Curran M. Simpson（总裁兼首席执行官、董事会成员）
Mani Foroohar（Leerink Partners）
好了，开始吧。非常好。各位，欢迎回到迈阿密全球医疗健康大会今天上午的下一场会议，现在仍然是上午。我依然是Mani Foroohar，药品行业高级分析师。今天与我们一同出席的是Curran Simpson，REGENXBIO的首席执行官。Curran，这个领域显然毫无动静，非常无聊，显然没有任何新闻。
是的。几个月前我说我们是一家无聊的公司，那是个错误。我们所做的就是按计划执行，并在承诺的时间公布数据。过去几个月发生了很多变化，今年对我们来说是意义重大的一年。我们有一些重大的催化剂即将到来，非常期待推进这些工作。
那太棒了，宇宙还挺有幽默感的。当你开始说某些话的时候，它就会听到。让我们从最热门的新闻开始，也就是关于FDA的对话——就杜氏肌营养不良症（DMD）而言，你们在FDA的对话进展如何，对话的FDA对应方是谁，以及最近CBER领导层的变动是否会影响这一对话，又是如何影响的？
好的。我想，如果我梳理一下202项目和计划中的监管互动，从后端开始说的话，我们计划在今年年中召开一次BLA前会议，我认为主要讨论的内容是我们多年来对该项目的思考，即微肌营养不良蛋白与功能获益之间的关系。我认为我们的初步数据看起来非常有前景。所以那是BLA前会议，也是我们启动BLA申报前的最后一步。在此之前，我们与FDA有一次互动。我想说，在过去大约六个月左右的时间里，发生的一个变化是我们获取数据的途径，包括自然病史数据，以及使用cTAP方法等新的比较数据的方式，我们最近已经发表了相关内容。
因此，我们与FDA举行了一次针对性会议来讨论这个问题，因为其中一些内容，我称之为，是对我们2024年方案中已前瞻性纳入内容的补充。所以我们有了更完整的数据集，以及更多与自然病史比较功能获益的方法，我们希望确保在进入BLA前会议时，这方面尽可能保持一致。这就是与FDA互动的顺序。
上周的消息对此有何影响？我认为人们普遍担心加速批准的记录问题。我不必具体谈论某个项目的情况，但我认为人们开始担心AA途径是否仍然开放，而这正是我们打算申报的途径。
我认为，我们从这一变动中期望看到的是，我们从Makary博士那里听到的关于加速批准的内容能在整个机构中得到统一采用，并希望如果我们的数据支持的话，能应用到我们的项目中。所以这是我们所期待的。我认为我们能做的就是继续推进项目，给更多患者用药，建立我们的功能数据数据库。我们在10月份招募关键试验患者后，继续将患者纳入确证性研究。因此，在申报时，我们将有大约50名患者的安全性暴露数据，我认为这只会让我们与FDA的讨论处于更有利的位置。
让我们谈谈制造作为这一过程的一部分，它在数据包中的作用比在传统小分子抗体中要大得多。然后——不，我们先从这个开始，然后我再转到商业方面。我不想把这变成一个包含20个部分的问题。
当然。是的。制造方面，我们在10年前就早期投资了工艺开发和分析，聘请了在生物制剂、新的大规模生产方面有经验的人员，我们将许多大规模生物制剂生产的原则应用到了AAV生产中。有趣的是，这些早期工艺开发举措的成果直接体现在了杜氏肌营养不良症项目中。所以我们的产量非常高，纯度也非常高。我们不必为了一个而牺牲另一个。
因此，我们最终产品中的完整衣壳比例为80%。有趣的是，当你想到杜氏肌营养不良症和临床开发时，从我们给第一名患者用药到关键研究中最后一名患者用药，产品特性始终没有改变。产品特性保持一致，这对解读临床结果有很大帮助。在扩大生产方面，我们在罗克维尔工厂每年可以生产2500剂。我们完全控制制造过程，包括批量生产和灌装完成。
拥有这种控制权使我们现在能够在今年全年生产上市所需的数量，为2027年可能的批准做准备。我们预计那里的货物成本将非常有吸引力。
那么让我们谈谈商业动态。显然，DMD领域一直不稳定。部分原因是现有商业竞争对手出现了安全信号、标签变更——标签重新变更。我们应该认为定价与商业竞争对手一致吗？还是说该资产在特性方面差异很大，因此不能以此为锚点？我显然在考虑很多初创公司的情况。
是的。我认为现在还为时过早。我们这边还没有真正制定定价策略。但考虑到我们看到的安全性特征，本周在MDA会议上你们将看到更多数据，然后在第二季度初你们将看到更大规模的顶线数据。鉴于安全性特征和早期功能获益，我认为期望我们的定价与商业产品一致是一个合理的起点。
很好。正如我所说，我们讨论了制造方面以及利润率概况的意义。假设我们在MDA会议上看到的数据与你的预期一致，关键数据显示功能获益，以及我们迄今为止看到的安全性特征等，并且按照我们讨论过的加速批准时间表进行申报和上市，那么从现在到上市，你需要在运营支出方面进行多少扩展以支持商业化？
我认为起点是满足商业需求所需的所有资本已经到位。所以，如果你愿意的话，我们持续的烧钱率的一部分就是制造已经到位并准备就绪。因此，例如，生产上市库存的成本实际上是生产的可变成本。
由于我们的产量很高，因此与之前基因治疗中看到的情况相比，准备好数百剂上市的成本相对较低。
因此，我们感觉自己处于一个非常有利的位置，可以真正产生巨大的影响。基于商业产品的给药水平，当前市场比两年前更大。因此，在我们看来，机会实际上变得更大了，而我们为满足这一机会所做的投资使我们能够迅速在市场上占据重要地位。
让我们谈谈全球机会。谈谈进入海外市场的时间表。你如何考虑基础设施、合作伙伴关系。这显然是一个有意义的患者群体。现有的商业竞争对手采取了合作的方式。你从战略上如何看待这一点？
是的，我认为作为快速追随者在这里有巨大的帮助。我们看到，通过加速批准，你能够相当快地渗透到世界其他地区。我认为，罗氏在一些人们没有想到的领域取得了强劲的销售业绩。我认为Zolgensma在某些方面为此铺平了道路，然后Elevidys在美国以外的地区表现良好。
因此，我们的观点是在国际上通过AA批准进入市场，例如通过指定患者销售。我们还计划长期开展更标准的安慰剂对照研究，因为我们知道对于一些国家，例如EMA，这确实是一项尚未改变的要求。
如果情况有所改变，我们会加以利用。但我认为短期内不会改变。所以我认为——在这方面，在美国以外地区有一个合作伙伴会非常有意义，以帮助实现这一目标。显然，我们在欧洲没有可以利用的销售团队，而潜在的合作伙伴可能有。
在我们谈论合作伙伴关系及其对财务动态的影响时，让我们提一下你在眼科领域的合作伙伴。我们预计今年他们将从Allergan（或AbbVie，取决于你如何看待）获得1亿美元的里程碑付款，这是由于糖尿病眼病的早期给药，由第一名患者给药触发。
谈谈该合作伙伴关系未来现金流的进一步路径，以及你是否将其纳入最近财报电话会议中给出的现金跑道指引。
好的。是的。开发成本已计入我们的现金跑道，包括视网膜下项目的剩余支出和糖尿病视网膜病变的初始支出。这就是为什么与AbbVie最初的2亿美元里程碑设定为关键试验中第一名患者给药的原因。我们没有考虑IIb期研究。
因此，当开发计划中加入了中期读数，然后我们将根据该数据快速进入关键试验这一要素时，我们重新制定了里程碑，这样我们在IIb期研究中给第一名患者给药后将获得1亿美元，这极大地帮助了糖尿病视网膜病变的支出。因此，在某种程度上，这些里程碑正在支付我们在该研究中的部分费用。
我们指出，进入2027年的现金不包括这一里程碑。因此，这将在过程中提供支持。然后，我认为另一个将为我们带来价值的重要事件是今年秋天，当我们与AbbVie一起揭盲视网膜下研究时，这两项研究有600多名患者，是有史以来规模最大的基因治疗研究。我们非常喜欢我们看到的产品特性，达到了我们在视网膜下的目标产品概况（TPP）。
安全性看起来很好。疗效方面，一些患者已经随访四年了。我认为这对公司来说是一个未被充分挖掘的价值增长点，坦率地说，因为我们招募患者的时间很长，所以一直比较低调。但那段时间已经结束，我们期待顶线数据。我们认为其成功的可能性很高。
虽然不如DMD以及MPS相关的监管和制造安全性辩论受关注，但眼科领域的商业方面一直是投资者不愿给予认可的领域。这是一个巨大的市场。我们还没有看到基因治疗在那里发挥作用。现有的标准治疗，至少对于AMD而言，如果按标签使用，效果相当好。它确实是频繁地在眼睛里打针。所以，委婉地说，这对患者来说有一些挑战。
谈谈你和你的合作伙伴如何看待视网膜下、脉络膜上腔给药的商业机会。
是的，我先从视网膜下开始说。我认为几年前，人们说对于视网膜下给药，标准治疗非常强大，而基因治疗这种可能无限期延长治疗的方法几乎不会对市场产生影响。现在你看到EYLEA HD等药物进入市场并占据了重要份额，任何延长湿性AMD治疗间隔的新药物都在被采用。所以对我来说，基因治疗是下一步，它不是延长到四个月、六个月，而是可能延长到三年甚至更久。
因此，我认为根据我们从关键意见领袖（KOL）那里听到的，如果考虑到湿性AMD业务预计在未来几年将增长到超过100亿美元，视网膜下给药方法有重要的一席之地。有趣的是，我认为我们的项目对于那些难以治疗的患者具有差异化优势，比如那些多年来每月注射且难以维持的患者，如果他们不依从治疗，视力会迅速恶化。看看我们之前的数据，我们已经治疗过这样的患者。
所以我认为综合考虑所有这些因素，以及玻璃体切割术是视网膜外科医生常见的手术，认为我们可以占据10%的市场份额是合理的。如果考虑对侧眼，我们可能占据20%的市场份额。这是很大的份额。
在眼科领域，没有其他基因治疗具有如此接近批准的潜力。所以我们对此感觉很好。我认为从一开始，我们就知道视网膜下给药方法可能不会被那些已经不愿接受LUCENTIS治疗的患者采用。因为他们没有症状，他们认为没有必要进行这种所谓的——严重治疗。这就是RGX-314的脉络膜上腔给药极具吸引力的地方。这是一种办公室内治疗，一次给药，现在我们有患者随访两年半，其中许多患者的视力有两步改善。
我认为人们现在认为糖尿病视网膜病变的潜在机会与湿性AMD相当，甚至更大，因为存在未满足的需求。所以我认为综合所有这些因素，我认为AbbVie现在会更多地谈论我们的项目，因为我们已经进入后期阶段。一旦视网膜下项目的数据公布，他们负责申报。他们在从数据到申报方面速度很快。他们在监管和临床支持方面拥有强大的实力。
如果可以的话，我想转到MPS（黏多糖贮积症）。这是另一个具有一些细微差别的监管对话。显然有两个不同的项目。想必你正在与日本合作伙伴积极对话。谈谈与FDA对话的现状，我们何时可以期待听到更多消息，以及根据我们目前所知（可能不完整）需要解决的潜在问题是什么？
是的。所以我认为有两个方面。一个是111和121项目上的临床暂停。另一个是121项目收到的完整回应函（CRL）。关于临床暂停，我们已经收到了暂停函，
我认为我们已经主动开展的所有工作都在函中。所以我们认为这是一个可以在几个月内解决的问题，而不是几年。没有要求进行新的临床前工作，没有这类事情。所以我们正在跟进。因此，我预计我们首先会努力解除暂停。之后，我们将召开A类会议来解决CRL问题。我认为121项目讨论的一个方面，有两个主要问题。一个是生物标志物。
D2S6在认知上与硫酸乙酰肝素略有不同。就人们对它的认知而言，相关发表较少。但D2S6只是硫酸乙酰肝素的一个亚单位。因此，在某种程度上，其他依赖硫酸乙酰肝素作为生物标志物的项目获得批准，我认为这一先例对121项目非常重要，因为除了D2S6，我们还在已经展示的数据集中测量了硫酸乙酰肝素，并对其降低效果充满信心。
第二部分是，我们在研究中是否给神经病变患者用药？我们有Joe Muenzer博士，他是MPS疾病的世界专家，他独立审查了我们的数据，并确认我们治疗的患者由于其突变状态和其他基线特征，显然是神经病变患者。
所以我认为我们期待召开一次A类会议，与FDA深入讨论这个问题。如果获得批准需要转向硫酸乙酰肝素，我们愿意这样做。底线是我们喜欢我们的数据。
没有任何外部小组审查我们的数据后说，哦，这没有说服力，或者患者不会从中受益。我认为我们在这方面得到了患者倡导团体的大力支持。所以——关于NS Pharma，我们已经向他们确认，我们相信我们可以通过管理实现批准。
所以我想深入探讨神经病变患者的动态。对患者进行审查以确定他们都是神经病变患者是辩论的一方面。会有那些更保守、持怀疑态度、看空的（无论你想用什么词）投资者认为，辩论更多的是如何确定世界上的患者是否为神经病变患者以及给谁用药，而不是研究中的患者是否合格？
你如何回答关于如何在社区中确定谁是神经病变患者的讨论？
是的。我认为——是的，标准可以非常明确。通过新生儿筛查诊断出MPS疾病的患者，这并不一定意味着他们是神经病变患者。所以第二级诊断是他们的突变状态。
一些突变显然——根据所有现有文献，66%或更多被诊断为MPS疾病的患者是神经病变患者。确定这一点的下一个层面有几个方面。如果他们有一个神经病变的兄弟姐妹，他们也会是神经病变患者。如果他们有已知会导致神经病变恶化的突变，那将符合条件。最后一个是，如果他们的认知发育实际上开始偏离正常，这将是与FDA讨论的内容，例如偏离X个单位（随便编一个数字），那么显然他们处于恶化阶段。
我认为在干预的早期应该采取相当宽松的标准，因为你无法逆转损害。所以我们一直认为，从长期来看，如果想完全防止疾病恶化，必须尽早给药。但我认为我们可以与FDA就非常明确的标准达成一致，我们已经与他们进行了讨论，并将在A类会议上继续讨论。但我认为这是我们可以解决的问题。
回到相关的资产负债表问题，你能提醒我们，目前正在与FDA讨论或将于明年申报的项目中，哪些有资格获得优先审评券（PRV）吗？你可以回到这个问题上。[听不清]我的衬衫总是这样。
关于PRV，121项目有趣的一点是最初有一个9月的截止日期。所以如果我们在那之前没有获得批准，PRV将过期。但该立法已延长。因此121项目仍有资格获得PRV。111项目有资格获得PRV，但我们尚未启动关键试验。实际上202项目也有资格。所以有三个项目。
显然，现在时间限制已经取消，市场上出现了关于PRV价值的公开讨论。显然我们无法给出具体数字，但当你考虑这些资产的需求时，我不确定你们是否已经开始这些对话或试探市场。考虑到我们原以为MPS的PRV时间安排，我推测你们已经开始了。
是的。
谈谈你如何看待这些资产作为非稀释性所有权融资来源。
是的。我认为它们非常有价值，尤其是在罕见病开发的风险回报中，它们是一个重要因素。所以我们很高兴看到该立法得到延长。立法延长后已经有PRV出售，金额在2亿美元左右。所以人们可能猜测价格会降至1.25亿至1.5亿美元，但事实并非如此。我认为部分原因是PRV的稀缺性，就像旧棒球卡一样。随着时间的推移，这可能会正常化。
因此，我认为PRV的定价也会随着时间的推移而正常化。但对于我们这样的公司来说，它仍然具有重要价值。每个PRV至少相当于半年的烧钱量。这就是为什么我们希望继续在这个领域发展，主要是因为我们关心患者以及他们多年来作为我们研究的一部分所做的一切。但同时，你也必须支付账单。我认为这些是非常非稀释性的、强有力的方式。
我想从资产负债表方面转到运营战略方面的对话。显然，你们非常专注于DMD的近期潜在上市。你们在AbbVie的合作伙伴在眼科方面显然非常忙碌。MPS项目尚待确定，尽管NS Pharma已在此方面合作。你如何看待比DMD更早的管线，是否有扩展机会？这是否是正确的战略，或者公司在所有这些项目上都非常忙碌，没有意义进行扩展？你如何认为正确的答案是什么，假设未来几年所有这些项目都取得成功？
是的，我认为这是一个很好的问题。我们95%的支出用于这些后期项目，但剩下的5%非常有成效。我们正在开发一种新的衣壳技术，肝脏脱靶衣壳，以及为脉络膜上腔给药定制的衣壳。我们还在使用这种新衣壳进行干性AMD的临床前工作。所以我认为，一旦人们希望在这些主要项目上看到积极的催化剂，我们将处于有利位置，可以说“下一步是什么”。我认为我们会对下一步有很好的答案。
好的，我们期待着。我们的时间快结束了。谢谢你，我期待着继续对话。
好的。谢谢邀请我们。