Amy Parison（高级副总裁兼首席财务官）
Gilmore O'Neill（总裁兼首席执行官）
Jasmine Fels（巴克莱银行）
好的。大家好。早上好。感谢大家的参与。我是Jasmine Fels，是巴克莱银行的生物技术分析师之一，我们非常高兴今天能与Editas Medicine公司一起。今天我们请到了总裁兼首席执行官Gilmore O'Neill以及首席财务官Amy Parison。非常感谢两位的参与。
谢谢。
很高兴能和你在一起。
太好了。好的。那我们从基础开始吧。你能概述一下你们的平台、基因编辑方法以及它与更广泛领域中其他公司的区别吗？
是的，我们很乐意。Editas是一家专注于体内CRISPR疗法的公司。我们所说的体内CRISPR疗法，并且我们完全专注于此，是指我们通过静脉注射，使用脂质纳米颗粒进行简单的静脉输注来递送我们的CRISPR编辑工具。我们在很多方面与其他公司有所不同。关键的一点是，我们只使用CRISPR来做其他疗法无法做到的事情。具体来说，我们在非编码DNA中进行编辑，以提高疾病缓解或拯救蛋白的表达水平或上调其表达。其中一个例子是我们的低密度脂蛋白受体上调项目EDIT-401，它可以在包括非人灵长类动物在内的多种动物物种中将低密度脂蛋白胆固醇水平降低90%。我的意思是，这显然有潜力在心血管疾病的管理方面带来变革。
我认为另一个重要的方面是，从平台角度来看，我们实际上拥有与Genevant合作的肝脏递送技术，以及我们自己专有的靶向脂质纳米颗粒，用于递送到肝脏以外的其他组织。我想最后要说的一点是——我们也为此感到自豪——我们拥有一个真正专注于在体内领域执行的组织，并且以非常具有成本效益和资本效率的方式进行。我认为这一点在我们最近的收益中有所体现。
好的。太棒了。这是一个很好的概述。我想先简要谈谈安全性，因为最近关于基因治疗的安全性有很多争论。那么你能详细说明一下，比如基于AAV的基因疗法与基因编辑的固有安全性概况有何不同吗？以及对于你们的方法，在安全性方面你期望看到什么？
当然。我认为AAV递送载体与使用带有基因编辑有效载荷的脂质纳米颗粒之间存在许多根本区别。基因编辑有效载荷基本上具有高度靶向性。因此，我们实际上可以使用机器学习和计算生物学来非常精确地选择我们想要编辑的目标。这实际上帮助我们应对了其中一个假设风险，即脱靶编辑。例如，在我们的401项目中，我们实际上已经开发了一个非常强大的软件包来研究脱靶编辑，并且在这方面基本上有一个非常良好的概况。
我认为当你考虑AAV时，另一个需要考虑的关键因素是AAV具有高度的肝脏趋向性。无论你想递送到什么组织，它们实际上都可能与肝毒性相关。不过，它们是一种非常有效的治疗递送方式。我认为除了安全性之外，CRISPR编辑与AAV的另一个重要区别是，AAV不会整合它递送到细胞中的基因拷贝。该拷贝位于细胞核内的DNA旁边。但是当细胞分裂时，该基因或转基因不会复制。
在CRISPR编辑的情况下，由于我们已经在人类基因组中进行了编辑，分裂细胞的每个子细胞都将携带该编辑，这意味着从持久性角度来看，我们实际上应该具有非常强的持久性。因此，从获益风险角度来看，我认为CRISPR作为一种治疗方法具有非常有利的概况。
是的，完全正确。好的。太棒了。让我们进入主要项目，用于降低低密度脂蛋白胆固醇的401项目。那么，首先，你能概述一下该靶点以及该资产背后的生物学原理吗？
是的，当然可以。我认为有几点需要说明。一是401本身有潜力成为一种非常好的治疗方法，能使低密度脂蛋白胆固醇平均降低90%。我之所以有一定的信心这么说，是基于以下观察：非人灵长类动物不仅在从猴子到人类的肝脏CRISPR编辑（特别是体内肝脏CRISPR编辑）的治疗或生物学效应的成功和效应大小预测方面非常有效，而且在多种疗法的胆固醇降低药物的效应大小和生物学效应大小预测方面也具有高度预测性。因此，我们对此非常兴奋。
现在，当其他公司使用PCSK9抑制剂能达到50%至60%的降低效果，他汀类药物的效果更低时，我们是如何实现这样的效果的呢？我们认为关键原因是我们实质上是在增加低密度脂蛋白受体蛋白的直接合成。我们再次通过利用人类遗传学的力量来实现这一点。更具体地说，我们上调或差异化策略的核心是查询大型人类遗传或基因组数据库，以识别具有功能获得性的自然变异。作为该工作的一部分，我们已经识别了许多变异，但低密度脂蛋白受体是其中非常突出的一个，几年前其他作者已经发表过相关研究。本质上，一个有七名成员的冰岛家族存在3'非翻译区的功能获得性缺失，这是低密度脂蛋白受体基因的一个调控区域。但有几个重要的区别。第一，它是非编码的。如名称所示，它是未翻译的。
第二，它通过稳定信使RNA、增加其半衰期来特异性地提高低密度脂蛋白受体的水平，这意味着可以从该信使RNA翻译或复制出更多的蛋白质拷贝。在具有这种功能获得性突变的个体中，它具有非常好的耐受性，这些个体保持着良好的健康状况。而且非常重要的是，他们的低密度脂蛋白胆固醇水平显著低于冰岛的同龄人。实际上，他们的低密度脂蛋白胆固醇水平在15至35毫克/分升的范围内。这是一个非常重要的水平，因为这一水平与低密度脂蛋白胆固醇相关的最大风险降低有关，更确切地说，与在已有动脉粥样硬化的人群中实现该水平可缩小动脉粥样硬化斑块有关。因此，这是一个非常强大的靶点。我们实际上通过研究3'非翻译区的该区域并对其进行分析，以识别我们使用的最佳向导RNA，从而优化了我们的策略。这就是我们选择并实现低密度脂蛋白胆固醇大幅降低的方法。
好的。让我们谈谈你们在临床前看到的数据。你提到低密度脂蛋白胆固醇降低90%。还有其他你想强调的数据点吗？
是的。我认为关键是低密度脂蛋白胆固醇降低的一致性。我们不仅在健康的非人灵长类动物中观察到这一点，实际上我们还在高脂饮食的野生型小鼠以及携带单拷贝低密度脂蛋白受体基因功能缺失（即杂合子）的小鼠中证明了这一点。它们实际上是基因型模型。我非常不愿意称它们为其他类型的模型，但它们是一种常见的杂合子家族性高胆固醇血症的基因型模型。
在所有这些动物中——顺便说一下，这些杂合子动物接受高脂饮食和正常饮食。在所有情况下，我们都实现了相似程度的降低。这真正意味着非常重要的一点是，无论低密度脂蛋白胆固醇的起始基线在哪里，我们仍然能实现90%的降低。所以这真的很重要。
从安全性角度来看，我想强调的另一个数据点是，我们观察到这种效果的剂量在非人灵长类动物和小鼠中具有非常好的耐受性。我们所看到的只是在第一周的几天内转氨酶有一些轻度升高，并且迅速恢复。这非常重要，因为这与任何风险或安全性迹象无关。换句话说，没有补体激活，没有细胞因子激活，没有凝血变化。正如我所说，这些动物状况良好。
最后，为了说明这一点，我们现在真正了解到，在非临床物种中看到的这种脂质纳米颗粒概况，有望预测到人类的良好安全性转化。因此，我们对这种高效能和高耐受性及安全性的平衡感到非常兴奋。
是的，听到这个消息真的很好。到目前为止，你们在持久性方面看到了什么？因为我认为基因编辑的一个关键优势是理论上它是最持久的方法之一。
我们在科学会议上公开展示的是，我们已经展示了小鼠数据长达三个月，并且实际上保持了这种持久的效果。显然，我们有正在进行的持久性研究，并期待分享更多相关信息，但我们非常满意。我认为总体而言，自从我们首次分享低密度脂蛋白受体数据以来的过去两个季度，随着非临床数据包的增长，我们对其信心不断增强。
好的。那么脱靶效应呢？我认为这是基因编辑的一个关键问题，比如你们能获得什么样的特异性？
是的。我将重申我之前所说的，因为这显然是一个会被提及的问题。我们对此非常有信心。事实上，我们已经开发了一个非常强大的软件包。我对我们软件包的稳健性的信心主要源于几点。一是在过去几年中，我们实际上已经向监管机构，特别是FDA，提交了类似的软件包。这些软件包非常好，被很好地接受，坦率地说，甚至比用于批准CASGEVY（这将是首个获批的CRISPR产品）的安全软件包更稳健。因此，我们对此感觉非常好。
我认为另一点是，我们用于生成该软件包的许多技术，我们作为公司已公开提供。例如，我们的CALITAS技术，它是我们计算生物学软件包的一部分，用于在人类基因组和多个具有全球可能发生的所有变异的人类基因组中进行研究，据我们所知，大多数赞助商都将其作为其软件包的一部分。因此，我们实际上对此感觉非常好。同样，我们将在未来的某个日期分享更多此类信息。
好的。太好了。我知道我们预计今年会有人类概念验证数据。那么，关于这一点，我们首先会得到什么？在疗效方面你们希望看到什么？
因此，我们期望并正在顺利推进，以在今年年底前实现早期的人类概念验证。这将是一项1期研究。这是1期研究。我们将有多个递增剂量队列，每个队列计划纳入3至6名患者。我们的目标是在今年年底前至少完成第一个队列的给药。
低密度脂蛋白胆固醇的好处在于反应非常迅速。我们在所有临床前物种中都一致观察到这一点。低密度脂蛋白胆固醇非常容易测量。因此，我们预计会获得低密度脂蛋白胆固醇水平，显然还有安全性参数和实验室检查结果。所以正如我所说，我们正在朝着这个目标前进，并非常期待看到结果。
你们在低密度脂蛋白胆固醇降低方面是否有特定的阈值？
因此，我们基本上最终是为了检查或追踪并期望看到优于当前标准治疗的疗效。对于第一个剂量队列，我不确定我们是否一定能达到那个完整的阈值，但我们确实期望看到生物学效应。重要的是，在超越早期人类概念验证之后，我们实际上将有多个剂量队列在接下来的一年中进行给药。
好的。那么在安全性方面，是什么让你们感到放心？我想，在临床前，有一定程度的转氨酶升高，但它是短暂的。在人类中，你们看到什么会让你们对未来充满信心？
我认为继续看到这种向人类的转化将给我们带来信心。我要说的是，我们的信心不仅来自我们所看到的临床前观察结果和经验数据，还来自我们与Genevant在肝脏递送脂质纳米颗粒方面的合作是非常好的合作。他们是非常出色的合作伙伴。
但非常重要的是，他们在我们的脂质纳米颗粒中使用的成分，实际上已经在其他脂质纳米颗粒中用于人类。因此，除了一种成分外，所有其他成分都已用于人类，这再次显著降低了风险。因此，我们有多种经验，既有先前的经验，也有我们自己的临床前经验数据，这些都让我们对人类的安全性和耐受性充满信心。
是的，完全正确。你能谈谈你们最初看到的目标患者人群吗？
是的。因此，我们为1期初步选择的患者人群显然是在这一点上，你希望有一种适合研究性药物的获益风险比的患者人群。有一种患者人群处于心血管疾病的极高风险中，那就是杂合子家族性高胆固醇血症患者。因此，这是我们1期研究正在考虑的患者人群。
值得强调的是，当你超越1期时，高脂血症患者人群中还有其他处于极高风险类别的细分人群。这包括曾发生过动脉血管事件、HAPs、心脏病发作、心肌梗死或中风，但对当前治疗无效的患者。重要的是要注意，无论是在HgFH患者人群中，还是在更广泛的高脂血症患者人群中，即使现在使用他们长期服用的联合疗法，大多数患者也未能达到目标。
因此，我认为那里有巨大的机会。但正如我所说，我们的初始人群是难治性HgFH患者。显然，我们可以考虑其他高危患者。但在美国范围内，当你将这两个群体结合起来时，大约有1000万患者。
是的，也存在未满足的需求。那么对于HgFH患者，你能谈谈目前的市场格局以及你认为401在其中的定位吗？
是的。关于我们认为它在临床可用性方面的定位，我们实际上认为，难治性HgFH人群代表了数十万患者。他们目前正在使用联合疗法。正如我所说，这些患者中的很大一部分，如果不是大多数，实际上没有达到目标。而且这些目标水平正在下降，而不是上升，这在预防医学中一直如此。因此，许多这些患者无法达到40毫克/分升、50毫克/分升甚至70毫克/分升的水平。
因此，我们试图——我们预计通过90%的降低，能够真正使这些患者达到目标，并坦率地说，简化他们的生活。这些药物，不是使用联合的长期疗法，而是可能通过单剂量的单一药物实际上帮助他们达到目标。
是的，完全正确。你提到了不同的人群，潜在患者多达1000万。那么你认为这1000万最终是这种疗法可触及的人群规模吗？
嗯，我认为这代表了广泛的高脂血症患者人群中的至少两个细分市场。我认为这是我们初步可以看到自己进入的领域。显然，原因是这是一种新药，是一种新的疗法。我认为人们需要适应。显然，这涉及到平衡潜在的高获益与尚未确定的风险，而这些风险在大量人群中使用时才会真正显现。因此——但这1000万患者人群代表了那些已经面临重大风险、极高风险并且无法达到降低胆固醇所需的目标水平以实际降低风险的人群。
好的。我想稍微谈谈这个问题，因为我们听到很多关于基因治疗和基因编辑用于罕见疾病的消息。但是在这些更常见的疾病中，你认为像基因编辑这样的疗法的需求有多大？你如何为这种新疗法开拓这些更大、更常见的机会？
因此，我们实际上认为，专注于未满足需求所在的领域实际上是非常有益的。因此，我认为我们必须从多个角度来看待。我们必须从患者的角度来看待。患有HgFH的患者、发生过严重动脉心血管事件的患者，他们知道如果不管理这种风险会发生什么。因此，对他们来说，这不是一种潜在的风险。对他们来说，这是一种已知的风险。他们要么见过亲属，要么自己经历过事件。
因此——而且他们也发现自己正在努力达到一个目标。坦率地说，医生给我们的建议是，这些患者已经没有选择了。但风险仍然非常高。因此，我们实际上认为，在该特定患者人群中的采用是非常可行的，因为患者正在努力应对的是一个已知的问题。他们已经没有选择了。当我们与关键意见领袖交谈时，他们实际上认为该患者人群无疑是开始这种治疗的明显患者人群。
是的。我认为对于无症状疾病，存在真正的实际风险。绝对是的，这非常有趣。我们很期待今年晚些时候的数据。401项目之后，你们的下一步是什么？
嗯，在过去几年中，我们做的一件重要事情是，三年前，我们宣布将转型为一家完全专注于体内疗法的公司。我们在去年加速并完成了这一转型，作为该工作的一部分，实际上在我们的发现中已经产生了多个项目。事实上，去年，我们有两个项目进展非常顺利。我们选择了401项目向前推进。
正如我所说，我们在肝脏平台上有多个资产。因此，CRISPR编辑的优点是，一旦你构建了一个能够递送到特定组织或细胞类型的平台，如果你改变目标，你实际上只需要改变向导RNA上的20个核苷酸。因此，这是一个更简单的前景。这也意味着你可以利用在CMC、药理学、毒理学方面的投资。显然，在美国这里有监管机制，实际上在其他司法管辖区也在发展，你可以简化进入临床的软件包、时间和成本。我们有多个额外的项目，都专注于上调拯救蛋白的非编码编辑。因此，我们将在适当的时候分享这些肝脏项目。
显然，我们有我们的靶向脂质纳米颗粒。我们之前讨论过的一件事是我们正在进行的体内造血干细胞（即造血干细胞）靶向项目的优化，特别是针对镰状细胞和地中海贫血治疗的已验证有效载荷。这些是处于发现阶段的项目，在适当的时候——随着市场变化，我们可以扩大投资，那个适当的时候显然会到来。
因此，我们对这个管线感到非常兴奋。但同时——这回到了我最初的一些言论——我们绝对专注于让401项目进入人类概念验证阶段。大量的注意力、努力和资源都投入到这一点上，并推动其向前发展。但显然，我们对未来成功的后续发展潜力感到兴奋。
是的，非常令人兴奋。基于这一点，我认为体内部分也有帮助。那么你能谈谈你们技术的专有部分以及你们是如何在其他人遇到困难的地方取得突破的吗？
嗯，我认为有几点。首先，关于专有信息，我们显然拥有围绕此的重要基础知识产权的独家权利。但除此之外，我们已经建立了关于识别上调非编码靶点的大量专有技术。我们已经构建了许多机器学习和计算生物学工具来帮助我们优化和实现这一点。因此，我认为在这方面，我们受到了很好的保护，可以这么说。
我认为另一点是，在肝外领域，我们拥有专有的靶向脂质纳米颗粒技术，并且显然与Genevant在肝脏递送方面有着非常牢固的关系。因此，我们认为我们的差异化在知识产权方面得到了很好的保护，从技术专有技术、专业知识和能力来看也是如此。然后从递送角度来看，正如我所说，我们拥有专有的tLNP技术，并且与Genevant有着非常牢固的关系。
是的，很有趣。好的。有个问题问你，Amy。你们的现金 runway 情况如何？
是的，当然。我们的现金可以维持到2027年第三季度。我们在2025年底拥有1.46亿美元的现金。正如Gilmore所说，我们非常有信心能够用这个现金 runway 实现所有即将到来的里程碑。
好的。太棒了。是的。我们的时间快到了。那么最后，你能强调一下，在未来大约12到18个月内，有哪些关键催化剂，有哪些数据？我们还会从公司看到什么？
嗯，我认为我们期待的关键催化剂，显然，我们将今年年底的早期人类概念验证视为一个主要催化剂。从现在到那时，我们显然将有大量的非临床和CMC数据，本质上是我们CTA IND的软件包。显然，获得CTA IND批准将是另一个催化剂，然后是早期概念验证。然后在那18个月之后，选择剂量或进入关键试验。
好的。太好了。这是一个令人兴奋的时刻。非常感谢Gilmore和Amy的到来。也感谢大家的参与。
谢谢。
非常感谢。谢谢。