Carole Ben-Maimon（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
欢迎大家参加本次与Larimar Therapeutics的炉边谈话。我很荣幸主持公司总裁兼首席执行官Carole Ben-Maimon。非常感谢您的参与。
感谢邀请。
公司近期经历了非常激动人心的时期，取得了出色的执行成果。请帮助我们了解您最近的成就以及今年的优先事项。
好的。实际上我们几周前发布了一些信息。基本上，我们在第一季度提到的监管会议是一次非常积极的会议。同时，我们还申请了突破性疗法认定。我们获得了突破性疗法认定，这真的很令人兴奋，因为这需要有临床方面的组成部分。这是监管机构首次看到关于mFARs、日常生活活动能力、九孔插板试验以及疲劳量表的临床数据，不过该部门对疲劳量表不太认可。但其他三项数据相当有说服力。这些数据均来自9月份的数据截止。因此我们没有进行额外的数据截止。该数据截止的相关数据将在今年第二季度公布。
正如我所说，我们还根据START计划与他们举行了会议，考虑到过去几个月生物技术行业的环境，我们只是想确认他们是否仍然同意将frataxin作为一种新的替代终点，他们确实同意。这将是一个审查问题。他们实际上在安全数据方面的立场有所改变。去年春天我们发布数据时，他们曾提到30人接受6个月治疗，10人接受1年治疗。实际上他们已经放弃了这一说法。他们表示急于审查获益风险评估，安全数据实际上也将是一个审查问题，他们可以在最终数据集上综合考虑获益与风险，该最终数据集将在今年第二季度（而非本季度）提供顶线数据。
明白了，好的，很好。既然FDA已经不再指定固定的最低安全数据库，其充分性将在审查过程中确定。您对预计的暴露水平和申报时的入组情况能够支持有利的风险获益（特别是50毫克剂量）有多大信心？
老实说，我非常有信心。数据将主要来自50毫克剂量组，因为我们一年前就将所有患者转为该剂量。基于9月份的数据截止，我非常有信心情况显然会是这样。显然，目前我们没有其他额外数据。因此，我认为真正的信息在于，我们能否在新增的一年期患者中维持这些结果。请记住，FACOMS数据集仅包含患者的年度数据。实际上，患者每年才接受一次评估。因此，尽管我们可以查看其他时间点，但只有完成一年或两年治疗的患者才有参考人群。因此，本次数据截止将有更多完成一年治疗的患者。我认为，如果我们看到与之前相似的临床结果变化以及frataxin水平（我们定期监测），这将是一个非常有力的数据包。
还要记住，主要不良事件，即最常见的不良事件是注射部位反应。这些反应是有限的，属于轻至中度，且似乎会随时间消散。因此，当患者治疗超过两三个月后，发生率似乎会下降，他们似乎也不那么受其困扰。正如我们之前讨论过的，我们出现过过敏反应。这似乎与患者服用药物一段时间后停药较长时间（有时为两到三年，但肯定超过三到四个月），然后重新开始服药时发生过敏反应密切相关。
我们已让这些患者退出研究。我们正在研究是否可以使用耐受方案让他们重新进入研究。如你们许多人所知，我们也改变了给药方案，但我真的认为这与停药和重新开始服药有关。我们已开始入组未接触过该药物的患者。此外，我们应该记住，研究中有10名患者曾参与过先前的研究，但他们接受的是安慰剂，因此未接触过该药物。其中只有一名患者发生了过敏反应。因此，这似乎确实与停药和重新开始服药有关。因此，如果所有这些情况保持不变，并且我们继续看到临床结果的改善，我认为我们有一个非常有力的数据包。抱歉，我说得有点长。
不，非常好。内容很丰富，谢谢。那么您能多谈谈修改后的给药方案是如何运作的，以及我们何时能看到这一努力的结果吗？
好的。我们在医生办公室给予5毫克剂量。因此，第一剂在医生办公室给予，这对我们来说不是问题，因为这是一个连续的药代动力学研究日。因此患者本来就在办公室。他们还需要接受自我注射培训。所以我们给予5毫克。您可能记得，理想剂量、有效剂量或我们认为有效的剂量是每日50毫克。因此他们先接受5毫克。一小时后，如果他们耐受良好且情况稳定，再接受25毫克剂量。他们回家后继续接受25毫克剂量，然后在30天时增加到50毫克。他们会回到医生办公室进行剂量增加，以便观察。但这就是我们的做法。
现在，这样做的目的之一是在较低剂量下识别可能过敏的人，并希望降低过敏反应的程度或影响。这并不总是有帮助，因为剂量有时与过敏反应并不真正相关。但另一个目的是稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜，防止它们脱颗粒并释放组胺。我们将看看这是否有效。我认为最好的办法就是不要长时间停药，但我们还得观察。数据包中将包含接受该方案的患者。显然，这些都是短期事件，因此不需要这些患者的长期数据，只需要短期数据。因此数据包中应该有足够的数据，另外，如果您正确计算剂量，5加25仅为30毫克。而我们一直让患者开始服用50毫克。因此从安全性角度来看，这应该不会有太大影响。
好的，非常有帮助。那么让我们换个话题，再多谈谈疗效。FDA愿意考虑frataxin作为一种新的替代终点。他们指出，你们的暴露反应分析是可能支持BLA的类型。为了将皮肤frataxin水平与功能结果联系起来，他们是否需要看到任何额外的分析或相关性？
我认为他们希望看到更多我们已经展示给他们的内容。我的意思是，我们会有更多患者。我们正在做的是观察frataxin水平。这些数据在9月份没有发布。既然我们是为FDA准备的，我们可能会将其纳入即将发布的数据包中，但他们希望观察frataxin水平与临床结果变化幅度的比较，看看是否存在相关性。我们向他们展示的9月份数据截止显示存在相关性，希望在第二季度进行数据截止时，我们能够再次证明这一点。
好的。那么frataxin可能仍然是一个审查问题，这意味着什么？这与它的测量有关还是其他方面……
我认为以上都是。我的意思是，他们已经拥有我们的验证数据包很长时间了，但显然在审查期间，他们对事物的关注细节与平时不同。因此，我认为这将涉及确保他们对检测方法本身感到满意。这也将涉及他们是否看到——我的意思是，我们仍然收集颊细胞。我们在皮肤和颊细胞中观察到的frataxin情况相同。但他们会希望看到所有这些之间的一致性。我假设他们会回顾去年夏天发表的所有动物数据，并进行查看，记住，当你提交数据包时，你不一定提交原始数据。
当你提交BLA时，你实际上会给他们原始数据集，让他们自己分析和处理。我们实际上花了很多时间在药理学研究上，将这些数据集整理成可用、友好的形式。因此，有些数据，主要是你的GLP数据，比如你的毒理学数据，是监管机构要求的。这无关紧要。这被称为发送数据集。有些数据集对毒理学家来说非常友好，可以真正处理药代动力学等数据。你的药理学研究，通常不需要这样做，因为它们是支持性研究，不是关键研究。但我们实际上花了很多时间，因为我们将其用作替代终点，以确保监管机构能够实际确认我们的数据分析，并能够轻松处理所有这些数据集。所以这一直是——我的意思是，这只是工作。这只是花钱和花时间。但在这种情况下需要这样做，因为我们真的需要确保他们自己能够确认数据是否与我们所说的一致。
非常有趣。好的。投资者经常问的一个问题与frataxin的实际测量有关。它是如何进行的？这是一种经过验证的方法吗？
是的。所以我想——完全披露，我不是生物化学家，但我们确实有一种检测方法。我们一直在使用它。我们很早就开发了它，早期的动物研究使用的是ELISA。但在所有毒理学研究之前，我们就一直在使用这种检测方法。这是一种配体结合LC-MS/MS方法。因此，它基本上能够首先区分完整的1601分子和经过加工的frataxin。我们还通过患者的一些 western blots 证实了这一点。因此我们知道该分子正在被加工成14千道尔顿的蛋白质。它已经过验证，早期是适合使用的，但现在在多种组织中都经过了验证。例如在猴子、大鼠、小鼠中，我记得可能还有兔子。并且在我们使用的所有组织中都经过了验证。
好的，很好。FDA已确认他们希望在BLA提交时，一项全球3期试验正在进行中并已基本入组。在站点启动、站点选择启动入组等方面，你们目前进展如何？
是的。我想指出的是，“基本入组”在某种程度上是灵活的，所以我们将不得不看看他们的最终立场。但他们知道我们在做什么。我的意思是，我们已经提交了两次方案供他们审查，这是因为在PTC未获得直立稳定性批准后，我们想确保这不是问题。他们已经确认这不是问题。EMA也已经看到了该方案并发表了意见。我们的CTA（临床试验申请）开始进入欧洲。我们也在加拿大提交了申请。所有站点都已确定。大多数站点已经过资格认定。我们正在美国进行IRB（机构审查委员会）流程。美国站点将首先启动，这是有意为之，因为如果我们获得加速批准，我们希望确保尽可能多的患者在研究中取得进展。
在欧洲，基于frataxin获得批准的可能性不大。可能会基于临床数据获得批准。这在以后是可能的，但会更晚。至少晚一年。因此，我们希望确保这些站点启动运行，但它们可以稍微滞后一些。因此，我们确实将重点放在了美国站点上。我们应该在今年第二季度开始在美国进行筛选，之后某个时间点进行首次给药。筛选期为四到六周。因此我们将看到首次给药的时间。当首次给药发生时，我们会公布并让大家知道我们已经在该研究中给第一名患者给药。
好的，很好。那么，为了让您对注册研究最终能够成功感到满意，您需要与EMA和FDA在哪些关键点上达成一致？
是的，我认为我们希望确保试验设计。例如患者数量、患者类型。这些都是门诊患者。目前他们的年龄在12至40岁之间，其中三分之二在21岁以下。但实际上，一旦我们获得开放标签研究的安全数据，我们计划修改方案，将儿童纳入低至2岁。这是EMA通过PIP（儿科研究计划）流程提出的要求。给药时间为18个月。他们都同意这一点。他们未达成一致的是，欧洲的主要结局指标将是mFARS，而美国将是直立稳定性。正如我所说，美国更倾向于——我们对直立稳定性感兴趣并认为其重要的原因是，对于年幼的儿童，他们很难完成mFARS评估。
mFARS有很多不同的参数。上肢、下肢，用手指触摸鼻子、右手、左手。8岁以下的儿童很难配合。因此，这导致结局指标的变异性更大。但EMA强烈认为，直立稳定性仅与行走能力相关，而mFARS是一个更广泛的量表，可测量上肢灵活性、延髓功能。因此他们更喜欢mFARS。因此，除主要结局指标外，方案完全相同。
好的，很有趣。那么入组以及数据可用的现实时间框架是什么？
是的，目前正在进行很多研究。因此我认为入组需要一到一年半的时间。这是130多名患者，并且是双盲、安慰剂对照的。因此如果有开放标签研究，患者可能会选择参加。因此我们估计入组需要一到一年半的时间，给药18个月，那么现在已经是两年半到三年，然后是结果读出。因此我会说，该试验的结果读出大约在三到三年半之后。
正如我之前所说，该方案中有一项中期分析，主要用于调整样本量。但有些站点向我们表示，他们认为让患者继续接受安慰剂是不道德的，这可能会产生影响。FDA和EMA都对此很敏感。我们将查看我们的数据，并开始通过PRIME（优先药物）与EMA进行对话，因为我们在EMA有PRIME资格，讨论是否可以基于临床数据（而非frataxin数据）获得有条件批准作为替代方案。这些讨论甚至尚未开始。因此我想确保这一点是明确的。
是的，非常有帮助。那么这样的中期分析可能如何进行？
在——我不太记得确切时间了。如果我没记错的话，是在一定数量的患者入组一年后。然后我们会查看数据，确保样本量得到调整。但显然会有一个盲法独立小组也能够查看疗效结局。
好的。那么从青少年给药和分析他们的结果到目前为止，您学到了什么？您提到过会在某个时候跟进一些接受治疗的青少年。那是什么时候，他们会被纳入初始标签吗？
是的。药代动力学导入研究有14名患者，其中一些接受安慰剂。这些患者已经或正在入组。有些还没有，但他们正在入组开放标签研究。因此我们知道药代动力学、剂量、等效剂量。对于青少年和儿童，这是毫克每公斤剂量，而对于成人则是固定剂量。对于儿童，剂量有上限，因为一些17岁的青少年可能体型相当大。因此上限为50毫克。他们似乎耐受性良好，与成人没有区别。正如我所说，他们正在入组开放标签研究。因此其中一些患者在秋季左右开始入组，我猜大概是这样，可能有出入。因此应该有大量这些患者的数据供监管机构审查。因此我对青少年患者非常有希望。我们正在为幼儿修改方案。对于年幼的儿童，我们显然需要一些安全性和药代动力学数据。在申报时，我们可能没有足够的数据，因此可能需要修改或补充申请，或者在审查过程中进行修改。
好的。另一个我们现在经常被问到的问题与您接触的FDA人员有关。似乎有很好的一致性和完整性。该部门似乎不像机构的其他部分那样受到干扰。您能给我们一些这方面的见解吗？
是的，我们有很多一致性。DN1部门非常稳定。我希望这里有木头可以敲一下（表示希望好运持续），因为他们真的——Emily Freilich和Teresa Buracchio是办公室主任和部门主任。首先，他们都是非常好的人。他们了解这种疾病。他们长期参与FA（弗里德赖希共济失调）相关工作。他们实际上在2017年参加了由FARA（弗里德赖希共济失调研究联盟）举办的患者导向药物开发会议。他们非常清楚未满足的需求，经常使用这些词汇。在我们的突破性疗法认定中，他们使用了“用于治疗FA成人和儿童患者”这样的表述。因此他们非常清楚。
Teresa Buracchio实际上在2017年参加了我们的IND前会议。当时她是一名审评员，显然后来得到了晋升。但自从我们提交IND（研究性新药申请）之前，她就一直参与这个项目。因此我认为，只要这两个人——甚至他们下面的审评员也已经在那里很长时间了。实际上偶尔变动的是转化医学人员，因为我们与转化医学人员合作很多，因为我们使用替代终点。那里有一些人员流动，但也是很久以前的事了，比如四五前，所以在本届政府之前。
我认为Makary博士，你们很多人可能昨天听了他的讲话，一直对具有明确作用机制的疾病持非常一致的态度。大约10年前，我可能在这个时候对这个感到兴奋，因为没有多少神经退行性疾病你能真正知道根本原因。而且这里甚至没有异常的蛋白质。2%的患者在一个等位基因上有突变，但他们没有参与这些试验。因此，这真的是一种你知道根本原因的疾病，而你正在补充frataxin，这对我来说非常令人兴奋。因此我认为监管机构看到了这一点。我认为他们理解。显然我们需要一项双盲安慰剂对照试验来确认这一点。但我认为他们理解，而且这些人一直都在，我认为他们会继续留任。
好的。那么让我们快进一下，假设一切顺利，nomlabofusp上市，您认为它将如何服务患者群体？是否有明显的患者群体最适合更早或更深入地采用它？SKYCLARYS是否是竞争对手？帮助我们思考这些问题？
是的，最明显的是儿童。我的意思是SKYCLARYS未被批准用于16岁以下的任何人。因此这些患者没有任何治疗选择。他们也是疾病进展最快的患者。确诊越早，疾病进展越快。我认为这也是我们最有可能看到最大效果的地方，因为他们的永久性损伤最少。在那个时候，我认为更容易逆转或防止疾病进展。我们从东海岸的一个名为Uncommon Cures的研究站点听到了一些轶事。该公司的首席执行官，你们可能听说过他，是Marshall Summar博士。他曾长期担任NORD（全国罕见疾病组织）主席。在罕见病领域非常活跃。是一名遗传学家，在GW（乔治华盛顿大学）经营诊所多年，是教授，现在本应退休，但他正在经营Uncommon Cures，该机构只治疗儿童。他们接收的患者年龄可达25岁，但只治疗儿童。
我几周前刚去过那里。漂亮的全新站点，很棒的娱乐室。护士都是急诊护士，组成一个团队。无论如何，这是一个很棒的站点。他对这种药物非常着迷。他真的认为他们看到了疗效。这是轶事。哎呀，抱歉。这是轶事。他正在进行开放标签研究。该研究中没有安慰剂，所以我们拭目以待。但我认为这是我们首先想要进入的人群。对于正在服用omave（可能指SKYCLARYS的活性成分omaveloxolone）的老年患者。我们有关于omave的数据。我们允许开放标签研究和3期研究中的患者服用omave。因此我们有安全性数据，我们知道他们可以服用。显然问题将是第三方支付者。我确实相信有些人会停止服用omave。
我们的研究中有几名患者在试验期间实际上停止了服用omave。我不知道原因，但他们确实停了。因此我认为有些患者会愿意转换，考虑到疾病的作用机制，一些医生会建议他们转换。但我确实认为对于晚期患者，可能有理由同时服用两种药物。问题将是第三方支付者会怎么说？不过我也认为，医生群体明白frataxin是疾病的根本原因。如果你不恢复frataxin，你就是在治疗疾病通路的更下游。因此我确实认为医生和我们的市场研究表明，医生会让要么在omave治疗中效果不佳的患者，要么他们认为可以从针对疾病根本原因的治疗中获益的患者开始使用nomlabofusp。
好的，是的，有道理。它作用于机制的上游，而SKYCLARYS作用于下游。
我还要补充一点，我们看到了更大的变化幅度。我的意思是，在一年时间里，虽然只有8名患者，我们在mFARS上有2.25分的改善，而SKYCLARYS在一年时为1.5分，这是一个显著差异。我的意思是，如果1.5分具有临床意义，那么在相同时间内从1.5分提高到2.25分实际上是一个显著差异。
在相当晚期的患者中。
在非常晚期的患者中，是的，绝对是。绝对是。
好的。那么，Larimar将该药物推向市场的计划是什么？独立合作是基本方案吗？任何形式的合作有意义吗？您的目标是什么？
我们有两个目标。第一个是尽快以最佳、最有效的方式将药物带给患者。因此我们不想因大量的官僚主义和决策而放慢速度。但我们也知道推出一种药物有多难。我已经在这个行业待了很长时间，比我愿意承认的要长，这非常困难。我们不想犯错误。我们希望这种药物能够到达患者手中。因此我们确实会与我们认为在合适时机的合适合作伙伴进行交谈。我们也有非常关心的股东，他们已经与我们合作了很长时间，并为我们承担了很多风险。因此我们希望确保他们得到适当的对待。所以这是两个标准。
也就是说，我们计划自己推出药物，这样我们就不会没有计划。正如你们许多人可能已经看到的，我们在去年秋天启动了一项疾病认知宣传活动，并且我们正在继续推进该活动。显然我们没有招聘销售代表之类的人员，但我们正在继续进行市场研究，继续关注市场准入。我们有一名全职内部人员负责市场准入。因此我们正在走自己独立推进的道路。我们将准备好独立推进。但如果出现合适的机会，我们会保持开放的心态。
有道理。非常感谢您的更新，Carole。继续保持出色的工作。
感谢邀请。谢谢大家。