Rand Sutherland（首席执行官）
Yaron Werber（TD Cowen）
Jane Han（TD Cowen）
好的。嗯，各位早上好，再次感谢大家参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是来自生物技术团队的Yaron Werber，和我的同事Jane Han一起。非常荣幸能够主持接下来与Upstream Bio的炉边谈话。今天和我们在一起的这位其实无需过多介绍，就是首席执行官Rand Sutherland。Rand，感谢您的参与。我们非常感激。
Yaron，感谢你们的邀请。非常感谢能有这个机会。
我想我们今天晚些时候会进行肺部疾病专题讨论。奇怪的是，您没有作为关键意见领袖（KOL）坐在讨论 panel 上，这在很多方面是我们习惯看到的。那么，在你们大约一个月前发布了verekitug的II期VALIANT数据之后，有很多话题可以讨论，这是一种长效TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）抑制剂。这是一项规模相当大的研究，在第12周和第24周的给药方案中均达到了主要终点，显示100毫克每12周一次的剂量使复发率降低56%，400毫克每24周一次的剂量使复发率降低39%。数据中有很多内容需要讨论和解读，但总体而言，这些数据与teze（tezepelumab）大致相符，记得teze是每月给药一次，显示出56%的降低。所以，每12周一次的方案效果基本上是相同的。
关于FEV1数据和FeNO数据也有很多可以解读的地方，但或许我们先从宏观角度来看，当您审视这些数据以及您所期望的一致性时，我们与医生交流时，他们不断告诉我们每12周一次是他们想要的方向。这关系到患者就诊的情况，他们不愿意为了给药间隔的延长而在终点指标的疗效上做出太多牺牲。对他们来说，每12周和每24周之间的差别并没有那么大。但当您审视全部数据时，在某些方面每24周一次的方案看起来也非常、非常有说服力。但就整体一致性而言，您如何看待这些数据？
是的。首先，我们对这些数据感到非常兴奋。我的意思是，它们延续了verekitug的故事，包括其效力以及这种效力如何转化为在延长给药间隔下的出色疗效。因此，事实上，在每12周一次的给药方案中，我们最高剂量的100毫克每12周一次使哮喘急性发作减少56%，这具有统计学意义，同时在肺功能改善和呼出气一氧化氮降低方面也有相当显著的数值改善。这是一个很好的 profile。这正是我们一直谈论的，真正可以说是我们基本情况的那种 profile。
在这个基本情况中，尽管“基本情况”在我们的语境下可能有很多含义，但这是一种同类最佳的疗效 profile，通过季度给药实现。因此，verekitug的效力 profile 再次得到了强化。您可以通过两种方式来利用这种效力。第一种是效果的 magnitude，第二种是给药间隔。我认为我们已经表明，通过特定的剂量方案，我们确实取得了非常坚实的结果。
现在，就您提到的，实际上当我们看中等剂量和低剂量方案，即400毫克每24周一次和100毫克每24周一次时，我们看到哮喘急性发作有统计学意义的减少。在中等剂量下，我们还看到肺功能和FeNO有显著改善。但在低剂量下，我们开始看到一些影响的减弱，特别是在肺功能和生物标志物抑制方面。所以，正如人们所预期的，这里存在剂量排序。
我们现在处于这样一个位置，我们可以获取所有这些数据，进行非常稳健的暴露-反应模型分析，并真正理解当我们再次进入III期时，我们希望如何利用这种效力，什么是我们实现最大疗效的路径。无论我们是通过季度给药还是半年给药来提供这种出色的疗效，这都将是该领域的重大进步。
这就是我们正在做的工作。我们正在尽快推进。我们知道人们想知道下一步是什么。我们希望能在未来几周内就此进行沟通。但我们处于非常有利的位置。我们现在有两项II期试验的数据，在两个主要的2型适应症中进行了安慰剂对照。我们相信这是一种潜在的药物。我们有3.41亿美元的现金储备。我们能够全力以赴完成这项工作。
那么，当我们整体看FeNO和FEV1数据时，每12周和每24周一次的方案基本上是相同的，只是在AAER（年化哮喘急性发作率）上看到了差异。顺便说一下，最低剂量组的AAER实际上看起来非常好。所以实际上是每24周一次的中等剂量组在这方面有一点下降。所以看起来AAER存在变异性。是什么导致了这种情况？
是的。我认为我们必须以不同于看待FEV1和FeNO的方式来思考AAER（哮喘急性发作）。FEV1是连续变量。您可以在试验过程中频繁测量它，呼出气一氧化氮也是连续变量。您可以在试验过程中频繁测量它。在我们的分析中，我们将哮喘急性发作视为连续变量。但就您的观点而言，它们在某种程度上是随机或随机类型的事件。因此，发生急性发作需要一定程度的气道炎症。但通常还需要第二个触发因素，比如病毒、过敏原或污染物之类的。
因此，它们本质上更具变异性。我想说，炎症是必要的但非充分条件。因此，在如何解释这些方面存在一些不同。这尤其在较小的II期试验中表现出来，在任何特定时间点的结果都存在一定的变异性。现在，再次强调，我们认为数据非常强劲，实际上，如果您将点估计值和置信区间叠加在一起，它们基本上都重叠了。
因此，这种药物在改善哮喘急性发作方面是有效的。它在改善肺功能和气道炎症方面是有效的。我们现在的工作是再次找到一条在延长给药（无论是季度还是半年一次）情况下实现最高疗效的路径。我想说，我们的经验、临床判断、与患者、医生和支付方的非正式且可能是定性的互动，以及我们的定量市场研究都强化了您一开始所说的观点。
疗效是王道。六个月给药一次很好，但人们不愿意为了便利性而在疗效上做任何权衡。因此，我们需要开发一种具有强大、几乎无懈可击的疗效的分子。我们希望这种疗效与市场上的任何其他药物一样好或更好。再次强调，如果我们能通过季度给药实现这一点，我们就拥有了一种很棒的药物。
那么，当您看这些数据时，数据非常丰富。您向我们展示了按亚组划分的数据，按全球分布划分的数据。该研究有能力检测Th1与Th2活性。我想一些投资者希望看到，抱歉，当我说Th2高、Th2低时，在其中一个亚组中，我认为投资者希望在Th2低的亚组中看到更清晰的结果。我们收到了很多关于这方面的咨询。您能对这个亚组发表评论吗？
当然。我认为有多种思考方式。我的意思是，首先，让我们看看那个特定的亚组。就您的观点而言，我们在这项试验中没有足够的效力来检测这些亚组中的差异。但当我们看森林图时，我们看到高嗜酸性粒细胞人群的疗效程度大于低嗜酸性粒细胞人群。这是生物学特性。所有这些生物制剂都显示出这种情况。如果我们在这里没有显示出这一点，那才是令人惊讶的。事实上，我们确实显示了这一点。
现在，关于生物学的另一个已知事实是，TSLP的生物学特性使得tezepelumab在较低的2型炎症人群中也有影响。我们认为，如果由verekitug而不是tezepelumab来作用，这种生物学特性不会有任何不同。基于我们对生物学的了解，靶向受体与靶向配体应该不会有任何差异效应。那么为什么我们会看到这样的结果呢？我们要做些什么来让自己，更重要的是让监管机构、医生、患者相信存在这种广泛的疗效呢？
嗯，首先，我们需要尽可能地提高剂量。我们有很多关于这种药物的暴露数据。verekitug在竞争格局中的一个独特之处是，现在我们有数百名、数百名、数百名患者的数据，跨越多个安慰剂对照试验和两个2型适应症。这是一个相当独特的位置。我们需要选择一个能提供最大疗效的剂量，并且当我们进入III期时，我们需要开始运用一些设计手段，以确保我们确实有一个具有高信号的人群来进行研究。
我为什么这么说？嗯，导致我们在低EOS（嗜酸性粒细胞）人群中看到那样结果的一个原因是，安慰剂组的急性发作率约为0.7，非常、非常低，是有记录以来最低的之一，低到很难再进一步改善。另一方面，如果看高EOS人群，我们在那里的疗效实际上是80%以上，这是该人群中有史以来报告的最高疗效之一，如果不是最高的话。
所以再次强调，潜在的生物学特性正在发挥作用。我们看到，2型炎症程度最高的患者反应最大。为了能在广泛人群中开发这种药物，我们需要确保在该组中有急性发作信号。我们需要在此过程中采取一些其他措施，以确保verekitug能够对其产生作用的信号。
那么，在对数据的进一步分析方面，您还计划关注哪些方面？
是的。所以我们正在做的第一件事，而且我们现在就在做，这实际上是相当复杂的PK/PD（药代动力学/药效学）工作，需要很多时间。它非常复杂，我们有大量数据。做这个需要大量的计算资源。但第一件事是了解，好吧，在VALIANT试验结束时，我们在暴露方面是否达到了我们预期的水平？我们一直以来的论点是，因为我们有如此强效的分子，我们可以使药物浓度远高于重要阈值，比如呼出气一氧化氮的EC50或EC90。
我们想让自己确信我们继续做到了这一点。我们想量化在这些不同剂量方案中最终的暴露水平。然后我们希望能够将这些暴露阈值与竞争对手进行比较，特别是tezepelumab，因为我们认为实现更高疗效的途径可能是更高的暴露量。这是我们正在做的一件事。我们正在做的第二件事是研究暴露与反应之间的关系。再次强调，我们希望将疗效推到尽可能高的水平。我们认为实现这一点的方法是给予最大剂量。
再次强调，如果我们能通过季度给药实现这种出色的疗效，那将是一个很好的结果。在我们看来，这是一种差异化的产品，它将对医疗护理产生重大影响。所以我们现在正在并行开展这两个工作流。我们已经开始冒险准备监管简报文件。我们实际上已经开始了III期设计和一些运营要素的风险准备。
因此，我们已经做好充分准备，以坚持我们的时间表，即希望在今年年底、明年年初启动严重哮喘和CRSwNP（慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉）的试验，并迅速推进这些III期项目。时间在这里很重要。我们确实相信，有可能仍然成为严重哮喘领域第二个长效药物上市，并且可能是CRSwNP领域的第一个。这是一个非常有利的位置，特别是具有这样的profile。
那么，听起来首先，您是否已经决定是每12周还是每24周给药一次？
我刚才描述的工作将为这个决定提供信息。
那么，听起来您正在考虑可能使用更高的剂量，因为当然，您有400毫克的数据。效果最好的数据是每12周100毫克。显然那是一个没有问题的剂量。所以如果每12周给药，您甚至可以使用更高的剂量。
有可能。我的意思是，最大的——两个端点之间在100毫克和400毫克之间有最大的暴露范围。当然，在I期我们产生了比这更高的暴露量。但是的，我们有一个范围可以利用，这正是我们正在研究的。再次强调，我们并不——我们几乎将仅仅因为其他人可能在那里提供某种方案而尝试提供每6个月一次的profile视为一种防御性策略。而我们可以通过在季度给药时具有真正强大的profile，潜在的最大疗效来采取进攻性策略。所以再次强调，我们的观点是，这是我们首先必须提供的。
III期试验会采用单一剂量还是两种剂量？
我认为最有可能采用单一剂量。您已经在谈论一项约1000名患者的试验，使用一种剂量与安慰剂对比。进行两种剂量的试验将是巨大的投资，会延迟时间线并增加成本。
CRS和哮喘会使用相同的剂量吗？
我们的目标是在两者中，并且可能在所有三个适应症中都采用相同的剂量。
好的。观众有什么问题吗？您能谈谈我们长期以来收到的一个问题吗，即您是唯一一家靶向TSLP受体的公司。历史上的担忧是ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）和安全性。总体而言，关于ADAs（抗药物抗体）也有一些问题。您能结合数据谈谈这些吗？
当然。也许我先从安全性开始，因为这是所有这些问题的核心。verekitug的安全性 profile 到目前为止相当好。我想说它与该领域的其他生物制剂一致。我们有非常干净的安全性 profile。我们报告的ADA发生率约为50%至60%。这与我们在I期观察到的非常一致，我们也发表了这些数据。我们出现ADAs也许并不奇怪。TSLP受体是一种细胞表面受体。例如，它在树突状细胞上表达。
所以我们观察到ADAs。我们还观察到，我们在CRSwNP和严重哮喘中都展现出的出色疗效不受ADAs对暴露量的任何影响。我们现在正在做工作来真正理解这种ADA，我们基本上将ADAs作为暴露模型中的一个协变量。我们会看到最终结果。如果ADAs真的导致暴露量显著降低，我们就不可能取得这么好的疗效。当我们沟通下一步时，我们将能够更精确地说明这一点。但我认为我们处于有利位置，可以按照我们讨论过的方式继续前进。
您对ADAs和药物暴露之间的时间关系有什么看法吗？随着药物致敏，它是增加、稳定还是减少？
是的。我们处于探索这一问题的早期阶段。一般来说，基线时不存在ADAs。首次给药后出现ADAs。总的来说，到目前为止我们的经验是它们不会继续增加。所以它们基本上是稳定的，在某些情况下可能略有下降。
这个分子是由Regeneron开发的。它是全人源的。
是的。它——取决于您如何定义“开发”。Stellas实际上使用Regeneron的平台技术发现并开发了这个分子。所以它是Velocimmune平台的产物。它是一种全人源IgG1，没有做任何延长半衰期的修饰。再次强调，我们看到的所有疗效以及所有能够以延长的给药间隔给药的能力，纯粹是由分子的效力驱动的。
而且没有中和的迹象，正如您所说？
我们有检测ADAs总体滴度和中和作用的测定方法。我不是这个领域的专家，但一般来说，ADA滴度可能更像是中和作用的可管理替代指标，并且更容易纳入例如PK/PD模型。所以我们两者都在看。我今天没有所有的数据，但这是我们将要沟通的内容。但再次强调，对安全性没有影响。到目前为止我们展现的所有疗效都是在ADAs存在的情况下实现的。当我们为III期选择剂量时，我们将非常清楚地了解ADAs与暴露量的关系。
好的。在我把话题交给Jane讨论CRS之前，关于 manufacturing（生产）和实际的 device presentation（器械呈现）。给我们更新一下您在这方面的进展。
当然。Upstream在CMC（化学、制造和控制）开发和器械开发方面一直非常积极。我们希望能够用不需要更多工作的III期制剂启动上市。我们希望能够用自动注射器启动上市。我们正在顺利实现这一目标。我想说，在这个过程中，这在竞争格局中再次很重要。我们开发了一种200毫克/毫升的高浓度制剂，使我们能够在一次2毫升注射中给予最高400毫克的剂量，这使其与市售的自动注射器平台非常兼容。
我们确实认为，这个领域的每个人都必须应对的药理学挑战是，我如何给予足够的分子以覆盖延长的时间？当您开始达到500毫克、750毫克、1000毫克的水平以获得六个月的覆盖时，您确实需要与我们正在采取的方法不同的制剂类型或药物-器械组合。
太好了。所以我也想谈谈您之前在CRSwNP中的数据。显然您 earlier 有II期结果。Verekitug在主要终点NPS（鼻息肉评分）以及次要终点（包括NCS（鼻充血评分）和减少类固醇或手术需求的风险）方面都显示出显著益处。我想这个周末您实际上展示了一项新的分析，该分析使用了略有不同的分析方法，考虑了类固醇的同时使用。您能给我们详细介绍这如何改变您的数据，以及新的疗效 profile 与tezepelumab和dupilumab相比如何吗？
当然。所以我们马上就要进入非常技术性的内容了。也许我先提醒大家您刚才所说的，即在我们的CRSwNP II期安慰剂对照试验中，100毫克每12周一次的verekitug与安慰剂相比，显示出出色的疗效。我认为这种疗效与市场上的任何其他药物一样好。再次强调，是在季度给药的情况下，主要终点如您所提到的是内镜鼻息肉评分。我们还查看症状指数。我们实际上查看CT扫描测量的鼻窦炎症的性质和程度。
我们甚至查看了一个非常重要的临床终点，即需要救援治疗的情况。在这种疾病中，救援治疗要么是全身性皮质类固醇，要么是手术。现在回到您的问题，这些试验的分析中会发生什么？因为安慰剂组中类固醇和手术的使用频率要高得多，如果您不采取措施基本上消除安慰剂组中这种积极效应的“污染”，您可能会发现分析结束时安慰剂看起来比实际情况更好。
这种“更好”实际上是由类固醇和手术的使用驱动的。所以导致这种情况的方法称为治疗策略分析法。我们在II期试验中采用了这种方法，因为这是FDA指南推荐的。我们希望采用这种方法，因为我们正在这两个适应症中利用II期、III期的关键数据包进行监管谈判。这给了我们所看到的疗效，以及内镜鼻息肉评分的显著改善，实际上几乎与teze相当，可能比dupi（dupilumab）略好。
当您不使用治疗策略分析法，而采用一种称为最差观察值结转法时，您基本上在给予救援治疗时停止临床终点测量。您基本上消除了救援治疗对安慰剂组终点的任何贡献。所以当您这样做时，这些数据我们刚刚在本周末的Quad AI会议上展示，内镜鼻息肉评分可能会进一步改善0.1或0.2。
虽然这在数值上给了我们所报告的最大效果，但我认为说它超过了一些最小临床重要差异之类的会有点过头。我认为我们的结论是，看，这个分子的profile非常好。它提供出色的疗效。通过季度给药实现。我们相信这种profile具有巨大的价值。再次强调，我们认为这种相同的profile现在在这两个临床项目中都得到了重申。
是的。而且我知道我们不应该进行跨试验比较，但当我们进行比较时，DUPIXENT（dupilumab）和TEZSPIRE（tezepelumab）的其他试验在分析方面是怎样的——它们使用了这种最差观察值结转法吗？它们考虑了同时使用的类固醇吗？
是的。嗯，我认为您可以通过查看《新英格兰医学杂志》上发表的TEZSPIRE III期文章来回答这个问题。看看那里报告的点估计值，然后看看标签中报告的点估计值。它们略有不同。它们的差异方向与我刚才描述的一致。所以看，TEZSPIRE在CRSwNP中具有很好的疗效。但是的，这些统计方法的细微差别确实会产生影响。但我认为需要查看全部证据来证明令人信服的差异化。主要终点的微小差异与整体——profile的外观、给药间隔以及再次跨多个适应症，这就是我们看到证据的权重在这里建立并最强大的方式。
是的。最初当我们查看您的数据集时，有人担心可能招募了更多高EOS患者，这可能驱动了部分疗效获益，我们应该如何看待这个问题？
是的，我想我会在一定程度上淡化这一点。只是因为CRSwNP不是严重哮喘。所以在我们正在测试的所有适应症中，CRSwNP可能是最强烈的2型疾病。全身性炎症——2型全身性炎症在一定程度上反映在EOS计数上。但在这种情况下，它是如此强烈的2型疾病，并且存在如此严重的局部炎症，我认为我们的结果不能仅用这一点来解释。
是的，这很有道理。然后关于我们之前提到的一个关键次要终点，verekitug还显示需要这种救援药物的患者比例减少了76%的风险。与主要终点相比，这对患者和医生有多重要？
是的。我的意思是，我们认为这非常重要。我认为从支付方的角度来看，正是这些类型的事件，您必须去看医生才能拿到类固醇处方。显然，您必须去看医生才能进行手术。这是tezepelumab CRS数据获得良好反响的重要部分。我们没有足够的效力来显示这一点，但我们做到了。所以我认为这是一个非常好的结果。是的，仅仅因为这两种方法的相对频率，更多的患者最终使用或不使用类固醇，而不是手术。但作为需要救援治疗的总体衡量指标，这是一个非常重要的终点。这当然是我们希望在III期中重现的。
是的。那么在III期，您认为您会像TEZSPIRE那样报告这个结果吗？我知道在报告方式上略有不同，您报告的是需要手术的患者百分比，而我认为在TEZSPIRE和DUPIXENT试验中，报告的是首次手术时间。
是的，我的意思是，我认为我们会两者都做。我的意思是，您可以使用这些数据并以两种方式报告这些结果。
太好了。而且它们通常密切相关，所以我们应该期待相似程度的效果。
是指时间与比例之间，还是II期与III期之间？
时间与比例之间。当您以不同的方式看待它时，您仍然会看到相同的……
是的，我认为它们是不同的测量方法。考虑到手术的相对罕见性，最终的比例可能在临床上更有意义一点。但我不——我的意思是，我们希望在两种分析中都能证明疗效。
太好了。这将是令人兴奋的。然后在最后五分钟，我想谈谈COPD（慢性阻塞性肺疾病）。这是您的第三个适应症，您正在II期venture试验中评估verekitug，我想有666名患者，去年7月首次给药，据我们上次听说，该研究的入组率已超过60%。所以关于时间安排的问题。您认为能在今年年中完成入组吗？考虑到这可能是一项为期一年的研究，乐观地说，我们能在明年下半年看到数据吗？
是的。我认为特别是考虑到我们刚刚从哮喘试验中学到的东西，我们需要非常深入地思考我们所学到的东西以及我们在COPD试验中做出的III期决策有什么影响，如果有的话。因此，出于这个原因，我们在时间安排上一直有点谨慎，尤其是现在。那里的目标仍然是——就像所有其他适应症一样，为COPD患者提供一种具有最高疗效的好药。
您会记得，teze在COPD中进行的作为概念验证的II期试验显示，在EOS 150及以上的患者中，COPD急性发作的减少有很好的效果。出于这个原因，我们实际上将我们的试验设计为在EOS 150及以上的亚组中进行主要分析。我们仍然认为我们正在测试的两种剂量方案，即高剂量和中等剂量，与我们哮喘试验中的方案相同，如果我们在严重哮喘的III期中采用不同的剂量，可能是有效的。我们可能需要对COPD试验做出一些改变。
目前这些改变是什么还只是推测，但我认为我们需要将其作为公司正在考虑的事情提出来。话虽如此，正如您所说，入组情况非常好，我们 ahead of 预期的时间线。因此，我认为这比我们最初可能认为的加速了事情，但现在确定数据预期时间可能还为时过早。
是的。那么，从字里行间看，如果您决定在哮喘中采用更高强度的每12周给药剂量，也许您可以替换每24周一次的剂量，以便COPD试验有更相关的剂量。这是一个合理的想法。
是的，替换，添加其他剂量。
好的。
因为这是一项规模相当大的研究，听起来支持未来III期的标签。
当然。我的意思是，再次强调，这取决于监管谈判，但这是我们的目标。
是的。所以这是非常值得的。
您认为，从机制上讲，当我们将COPD视为一种适应症时，您是否期望在COPD中使用与哮喘和CRSwNP不同的剂量，以及是什么因素影响了这一决定？
是的，我的意思是，再次强调，我们主要试图消除的生物学特性是2型炎症。COPD患者可能，取决于亚组，总体上是2型程度最低的。因此，您真的必须专注于富含2型炎症的人群。这就是为什么EOS 150及以上的人群是这种情况的理想人群。再次强调，疗效程度与2型炎症程度的连续反应在DUPI试验和teze中，我们认为到目前为止在COPD中也是如此。因此，我们现在希望继续利用这一点。
所以，是的，潜在地推动更高的疗效路径可能会带来更大的疗效。再次强调，这是我们需要测试的假设。我想说，在所有这些适应症中，总体而言，在所有这些药物中，COPD的数据 set 是最不丰富的。因此，我们也将非常仔细地查看我们的数据。如果在我们做出这些改变时有机会提前查看这些数据，那也可能会提供信息。
是的。当我们考虑您在哮喘、CRSwNP、COPD这三个适应症时，并且知道其中一些可能面临来自其他TSLP药物的更多竞争，您如何看待verekitug在每个适应症中的机会？
是的。所以显然我们面临来自tezepelumab的竞争，因为它已经上市，表现非常好。所有其他项目，包括我们的项目，将会发生什么，还需要用数据进一步完善。我认为Upstream Bio处于非常有利的位置，拥有非常强大的数据集。正如我所提到的，进入II期结束与FDA的谈判，了解我们分子的药理学，使III期的方法尽可能降低风险。正如我所提到的，我们认为如果我们快速行动，我们仍然可以拥有时间优势。
所以我们不想放弃任何这些优势。因此，我们将尽最大努力快速推进，以坚持我们进入CRSwNP和严重哮喘III期的路径。而且因为正如Yaron所提到的，COPD试验规模如此之大，随访期为52周，我们有时间——如果我们需要做出任何改变，并且仍然不会让那些时间线过度滞后。
那么，我能问一个哲学问题吗？这已经成为一个竞争领域，所以一些落后的公司正在跳过II期或承担风险。他们使用PK模型，有时他们使用竞争对手药物的CDR表达数据来分析他们的数据并对其PK做出假设。就您的观点而言，对于COPD，当您进行调整和决策时，是否有意义稍微冒险改变试验设计，选择一个剂量并使其成为关键试验。
是的。所以您提出了一个哲学问题，对我们来说这是一个非常重要的非哲学问题，对吧？我的意思是，首先，药理学不是哲学。就像药物以这种方式开发是有原因的。您在上游的经验中看到，其他人的经验中看到，您学习并根据对分子的理解进行调整，而不是纠正，然后进入III期时尽可能多地了解。我认为如果您不这样做，是的，您正在承担巨大的风险。
所以我们对COPD或任何这些试验做什么，我的意思是，您可以承担一些风险，但也有一条相当清晰的监管路径。人们喜欢问，您对FDA关于单一试验的立场有什么看法等等？我认为我们的观点是，长期以来在呼吸系统疾病中，单一III期试验可以补充II期，并成为批准的基础。我们认为这不会改变，这也是我们想要在这里采取的路径。因此，我们确实需要来自任何适应症（包括COPD）的稳健数据来提交BLA（生物制品许可申请）。
是的。太好了。嗯，我知道我们超时了。Rand，非常感谢您的参与。我们非常感激。很高兴见到您。
谢谢。非常感谢。
谢谢。