操作员
克里斯·奥格登（首席财务官）
肖恩·A·麦卡锡（首席执行官兼董事长）
韦恩·朱（首席医疗官）
爱德华·M·滕索夫（派珀·桑德勒）
罗杰·宋（杰富瑞）
马修·比格勒（奥本海默）
迈克尔·施密特（古根海姆）
奥利维亚·布雷耶（康托·菲茨杰拉德）
埃策尔·达鲁特（巴克莱）
阿努帕姆·拉马（摩根大通）
罗伯特·德里斯科尔（韦德布什）
米切尔·卡普尔（H.C.温赖特）
早上好，各位。感谢大家的等待。欢迎参加CytomX Therapeutics 2025年财务业绩及Varseta第一阶段剂量扩展数据电话会议。请注意，今天的会议正在录制。现在，我想将电话会议转交给今天的主持人，CytomX首席财务官克里斯·奥格登。请讲。
谢谢。早上好，感谢大家参加我们的会议。在开始之前，我想提醒大家，在本次电话会议中，我们将发表前瞻性陈述。由于前瞻性陈述涉及未来，它们受到固有的不确定性和难以预测的风险影响，其中许多风险超出我们的控制范围。重要的风险和不确定性在我们最近向美国证券交易委员会（SEC）提交的公开文件中有所阐述，可在sec.gov网站查阅。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来发展还是其他原因。今天早些时候，我们发布了一份新闻稿，其中包括我们2025年财务业绩的摘要以及CytomX的进展情况。此外，今天上午，我们很高兴宣布Varseta-M在晚期结直肠癌患者中的第一阶段剂量扩展数据取得积极结果。
我们今天电话会议的重点将是Varseta的第一阶段扩展数据更新。关于公司2025年财务业绩和其他管线更新的详细信息，我们鼓励大家阅读今天的新闻稿及相关材料，这些材料已提交给SEC。此外，新闻稿、本次电话会议的录音以及我们的SEC文件可在我们网站的“投资者与新闻”部分找到。
今天与我一同参加电话会议的有CytomX的首席执行官兼董事长肖恩·麦卡锡博士，以及CytomX的首席医疗官韦恩·朱博士。肖恩将就临床数据和Varseta项目战略发表介绍性讲话，然后韦恩将详细介绍临床数据。之后，我们将进行总结发言并进入问答环节。接下来，我将把电话交给肖恩进行开场发言。
谢谢克里斯，各位早上好。非常高兴能与大家在这里相聚。今天讨论的主要焦点是我们针对EpCAM的PROBODY抗体-药物偶联物varsetatug masetecan（也称为Varseta-M或Varseta）的第一阶段数据的令人振奋的更新。自去年5月我们首次披露数据以来，该项目受到了极高的关注，当时我们分享了这种用于结直肠癌的同类首创ADC在临床开发方面的良好开端。在本次演示中，我们将结直肠癌简称为CRC。
在今天的更新中，我们希望分享过去10个月里我们持续取得的显著进展。我们对所看到的结果仍然感到非常鼓舞，我们的目标是积极开发Varseta-M，以造福结直肠癌患者，并随着时间的推移，造福更多其他癌症患者。在本次演示中，我们旨在解答与Varseta开发下一步相关的关键问题，特别是该药物在更大患者数据集上的疗效概况、加深我们对胃肠道不良事件的理解和管理，以及我们如何将所有这些数据整合到未来的剂量选择中，为后期开发和注册计划奠定基础。
好的，我们开始吧。结直肠癌仍然是肿瘤学领域最大的未满足需求之一。全球每年有190万患者被确诊，预计到2040年将超过300万患者。结直肠癌是全球第二大癌症死亡原因，且在年轻患者中的发病率呈上升趋势。转移性结直肠癌患者的五年生存率仅为13%。
我们将结直肠癌视为最大的未开发实体瘤市场之一。过去20年的肿瘤学创新和进展在很大程度上绕过了这种癌症类型。抗体-药物偶联物已经改变了许多肿瘤的治疗方式，最初是血液系统癌症，现在越来越多地应用于实体瘤。我们看到ADC在治疗方案中的应用越来越早，越来越多地显示出在多种肿瘤类型中取代全身化疗的机会。目前尚无获批用于治疗结直肠癌的ADC。
Varseta-M正将抗体-药物偶联物的潜力和力量带给结直肠癌。结直肠癌是一个非常大的市场机会。仅在三线治疗环境中，预计到2040年美国将有45,000名目标患者，创造数十亿美元的潜在市场机会。虽然未满足需求在晚期治疗环境中最为突出，但像Varseta-M这样有可能进入早期治疗线的泛结直肠癌ADC可能会改变这种癌症的整个治疗模式。
晚期转移性结直肠癌的当前标准治疗非常不足。如今为患者提供的治疗方案的客观缓解率仅为个位数，无进展生存期为2-5个月。不幸的是，这些药物是患者在用尽基于化疗的方案后目前可获得的最佳选择。我们必须做得更好，我很高兴地说，我们正通过CytomX的创新来解决这个问题。Varseta-M是专门为在结直肠癌中发挥活性而设计的。
我们精心选择了合适的靶点和合适的载荷，并通过我们的PROBODY治疗平台独特地开启了这一机会。Varseta-M靶向EpCAM（上皮细胞黏附分子）。长期以来，人们已知EpCAM在结直肠癌中以极高水平存在。事实上，它最初被确定为结直肠癌标志物。EpCAM在疾病的所有阶段均均匀且高表达。以前有许多针对EpCAM的尝试。主要挑战在于它存在于大多数正常上皮结构中。因此，过去针对EpCAM的方法由于正常组织中EpCAM的表达，在开发早期就遇到了显著的毒性障碍。基于这些先前的失败尝试，以及我们自己的临床前实验所示，靶向EpCAM的传统ADC预计无法开发。
Varseta-M旨在将EpCAM开发为ADC靶点，它基于高亲和力的抗EpCAM抗体，我们使用CytomX的蛋白酶依赖性肽掩蔽PROBODY策略对其进行掩蔽，以最大限度地减少在正常组织中的结合。掩蔽物在肿瘤微环境中被蛋白酶去除，允许与靶点结合和结合，并传递效应机制和抗癌活性。
Varseta-M中的抗肿瘤效应物是一种名为CAMP59的新型拓扑异构酶1载荷，我们从Immunogen获得了许可。连接子也是新型的，一种优化用于旁观者效应的三丙氨酸可切割肽连接子。我们现在将这种TAL-CAMP59连接子载荷称为masetecan。Varseta-M的药物抗体比率为8。我们坚信，凭借这种候选药物，我们拥有合适的靶点和合适的载荷，而这一整体策略由CytomX的PROBODY平台独特实现。那么，我们的第一阶段研究进展如何？
这里显示的是当前的入组状态。正如我们去年8月报告的那样，当时剂量递增和扩展阶段的入组总数已达到73名患者。其中包括60名患者在优先扩展剂量7.2 mg/kg、8.6 mg/kg和10 mg/kg下接受治疗，每三周给药一次。我们今天分享的更新疗效数据集中于这些扩展队列，我们现在对这些队列有了有意义的随访，并预计将从中选择用于首个注册研究的推进剂量。
去年第四季度，我们增加了第一阶段研究的入组人数，目标是进一步优化剂量。截至2026年1月16日的数据截止日期，整个研究的入组人数已达到93名患者。新增的20名患者是目标入组40名患者的剂量优化队列中的前20名。剂量优化集中在扩展队列中的两个最高剂量，即8.6 mg/kg和10 mg/kg，并包括调整后的理想体重给药以及韦恩即将详细介绍的更新预防策略。
今天，我们将分享93名患者的安全性数据，展示我们在不良事件管理方面，特别是与治疗相关的腹泻管理方面取得的进展，我们相信在这方面我们正在取得出色的进展。今天，我们非常高兴地分享Varseta-M在晚期结直肠癌中的正在进行的第一阶段研究的更新结果。这种候选药物继续表现得非常出色。
抗肿瘤活性仍然非常强劲，在10 mg/kg剂量下确认的总体缓解率为32%，在8.6 mg/kg剂量下为20%。我们目前对初步无进展生存期的估计已从2025年5月的5.8个月提高到6.8至7.1个月。我们在理解和管理Varseta-M的安全性方面也取得了出色的进展。我们继续没有发现限制先前针对该靶点药物开发的典型EpCAM毒性证据。重要的是，通过使用进一步更新的预防策略，我们今天可以报告早期剂量优化队列中3级腹泻的发生率为10%。
简而言之，我们相信我们拥有一种重要的潜在结直肠癌新疗法，这是由我们的核心平台技术独特实现的。这对我们公司来说是一个重要的里程碑，最重要的是，对患者来说当然是一大进步。我们公司目前的首要任务是积极推进Varseta进入其首个注册研究。
接下来，让我请韦恩详细介绍数据。
谢谢肖恩。接下来介绍正在进行的第一阶段试验的数据。本幻灯片总结了所有93名入组剂量递增、扩展和剂量优化队列的患者的关键基线特征。与先前报告一致，研究人群仍然代表晚期转移性结直肠癌人群，突出表现在大多数患者接受了至少三线抗癌治疗。近一半患者接受了至少四线先前治疗，超过四分之一的患者接受过先前的贝伐珠单抗联合Lonsurf治疗。四分之三的患者在基线时有肝转移，大多数患者有KRAS突变肿瘤。最后，大多数患者的肿瘤为微卫星稳定型，只有一名患者为已知的MSI-H疾病。
以下幻灯片描述了60名患者在7.2 mg/kg至10 mg/kg的Varseta-M剂量下接受每三周一次给药的剂量递增和扩展队列中的疗效。在更新的瀑布图中，Varseta-M在三个剂量水平上继续显示出显著的抗肿瘤活性和疾病控制，突出表现为肿瘤缩小，包括根据RECIST 1.1标准确认的客观缓解。在8.6 mg/kg和10 mg/kg剂量水平上，客观缓解率更高，分别在20%和32%的患者中观察到确认的客观缓解。箭头表示在数据截止时仍在接受研究治疗的患者，幻灯片底部是关于关键基线特征的患者水平信息。
如您所见，在KRAS突变或KRAS野生型肿瘤患者以及有或无肝转移的患者中均观察到抗肿瘤活性。最后，与先前报告一致，通过基线肿瘤活检的免疫组织化学评估的EpCAM表达仍然均匀高表达，H评分300为最大值，所有可评估肿瘤的IHC H评分均大于200，绝大多数H评分至少为250。这是更新的蜘蛛图，描述了随时间推移肿瘤负荷的变化。
如先前报告并通过超过8个月的更长中位随访时间进一步证实，Varseta-M继续提供令人印象深刻的持久疾病控制。在数据截止时，共有16名患者继续接受Varseta-M治疗，其中几名患者的持续治疗超过11个月。随着观察到持久的客观缓解和疾病控制，我们继续观察到所有三个剂量水平的无进展生存期与晚期结直肠癌中当前获批疗法相比非常有利。
值得注意的是，Varseta-M治疗在10 mg/kg剂量水平的中位PFS为7.1个月，在8.6 mg/kg剂量水平为6.8个月。考虑到随访时间和数据截止时被截尾的患者比例，PFS估计值将继续成熟，并有可能进一步改善。此外，此处显示的PFS估计值是在没有剂量优化的情况下得出的，正如我们现在将展示的，剂量优化有可能改善Varseta-M的安全性和耐受性。
将我们的注意力转向安全性，为了将即将呈现的幻灯片中的安全性数据置于背景中，我想总结一些来自第一阶段剂量递增、扩展和剂量优化队列的关键观察结果和经验教训，作为后期剂量选择的基础。剂量递增期间的早期关键观察结果表明Varseta-M具有可管理的安全性，未观察到剂量限制性毒性。重要的是，其他EpCAM导向疗法观察到的剂量限制性毒性，如胰腺炎和严重肝毒性，在Varseta-M中未观察到。同样值得注意的是，其他拓扑异构酶1 ADC中观察到的间质性肺病在Varseta-M中未观察到。此外，血液学毒性的发生率相对较低。
最后，与拓扑异构酶1抑制剂的作用机制一致，腹泻是最常见的治疗相关不良事件，早期被确定为主要关注的不良事件。当我们在7.2 mg/kg至10 mg/kg的三个剂量水平上进行剂量扩展时，总体安全性与剂量递增期间观察到的一致，未发现新的安全信号。我们专注于理解治疗相关腹泻的关键驱动因素，并获得了腹泻缓解策略的重要经验，特别是关于迄今为止观察到的最高级别3级腹泻。
最初，我们引入了为高风险发生腹泻的患者推荐洛哌丁胺预防的策略。由于与医师实践模式、患者偏好以及剂量扩展入组速度相关的原因，洛哌丁胺预防在初始扩展阶段未被广泛使用。尽管如此，我们获得了关于洛哌丁胺预处理以降低严重腹泻发生率的重要见解。我们还获得了口服皮质类固醇布地奈德作为管理腹泻的额外方法的宝贵经验，在14名发生2级或3级腹泻的患者中，有12名在开始使用布地奈德后腹泻严重程度至少降低了1级。
最后，对Varseta-M药代动力学和暴露-反应的深入分析支持基于调整后的理想体重给药，以减少患者间变异性。剂量递增和扩展中的观察结果和经验教训已纳入正在入组的剂量优化队列患者中，其中Varseta-M以8.6 mg/kg或10 mg/kg基于调整后的理想体重给药，并对所有患者实施洛哌丁胺和布地奈德的强制性双重预防，无论先前存在的风险因素如何。
正如我们现在将展示的，来自剂量优化队列的早期安全性数据表明严重腹泻显著减少。从剂量递增扩展队列中，我们观察到治疗相关不良事件在Varseta-M治疗早期发生，例如观察到3级腹泻的中位发生时间约为5周。 tornado图显示了在8.6 mg/kg和10 mg/kg剂量水平下Varseta-M治疗前2个月的治疗相关不良事件，左侧为42名在剂量递增和扩展队列中接受治疗的患者，右侧为在剂量优化队列中接受治疗的患者。
本分析包括至少有2个月治疗随访的患者。这确保了两组之间基于相同随访观察期的平等比较，并代表了总体毒性概况，反映了治疗相关不良事件的相对早期发生。
在剂量递增和扩展队列中入组的患者在Varseta-M治疗前2个月内的治疗相关不良事件以3级腹泻为突出，在29%的患者中观察到。相比之下，在剂量优化队列中入组的患者中，20名接受治疗的患者中仅有2名（10%）观察到3级腹泻。值得注意的是，剂量优化后3级腹泻发生率的降低伴随着3级低钾血症发生率的类似降低，低钾血症是腹泻引起的液体和电解质失衡的已知后果。因此，总体而言，尽管为时尚早，但迄今为止的数据表明，剂量优化可能导致总体安全性改善，突出表现在3级腹泻和3级低钾血症发生率的降低。
回顾剂量递增扩展队列和剂量优化队列之间不良事件概况的比较，此表总结了所有队列和剂量水平的总体治疗相关不良事件概况。这些数据与先前描述的安全性一致，仅部分反映了正在进行的剂量优化的安全性。在这些队列（剂量递增、扩展和剂量优化）的安全性数据中，与相关不良事件相关的治疗中断率较低，为11%。随着更多患者入组和更长的随访，我们乐观地认为，纳入剂量优化的措施将导致Varseta-M更有利的安全性和耐受性，最大限度地提高患者的临床获益。Varseta-M的更新药代动力学数据总结如下。
数据来自73名在剂量递增和扩展队列中接受治疗的患者，不包括基于调整后的理想体重给药的剂量优化队列的数据。数据继续支持早期观察到的关键特征，如图所示，药代动力学呈剂量比例关系。我们还观察到患者间变异性，我们旨在通过基于调整后的理想体重给药来减少这种变异性。Varseta-M主要以掩蔽形式循环。Varseta-M的平均半衰期为6-8天，与其他同类抗体-药物偶联物一致，循环中未结合的CAMP59浓度较低，约占总Varseta-M的1%至3%。
将我们的注意力转向疗效，此图说明了基于调整后的理想体重给药的Varseta-M剂量对疗效的潜在影响，该图显示了Varseta-M暴露与以具有临床意义的里程碑式六个月无进展生存期衡量的疗效之间的关系。基于剂量递增和扩展的临床和PK数据的模型化暴露-反应关系涵盖了8.6-10 mg/kg剂量水平的暴露范围。值得注意的是，在8.6 mg/kg和10 mg/kg剂量下基于调整后的理想体重给药的观察到的Varseta-M浓度落在该暴露范围内，表明在剂量优化队列中测试的剂量预计将提供与相应未优化剂量水平相似的疗效，如前所述，未优化剂量水平的中位PFS已显示超过六个月。
如您所见，随着我们对Varseta-M的疗效和安全性有了更深入的了解，该模型使我们对剂量水平范围充满信心，因为我们致力于根据Project Optimus原则与FDA讨论剂量选择并最终确定注册研究计划。今天很高兴与大家分享这些数据。
接下来，我将话筒交回给肖恩进行总结发言。
谢谢韦恩。我们对Varseta-M的持续进展感到非常兴奋。这种候选药物正完全按照设计发挥作用，我们相信我们可以为许多癌症患者带来巨大的改变。这是第一个也是唯一一个靶向EpCAM的抗体-药物偶联物，这是一个许多人尝试过但失败的靶点。我们的数据确实是对我们技术的验证，也是我们公司愿景声明“用更安全、更有效的疗法改变生活”的直接体现。重申一下，我们相信我们拥有一种重要的潜在结直肠癌新疗法，而这仅仅是个开始。我们将Varseta视为一项公司建设资产，一种“产品中的管线”，如果您愿意的话，它将CytomX置于我们认为可以陡峭且持续的价值创造轨道上。我们看到在近期、中期和长期将释放三个主要的价值创造层面。
首先，我们旨在将这种药物迅速推向其在晚期结直肠癌中的首次批准，预计到2040年将有超过45,000名目标患者。仅在美国，这本身就是一个潜在的数十亿美元的机会。其次，我们旨在将Varseta-M引入早期结直肠癌治疗。事实上，这一直是该项目的愿景，有可能取代伊立替康。随着我们更多地了解Varseta的整体概况，特别是安全性概况，我们越来越有信心能够进入这个非常大的市场。
我们的第三个价值创造层面是扩展到其他EpCAM阳性肿瘤，其中有许多。鉴于我们在结直肠癌中取得了突破，我们相信我们首先完成了最困难的实验。结直肠癌是一种非常难以治疗的癌症，我们非常兴奋地看到Varseta-M在其他肿瘤类型中的表现。从长远来看，设想Varseta像Enhertu针对HER2一样走向泛肿瘤组织学无关标签并非遥不可及。
现在谈谈我们即将到来的里程碑。有了这些更新的数据，我们确实相信我们已经通过持续的执行将Varseta和CytomX置于非常清晰的价值创造路径上。我希望大家将今天的更新视为这种令人兴奋的药物开发过程中的一个非常有意义的步骤。前方有很多机会，也有很多工作要做。我们目前的首要任务是在2027年上半年迅速推进注册研究。我们期待在2026年下半年分享第一阶段研究的其他数据，包括剂量优化队列和注册研究设计。
我们数据的强度更清晰地凸显了在三线开展首次注册研究的机会。随着我们的数据成熟，我们将继续评估这一机会。关于我们早期结直肠癌策略，我们已经启动了Varseta与贝伐珠单抗联合的第一阶段评估，预计在今年年底或2027年初获得初步数据。
此外，今天我们还宣布，我们计划在年底前开始贝伐珠单抗联合化疗的联合研究工作。团队也在努力在今年晚些时候启动我们在结直肠癌之外的首次临床研究。因此，对于CytomX来说，这真是令人兴奋的时刻。感谢大家今天的参与。在开放电话提问之前，我真的要感谢CytomX团队所做的出色工作。
Varseta的研发经历了很长时间，进行这项重要工作需要如此多的奉献和毅力。我和我的同事感谢信任我们并参与这项第一阶段临床研究的患者，我们衷心感谢我们的研究人员的深思熟虑的指导和勤奋的领导。在CytomX，我们从未对我们为患者所做的工作如此兴奋，我们期待提供未来的更新。接下来，让我们开放电话进行提问。
谢谢。[操作员说明]我们的第一个问题来自派珀·桑德勒的爱德华·滕索夫。您的线路现已开通。
太好了。非常感谢，恭喜。Varseta的持续缓解率和PFS给人留下了深刻印象。非常酷，我感谢在给药数据和未来计划方面的所有细节。我想，关于关键试验，感谢您将在下半年分享设计，您预计这项研究的规模有多大？
其次，除了结直肠癌之外，您能否分享一些关于可能的领先适应症的信息，用于下一个EpCAM阳性肿瘤？非常感谢。
很好。谢谢泰德的问题。关于关键研究或首次关键研究，当然，在考虑规模方面仍在进行中。我们显然对Varseta在晚期结直肠癌中带来的活性水平感到非常鼓舞和兴奋。我想强调的是，实际上，正如韦恩强调的人口统计数据所示，这仍然是一个非常晚期的患者群体。我们确实看到，随着这个更新的数据集，正如我所提到的，特别是PFS继续改善，我们对关键研究在三线进行感到越来越兴奋。当然，我们需要了解OS，随着项目的成熟，我们将分享OS数据。
这将是我们关键设计决策的一个关键决定因素。现在说这项研究的规模还为时过早，但我们认为它可能是一个可管理的规模，并且我们认为可以快速执行。
您想评论一下结直肠癌以外的潜在其他适应症吗？
是的。关于你的第二个问题，泰德，关于非结直肠癌，正如我们一段时间以来所说的，我们确实对EpCAM的更广泛潜力感到非常兴奋。它在许多（如果不是全部）实体瘤中都有表达。我们在演示中强调了一段时间的其他胃肠道肿瘤，包括胃癌和胰腺癌。当然，它在肺癌、卵巢癌、某些乳腺癌中高度表达。这里有广泛的机会，我们正在继续研究。到目前为止，如您所知，我们一直高度专注于结直肠癌，并将这种药物推向其首次关键研究。但我们很高兴在今年年底前进入其他肿瘤类型。
是的。非常好。干得好，感谢分享所有细节。
不客气。
我们的下一个问题来自杰富瑞的罗杰·宋。您的线路现已开通。
谢谢。对数据表示巨大的祝贺。在疗效和耐受性方面给人留下了深刻印象。感谢您接受我的问题。也许，肖恩，对于最初的剂量扩展，您在电话中说这种腹泻预防方案没有完全实施或广泛使用，现在正在使用双重预防。那么，我们应该如何看待这里的实施以及现实世界的使用？您对未来这种潜在方案有什么建议或反馈？
然后，关于关键试验，快速跟进的是，您说三线，并且仍在关注OS，考虑到数据与标准治疗相比非常令人印象深刻，PFS成为唯一主要终点的可能性有多大？谢谢。
谢谢罗杰。很好的问题。关于扩展阶段，在过去六个月左右的时间里，我们经常评论的一件事是扩展入组的速度有多快，对药物的需求有多大。正如您现在基于此所看到的，它的作用，对药物的需求非常高。我们的扩展入组速度比预期的要快。由于这个原因和其他原因，最初的洛哌丁胺预防措施的实施没有我们预期的那么广泛。
但这也有临床原因，即这些患者，特别是在非常晚期的情况下，当然，他们在治疗过程中的不同阶段经历过胃肠道不良事件。在大多数情况下，他们都有使用洛哌丁胺的经历。这是一种药物，虽然当然对治疗腹泻有好处，但也有其自身的挑战。因此，在某些情况下，患者会自己选择如何管理这种药物，除非真的强烈要求他们使用。
我想将此与布地奈德进行对比，我们在扩展阶段确实获得了一些关键经验，布地奈德看起来也很有效。我们发现患者对这种药物的依从性非常好。因此，关于总体预防措施及其在现实世界中的使用，我们非常有信心，随着我们继续完善和更新并学习如何优化总体方案，它将被遵守。
关于无进展生存期作为主要终点，我们并未对此进行指导。在晚期结直肠癌环境中没有真正的先例。我们计划将OS作为主要终点。这是我们将继续与FDA讨论的事情，当然，我们正在寻找所有可能的方法来加速Varseta-M的开发。但目前，我们的假设仍然不变，即首次关键研究将主要基于OS主要终点。但鉴于这种药物前所未有的活性水平，我们将继续考虑所有可能的选择。
非常感谢。再次恭喜。
谢谢。我们的下一个问题来自OpCo（音译）的马修·比格勒。您的线路现已开通。
太好了。非常感谢你们，也恭喜我们。您能否评论一下相对于其他在研ADC（如precem-TcT）的定位，特别是现在腹泻预防似乎效果很好，从医生的角度来看，选择一种ADC而不是另一种的利弊是什么？谢谢。
是的，谢谢马特。关于更广泛的前景，这是一个非常好的问题，正如我们一直所说的，这对患者来说非常令人兴奋，ADC正在进入结直肠癌，我们认为我们有一个非常好的，甚至可能是最好的。因此，我想再次强调，Varseta是同类首创的抗EpCAM ADC。基于我们今天分享的数据，它很可能是结直肠癌的同类最佳ADC。我们认为这是一个极具竞争力的数据集，一种极具竞争力的药物，我认为特别重要的是，正如您所提到的，我们继续理解和学习如何管理的安全性概况，这确实很重要，因为它继续为我们打开了Varseta进入早期治疗线（一线和二线）的可能性，基于其潜在的可组合性和与一线治疗其他组成部分的有效组合性。因此，我们今天分享的数据具有重要意义，对这种药物的发展方向有重大影响。正如我所说，我们将继续积极开发这种药物。在定位方面，我们认为我们与例如艾伯维和默克KGaA的药物相比具有非常有竞争力的地位。
谢谢，肖恩。
谢谢。我们的下一个问题来自古根海姆的迈克尔·施密特。您的线路现已开通。
嘿，早上好。感谢您接受我的问题，也恭喜我们的数据。显然，尽管您有很高比例的患者接受过四线治疗，但疗效看起来非常引人注目。这是五线及以上人群。我只是好奇您是否查看了三线患者的数据，只是好奇您是否看到了进一步改善的活性，以及可能更接近我们将在第三阶段入组的情况？
然后是关于腹泻的问题。我只是好奇您能否帮助我们更多地了解腹泻的持续时间。例如，这是首剂效应还是患者会长时间出现的情况？显然，尽管有腹泻，PFS已经看起来非常好。我只是好奇，当您考虑调整后的理想体重给药队列时，这在ADC中并不少见。只是好奇是否有机会通过正在进行的剂量优化进一步提高疗效？非常感谢。
谢谢迈克尔。这里有一系列很好的问题，感谢您。首先，在解析患者群体和数据集方面，我想这仍然是一个晚期患者群体，我们认为显示这种水平的活性是一个很好的开始。因此，我们显然非常乐观，随着我们将药物推向早期，药物将继续显示相似甚至更令人印象深刻的活性。目前我们没有对数据集进行更多的剖析，我们认为它本身就说明了问题。
关于腹泻的持续时间，我的意思是，我们一直非常关注发病时间。正如韦恩提到的，当我们看到3级腹泻时，中位发病时间约为五周。我们现在通过这种更新的预防策略处于能够真正控制它并降低这个数字的位置。如您在剂量优化的初步数据中看到的，接受这种预防方案治疗的患者中，3级腹泻的发生率明显降低。这确实是我们现在关注的重点。
在早期的扩展阶段经验中，我们发现患者对布地奈德治疗有反应。正如韦恩指出的，我们看到在研究早期密切跟踪的14名患者中有12名显示腹泻严重程度至少改善了一级，这给了我们初步线索，即布地奈德可能是预防策略的一个极好补充。迈克尔，您关于PFS提出了另一个非常重要的观点。这些PFS数据来自扩展阶段，而扩展阶段没有优化的预防措施。
因此，我们确实认为这些数据可以继续改善。我们确实认为这种药物可以随着我们对它的更多了解而继续表现出色。这也与您关于调整后的理想体重给药的最后一个问题有关，正如您正确指出的，这已被用于许多ADC并被证明是有效的。它的目的确实是减少异常值，压缩剂量范围，以便我们有更一致的给药。我们认为这应该会增加我们管理安全性概况的能力，让患者尽可能长时间地服用药物，最大限度地延长他们的临床获益。
太好了。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自康托·菲茨杰拉德的奥利维亚·布雷耶。您的线路现已开通。
嗨。早上好，各位。也祝贺今天的数据。肖恩，我知道您不一定按个别治疗线来细分，但您能告诉我们在8.6 mg/kg和10 mg/kg队列中确认的部分缓解患者接受了多少线治疗吗，然后想跟进您的关键设计。考虑到你们计划直接进入三线环境，对比较组需要是什么有什么感觉吗，然后还有一个最后的问题。
还想问一下您在考虑联合方案并将该项目推进到早期治疗线时实施预防方案的计划。
谢谢奥利维亚。很好的问题。关于治疗线，我想我们再次强调，这是晚期患者群体，我们没有对此进行细分，但我想说的是，整个研究与我们去年5月第一阶段披露的数据非常一致，当时我们确实细分了每个患者的具体先前治疗次数。您可以看到我们确实喜欢指出的一名患者，他实际上接受了10线先前治疗，却获得了最深的缓解。
因此，这种药物在接受过大量预处理的患者中具有活性，确实是全面的。我还应该强调我们今天没有过多关注的一点。我怎么强调都不为过，但这是一个未选择的患者群体，所以我们选择的是EpCAM，而不是靶点。它确实是一个所有 comer的晚期患者群体。这在这种药物的最终使用背景下非常有价值和吸引力，我们认为，因为患者可以快速接受Varseta-M治疗，不需要太多的检查，因为我们不选择KRAS或BRAF或肝转移患者。您可以看到实际上研究中肝转移和KRAS突变患者的比例比去年更高。几乎约有四分之三的患者。我认为这为肿瘤学家在这种药物开发的早期阶段如何使用它提供了一些重要的见解。
关于关键比较组，我的意思是，在三线，如果您查看其他人正在进行的研究，那就是贝伐珠单抗联合Lonsurf。这目前是三线环境中的标准治疗。因此，这是我们将考虑的事情。正如我们所说，我们确实认为这些数据越来越多地将我们引向那个方向。尚未做出决定，但随着数据的继续成熟，特别是随着我们在今年晚些时候获得OS读数，我们正在积极考虑这一点。然后关于预防策略，让我请韦恩就我们迄今为止所看到的在联合环境中的推断发表评论。
是的。我的意思是，正如我们今天强调的，我的意思是，我们真的相信我们通过洛哌丁胺和布地奈德的双重使用有一个非常有效的预防策略。我们预计进入一线不会有重大挑战，原因有多个。首先，我们应该提醒大家，这两种药物都是口服的，因此对患者来说有便利因素，使得服用相对容易。其次，即使在早期治疗环境中，请记住，早期治疗环境中使用的许多化疗药物本身会导致腹泻。因此，使用这些标准药物管理腹泻通常会涉及某种形式的抗胃肠动力药物，如洛哌丁胺。因此，在早期治疗线中预防性使用洛哌丁胺不应成为重大障碍。
最后，我只想指出，联合预防药物的使用并不仅限于腹泻。例如，恶心和呕吐，例如，通常使用多种药物进行预防，包括静脉内给药的药物。因此，我们不——所以，再次，我认为总体而言，我们不认为这在任何方面是在早期治疗环境中实施预防的重大障碍。
太好了。谢谢你们。非常有帮助。
谢谢。我们的下一个问题来自巴克莱的埃策尔·达鲁特。您的线路现已开通。
感谢您接受我的问题，也祝贺这次数据更新。我有几个问题。首先，基于我们今天看到的数据，对贝伐珠单抗联合研究以及其他肿瘤类型的剂量选择有什么好奇吗？还有KRAS活性很有趣。只是想知道您是否会考虑在早期治疗线中同时考虑KRAS野生型和突变型，同样基于您今天披露的数据。谢谢。
谢谢埃策尔。很好的问题。关于贝伐珠单抗联合和其他肿瘤的剂量选择，正在进行中。正如您可能想象的那样，这项工作已经启动，我们将在今年晚些时候或明年初对此有更多的说明。我还应该说，在考虑总体剂量优化时，我只是想到我们现在与大约10个月前相比的情况。我们已经将范围从三个活性剂量（7.2、8.6和10）缩小到两个最高剂量（8.6和10）。
这些都是很好的选择，我们正在更多地了解它们，以选择用于首个关键研究的推进剂量。因此，在很短的时间内，我们确实学到了很多关于如何使用这种药物以及如何优化剂量的知识。当然，随着我们开始在其他肿瘤类型中开展工作，我们也将借鉴这些经验。因此，取得了巨大的进展。关于KRAS突变状态，这是一个有趣的问题，因为，当然，在EGFR疗法的背景下，患者选择与EGF受体的信号机制和RAS信号传导等有关。
在我们的案例中，这是Varseta的优点之一。我们认为这并不重要。所有患者的靶点都以高水平存在，我们在KRAS野生型和KRAS突变型中都显示了活性。因此，我认为这只是强调我们——现在，我们不需要选择患者。现在，这并不意味着我们没有从我们的数据中寻找线索，看看药物可能在哪里更活跃。但现在，Varseta的主要信息是，这是一种适用于所有comer结直肠癌的药物。
太好了。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自摩根大通的阿努帕姆·拉马。您的线路现已开通。
嘿，各位。非常感谢您接受我们的问题，并祝贺更新。肖恩，只是想跟进您的评论，嘿，我们在这里更多地了解了用于剂量优化的8.6和10 mg剂量。那么，在这方面有什么差异吗——我知道只有20名患者，但在腹泻方面以及在疗效方面，特别是ORR，在剂量优化部分的20名左右患者中，您能评论一下吗？非常感谢。
是的。谢谢阿努帕姆。关于腹泻，现在评论还为时过早。显然，目前的数据我们认为非常令人兴奋，但还为时过早。随着我们将入组人数增加到40名患者，剂量优化队列的数据将随着时间的推移继续成熟。因此，关于活性，韦恩向您介绍的暴露疗效模型，我们认为确实非常重要，它整合了我们在过去一年左右在理解Varseta的药代动力学和药效学特征方面所做的大量工作。我们非常乐观，通过调整后的理想体重给药，我们处于正确的剂量范围内。因此，随着我们的推进，药物将继续显示强劲的活性。
因此，这些数据将很快公布，但我们真正试图通过基于扩展队列数据的模型传达的是，这确实很重要。PK暴露疗效模型是基于我们在扩展阶段的实际经验构建的。我们认为它高度预测我们将在优化队列中看到的结果。因此，正如韦恩也提到的，这些数据将在我们向FDA讨论Project Optimus相关考虑时非常有帮助。
非常感谢您接受我们的问题。
谢谢。我们的下一个问题来自韦德布什的罗伯特·德里斯科尔。您的线路现已开通。
嘿，各位，感谢您接受我的问题，并再次祝贺今天的数据更新。考虑到预防方案和其他优化给药对胃肠道不良事件的减少，只是想知道您是否考虑重新评估更高剂量的队列，如11或12 mg/kg。
然后第二个问题，只是——您能提醒我们扩展研究的重点适应症，针对结果阳性的肿瘤类型，以及这些队列可能有多大吗？谢谢。
谢谢罗伯特。关于降低毒性和增加剂量的问题，我们对这两个剂量目前的情况非常满意。我们认为它们确实整合了迄今为止的所有学习。正如我们一直所说的，它们继续为我们提供了很大的操作空间，对于Varseta，所以我们真的认为没有必要将剂量推得更高。话虽如此，这种药物在未来将有很长的生命周期。仍有许多工作要做，以最大限度地发挥这一机会。但现在，我们对目前的状况感到非常满意。
关于非结直肠癌，再次，那里有很多机会。想到随着时间的推移我们可以用这种药物造福多少患者，真是令人兴奋。关于我们确切的去向或研究规模，没有更多要说的，但随着今年的推进，我们将提供更多细节。在目前，最重要的是取得平衡，这确实是最困难的事情之一。在结直肠癌中尽可能快地推进和在其他地方开始之间取得平衡，但我们将尝试全部做到。
太好了。非常感谢，各位。
谢谢。[操作员说明]我们的下一个问题来自H.C.温赖特的米切尔·卡普尔。您的线路现已开通。
嘿，各位。祝贺令人印象深刻的数据。我们有几个问题。首先，您能评论一下8.6 mg/kg和10 mg/kg剂量水平下3级腹泻事件的频率吗？我们与KOL的合作表明，事件数量可能比3级腹泻发生率的标题更重要？
然后另外，关于优化的安全方案，您将3级腹泻改善到10%的比例中，有多少归因于调整后的体重给药与更新的预防措施？如果您能帮助我们了解这些优化安全队列患者的中位治疗时间，考虑到腹泻事件的中位发生时间？
嘿，米奇，我是克里斯，我认为你的第一个问题是关于3级腹泻是否倾向于复发？这是我对这个问题的理解，而不仅仅是发生——
是的，是的。好的。对。比如，患者是每月住院一次还是类似的——3级腹泻随着时间的推移如何表现？
是的。所以米奇，我们的重点——这是个好问题。我们在这些优化队列中的重点，当然是首先防止患者出现这种情况。这确实是我们现在关注的重点。所以——我们对这些初步数据真的感到鼓舞。再次，我真的想强调并真正赞扬韦恩和团队所做的出色工作。真的听取我们的研究人员的意见，真正了解患者的体验，并关注一些关键的临床观察，特别是布地奈德，看到有证据表明，鉴于一些PK异常值，AIBW给药可能是整体给药策略的重要补充。
因此，关于调整后的理想体重对改善安全性的作用或贡献，显然很难说。现在我们正在使用洛哌丁胺、布地奈德和AIBW，看起来它正在起作用。所以，我们会接受它，我想随着时间的推移我们会了解更多。但可以稍微不同地说。当然，如果AIBW有显著影响，这并不奇怪，因为正如您在PK曲线中看到的，我们希望非常透明地展示每个患者的PK，您可以看到在非AIBW中，存在相当大的变异性，其中一些是由BMI驱动的，例如。所以我们会随着时间的推移了解更多。对不起，我想你的最后一个问题。
是的，最后一部分只是试图了解这些患者在优化安全剂量下的治疗时间，考虑到腹泻的中位发生时间。这样我们就能理解10%发生率的背景。
是的。正如我们在今天的更新中所呈现的，这是两个月的截止，这非常相关，因为在我们迄今为止的经验中，3级腹泻的中位发生时间约为五周。因此，我们确实认为这是一个有意义的时间点，我们将继续跟踪这些患者，我们正在继续入组，对吗？我们将把入组人数从20名增加到40名患者。随着我们进入年中并进入2026年下半年，这将是一个更加成熟的数据集。所以，工作正在进行中，但我们认为这是一个很好的开始。
再次恭喜。
谢谢。
非常感谢。
问答环节到此结束。我现在将电话交回给肖恩·麦卡锡博士进行总结发言。
好吧，再次感谢大家今天的参与。我们很高兴能提供这次更新，并感谢您的关注。我们非常期待在今年继续提供更多更新，并与大家跟进。保重。
[操作员结束语]