万或可能100万。这里的生物学数据很明确，如果你能降低这些患者的甘油三酯，就能降低急性胰腺炎的发生率。这是一种胰腺炎药物，我认为需要从这个角度来看待它。
当然，甘油三酯会出现在常规血脂检查中，但这不是一种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）药物，不应按PCSK9抑制剂的价格定价。我认为至少对于这个高风险人群，它的定价应该更像代谢相关脂肪性肝炎（MASH）药物。如果你看看治疗单次与甘油三酯相关的急性胰腺炎事件的直接成本，仅那一次发作的直接成本就可能超过60,000美元。然后再加上那一年的额外医疗支出。再加上生产力损失等等，我认为可以提出一个非常有说服力的主张，即60,000美元是该人群的合理价格。
我确信，在这个较窄的FCS人群中，我们本可以获得更高的报销率，但我们没有这样做。原因是我们希望有更多时间确保我们能够教育支付方，坦率地说也教育提供者了解这种药物的价值，并让支付方有时间在SHTG获批之前做好预算。因此，从我们的角度来看，有两种进入这个市场的方式。一种就是这种方式，对吧？这是一种高价产品，在这个高风险人群中具有真正的价值。另一种方式是针对更广泛的人群，即350万甘油三酯超过500的人群，以更低的价格。我们只是认为这对我们来说是一个不太有吸引力的业务。
很好。正如你提到的，我们将在今年第三季度看到SHASTA-3和SHASTA-4的数据。或许你对甘油三酯降低水平有什么预期？显然，Ionis的数据显示急性胰腺炎风险降低。我们是否应该对3和4期研究有这样的预期，我猜是或否？
James？
是的。当然。我确实认为他们的甘油三酯降低效果看起来非常好。我认为在主要终点时，他们的降低幅度在60%多到70%出头。基于我们的SHASTA-2数据，即在相同患者人群（sHTG人群）中的2期数据，我认为我们至少应该能够达到这个水平。如果你看同一研究SHASTA-2的扩展研究数据，患者继续接受药物治疗，我们的降低幅度开始达到70%中到高水平。所以我认为在甘油三酯降低方面，我们至少能和Olezarsen一样好，甚至可能更好一点。
至于胰腺炎，我的意思是，如果你相信甘油三酯降低会降低急性胰腺炎（AP）发生率，而我们有类似的甘油三酯降低效果，你会相信这应该会转化为急性胰腺炎发生率的降低。我们的基线人群与他们入组的人群非常相似。所以，我认为我们的准备工作相当充分。当然，在事件分组方面，你可能会运气不好。但我认为，基于Ionis已经展示的结果，该研究的设计足够充分，如果甘油三酯降低确实能改善胰腺炎发生率，我们应该会有很好的结果。
而且我们有两次机会。SHASTA-3和SHASTA-4的样本量不足以显示胰腺炎改善。实际上，我们和整个世界在过去几年中都了解到，与甘油三酯相关的胰腺炎发生率可能比我们想象的要普遍一些。正如James所说，我们谨慎乐观地认为我们可以证明这一点，因为Ionis也已经证明了。但我们还有SHASTA-5，它旨在显示胰腺炎改善。这是一项事件驱动的研究。我们正在招募患者。所以如果我们在SHASTA-3和SHASTA-4中运气不好，我们仍然有SHASTA-5作为备份。
在SHASTA-3和SHASTA-4中，当急性胰腺炎事件出现时，你们如何描述这些事件？这与同行是否一致？你们是否能够看到任何盲法事件发生率，以了解研究中是否发生这些事件？
是的。我先回答你问题的第一部分，关于我们如何描述急性胰腺炎。基本上与Ionis使用的标准相同，即改良的亚特兰大标准。因此，患者可以有明确的胰腺炎、可能的或很可能的胰腺炎。每种情况都有特定的标准。这与CORE和CORE2研究中胰腺炎的定义完全相同。
然后抱歉，关于AP事件发生率的另一部分。是的。我们正在看到出现的盲法事件。我们没有得到关于我们看到多少事件的详细指导，但我们确实看到了事件。我们估计，以我们的研究规模，如果我们在两个治疗组中看到与Ionis相似的事件发生率，我们应该有大约80%的 power来检测组间约9个事件的统计学显著差异。如果能达到十几个事件，power会达到90%左右。所以，我们觉得在这方面处于相当有利的地位。
很好。那么在SHASTA-3和SHASTA-4数据公布后，在提交SHTG的补充新药申请（sNDA）之前还需要做什么？其次，你们如何考虑美国以外的注册？
是的，关于提交申请的问题，主要是执行层面的具体工作，我们需要锁定数据库。最后一名患者入组，然后锁定数据库，然后准备好临床研究报告（CSR），然后准备sNDA。所以一切都按计划进行。
很好。最后，或许在AHA会议上，有关于这两种机制对肝脏脂肪变化的讨论，以及你们如何可能在这方面具有优势。显然，我们需要看到完整数据，但我想，你认为这个信号是真实的吗？这可能是反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）现象的区别吗，或者你是怎么想的？
嗯，我们是这么认为的。我的意思是，我认为我们仍然需要看到我们自己的数据。这个问题，这是靶向效应还是ASO特异性现象？我想我们还不能确定。我会说，在我们的SHASTA-2研究中，至少在25毫克的上市剂量下，我们没有看到肝脏脂肪的任何增加。值得一提的是，在靶向ANGPTL3的ASO药物vupanorsen中也观察到过这种情况，该药物显示ALT升高和肝脏脂肪增加。
而两种不同的siRNA，我们的siRNA和礼来公司靶向ANGPTL3的siRNA，都没有显示肝脏脂肪增加。事实上，它们都显示肝脏脂肪减少。所以，在ANGPTL3的案例中，这对我来说似乎很明显是ASO特异性现象。我想我们将看看在APOC3靶点上是否会出现类似情况。话虽如此，我想如果我们在SHASTA-3/4研究中确实看到肝脏脂肪增加，我们就和Ionis处于相同的情况。但如果我们没有看到，我们显示肝脏脂肪没有增加，那么我认为这可能是两者之间的一个重要区别，对吧？
很好。你 earlier提到在今年年初公布了INHBE和ALK7的初步数据。或许你认为该数据包的亮点是什么？显然在那些患者中看到了一些非常好的脂肪减少。我想，最有说服力的信号是什么？你认为这将是一种针对所有肥胖患者的治疗方法，还是你在考虑亚组方法？你是怎么想的？
当然。到目前为止，我们从数据中得出的一些关键信号和发现，我认为首先是安全性。像其他GalNAc偶联小干扰RNA一样，在肥胖非糖尿病和肥胖糖尿病人群中，敲低INHBE似乎是安全的。我们实现了良好的敲低，高达约85%的敲低，且持续时间良好。我们认为我们可以每季度给药一次，也许可以延长到每6个月一次。我们在那么远的时间点没有太多数据，但该分子有每6个月给药一次的潜力。
在单药治疗组中——即仅使用ARO-INHBE的单次和多次递增剂量队列中，我们对肝脏脂肪改善和内脏脂肪改善印象深刻，单药治疗中内脏脂肪减少和肝脏脂肪持续减少。然后特别是在糖尿病肥胖患者中，当在tirzepatide基础上添加ARO-INHBE时，我们看到了全面的脂肪减少，包括内脏脂肪、肝脏脂肪、总脂肪，以及总体体重的明显额外减少。这对我们来说很有趣。当然，这是在糖尿病亚组中，而且样本量相当小。我们此后扩大了该队列的规模。我们将接受tirzepatide加400毫克ARO-INHBE的2型糖尿病患者数量从12名增加到24名。所以，我们只是想增加样本量并证实这个信号。
很好。我们的医生表示，非常希望有一种用于GLP-1维持的疗法。这一点被多次提出，特别是在寻找可能添加或后续使用的新机制时。我想，你认为这是GLP-1维持疗法的作用吗？我想，我们知道如何最好地进行这些研究以及招募什么样的患者吗？或者这是你们目前正在确定的事情？
是的。我认为我们仍在研究这个问题。我知道其他一些公司也在研究维持疗法。这是我们可以纳入2期研究的内容。目前不在计划中。但我们完全没有排除维持疗法。这仍然是一种可能性。
那么你如何看待ALK7与INHBE？显然数据可能会指导你的决策，但你认为ALK7在某些指标上会更有效，在其他指标上有所不同吗？你会推进这两个项目，还是会选择一个更看好的？
当然。如果我们在一年前进行这次对话，我会告诉你这是一场竞争，哪个候选药物在1期看起来更好，我们就推进到2期。我们在这一点上有所缓和。我们仍然需要看到更多的ALK7数据，但我们当然愿意将两者都推进。有趣的是，正如James所说，我们至少在INHBE中看到了这个非常有说服力的肝脏脂肪信号，我们将看看ALK7的情况。这也可能是我们同时开发两者的另一种方式，对吧？可能INHBE更像是一种针对大量人群的药物，而ALK7更像是一种减肥药物。我们很乐意遵循科学，如果两者都有意义，我们会将两者都推进。
关于下一次数据更新，我们应该期待什么时候？显然INHBE项目进展稍快一些。在你考虑的额外扩展之前，你会先发布更多ALK7特异性的更新，还是当INHBE再次准备好时，我们会得到一系列数据？
是的。目前我们的想法是，由于我们在上次发布时没有太多ALK7数据，我们可能会在下半年发布更多ALK7数据。然后，当INHBE的额外数据可用时，我们会寻找机会发布。但我们还不知道具体时间。
很好。最后一部分，或许你确实看到了显著的肝脏脂肪信号，并且在幻灯片中指出可能会进入一些其他肝脏疾病领域。我想，在这次初步肥胖更新之后，你能谈谈管线情况吗？你正在考虑哪些其他候选药物，以及它们可能何时推进？
你是在问其他……
其他靶点。
其他靶点，对吧？我们正在考虑的一件事是结合GalNAc偶联小干扰RNA，就像我们为ASCVD开发的二聚体一样，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）或代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中也有机会，使用像INHBE这样的药物与另一种针对不同靶点的小干扰RNA结合。我们还没有过多谈论这些潜在的二聚体，但这是值得关注的。正如你提到的，我们还有其他肥胖分子，它们分别靶向脂肪组织、肝脏，可能还有中枢神经系统靶点。我们还没有披露这些靶点是什么，但这些研究可能会在今年晚些时候或明年初开始。
很好。提到二聚体，或许我们回到APOC3/PCSK9二聚体。你能给我们更多关于导致采取这一策略的决策的信息吗？是否有很多患者正在使用PCSK9抑制剂同时甘油三酯水平也升高，这是背景情况，然后我们再讨论你希望从数据中看到什么？
当然。有大量混合性高脂血症患者没有得到很好的治疗，他们既有高LDL（持续高LDL），也有甘油三酯升高。当然，他们中的大多数正在使用他汀类药物和其他常见药物。但很多这些患者仍然存在残余风险，因为他们的LDL升高，甘油三酯和TRL颗粒中的胆固醇升高。
所以，想法是在混合性高脂血症人群中仍然存在未满足的需求，我们认为我们有小干扰RNA可以解决每个组成部分，即LDL部分和甘油三酯部分。我们花了大约六年多的时间研究二聚体，试图让它发挥作用。所以这不仅仅是将两个小干扰RNA粘在一起那么简单。其中涉及很多工作。但这就是想法的来源。我们认为存在一个未满足需求的领域，并且我们有技术来潜在地解决这个需求。
或许你希望在甘油三酯（TRG）或LDL或两者上看到什么结果来推进到下一阶段？结果研究会是下一步吗，或者你是如何考虑开发的？
是的。我认为我们在过去一年内公布了一些在血脂异常食蟹猴中的猴子数据。使用我们现在已进入1期的同一二聚体分子，我们看到LDL胆固醇和甘油三酯都降低了约40%至50%。我认为如果我们能实现这一点，那将是显著的。我认为这可能是一个需要跨越的障碍。我认为我们真的会非常关注这项研究中的载脂蛋白B（ApoB）降低，作为同时靶向APOC3和通过PCSK9降低LDL胆固醇的致动脉粥样硬化脂蛋白的整体衡量指标，我们应该能够看到ApoB的大幅降低。所以，我认为这是我们要关注的关键指标。
很好。然后或许转到Zodasiran用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。你能给我们更新一下这个项目的情况吗？单项研究是否足以获得批准，你认为这个市场有多大？与标准治疗相比，其益处似乎相对直接，但你如何考虑能在这个市场占据多少份额？
当然。是的。这个3期项目正在进行中。现在正在招募患者。我确实认为，基于我们与FDA的讨论和对话，单项研究应该足够了。我们预计这不会是重磅炸弹级别的收入，但相对而言，这应该是一个有力的竞争者，对吧？它与evinacumab靶向相同的靶点ANGPTL3，但我们可以每三个月皮下给药一次，而他们是每月静脉给药一次。所以，我认为与已确立的现有药物相比，我们有一些明显的优势。
是的。当我们最初开始开发ARO-ANG3（现在称为Zodasiran）时，我们有两个想法。想法一是通过HoFH快速进入市场，非常类似于我们对plozasiran和FCS的想法，然后扩展到HGFH[语音]或扩展到更广泛的混合性高脂血症市场，即2000万LDL和甘油三酯升高的人群，这当然需要一项结果研究。
最终，在这个过程中，我们在二聚体方面取得了进展，我们觉得PCSK9/APOC3二聚体在混合性高脂血症中比ANGPTL3更有效。所以我们只专注于HoFH。其增量商业成本非常低，因为销售plozasiran的同一商业团队现在只需将Zodasiran加入他们的产品组合。所以这对我们来说感觉像是发现的价值。再次强调，这不是一个巨大的市场，但考虑到给药 schedule和类似的LDL降低预期，我们认为我们应该占据相当大的市场份额。
很好。在最后几分钟，转到MAPT。你提到今年晚些时候会看到一些脑脊液信号。你希望在该数据集中看到什么？对于这个靶点，在不良事件（AE）特征方面有什么需要注意的吗？
是的。我们应该在第三季度左右获得该研究健康志愿者部分的数据。在健康志愿者中，从药效学生物标志物的角度，我们只能测量脑脊液总tau蛋白，我认为这是一个很好的指标。我的意思是，如果我们能在脑脊液tau蛋白中获得良好的敲低，我认为这对我们来说是个好消息。基于Ionis展示的数据，Ionis和Biogen在他们的1期研究中，在阿尔茨海默病患者中脑脊液tau蛋白降低了约50%至60%。所以人群略有不同，但我们希望在这个健康志愿者人群中达到相同的水平。我认为是去年秋天，我们公布了数据，在猴子的临床研究中使用我们正在研究的一些相同剂量，我们可以在猴子的脑脊液tau蛋白中获得约60%至65%的敲低。所以，我们通常能很好地从猴子转化到人类。我认为这是我们可能看到的结果的良好预测指标。
很好。最后一个问题是关于业务发展（BD）。显然，你们与Sarepta的交易进展顺利，并带来了不错的非稀释性资本。你们有多大意愿进行类似的交易？显然，公司在财务状况良好，有能力追求很多靶点，但你如何平衡这一点？
是的。我们处于良好的位置。短期内我们不需要任何额外的合作。ARO-MAPT至少目前不考虑合作。前两个肥胖资产INHBE和ALK7至少目前不考虑合作。二聚体也是如此，至少目前不考虑合作。当然，plozasiran和Zodasiran至少现在也不考虑合作。所以我不认为——那么是ARO-PNPLA3吗？是的。ARO-PNPLA3是一个有趣的候选药物。我们为强生开发了它，然后他们退出了MASH业务，把它还给了我们。我们在PNPLA3纯合子人群中看到单次给药后肝脏脂肪减少约40%。
我们不会进入那个业务，尽管我们可能会用INHBE来追求这一领域。PNPLA3对我们来说没有意义，所以我们想为它找到一个归宿。C3和Factor B也是如此，这两个候选药物完全达到了它们的设计目的。但我们不会进入那个业务。所以我想为它们找到归宿。至于额外的合作，短期内我没有太大的兴趣，因为我们与诺华就α-突触核蛋白以及其他几个靶点达成了交易。所以我们在这方面已经差不多了。我们也在与Sarepta合作开发其他靶点。所以我想确保我们有足够的带宽来支持自己。因此，今年可能不会有新的合作。也许2027年、2028年，我们会看到一些。
太好了。非常感谢精彩的讨论，祝会议剩下的时间顺利。
非常感谢。
谢谢。