Carsten Brunn（总裁兼首席执行官）
Milos Miljkovic（首席医疗官）
SPEAKER_02
Tyler Van Buren（Cowen公司）
身份不明的参会者
大家早上好。我是Tyler Van Buren，TD Cowen的高级生物技术分析师。非常感谢大家参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。接下来的环节，我们将与Cartesian公司进行混合形式的演示和炉边谈话式问答。我很荣幸介绍总裁兼首席执行官Carsten Brunn以及首席医疗官Milos Miljkovic。非常荣幸能有两位今天到场。
我现在将发言权交给您，Carsten，开始演示。
非常感谢，Tyler。大家好。感谢大家今天参加我们的会议。我将发表前瞻性陈述，这些内容未来可能会发生变化，所以我想先快速介绍一下我们的技术。我们是一家专注于自身免疫性疾病的mRNA CAR-T公司。如果您熟悉DNA CAR-T，我们真正的差异化优势在于，mRNA CAR-T不需要预先进行淋巴清除。我们可以在门诊环境中给药，并且不使用整合载体，因此无需对患者进行15年的随访，也没有继发恶性肿瘤的风险。
我们的靶点是BCMA（B细胞成熟抗原），这是一种精准的治疗方法。BCMA在长寿浆细胞（即实际产生致病性自身抗体的细胞）以及在炎症反应中起作用的浆细胞样树突状细胞上表达。我们有一个针对重症肌无力的III期领先项目。我们在系统性红斑狼疮（SLE）中获得了强劲数据，但决定转向肌炎，因为系统性红斑狼疮领域竞争过于激烈。我将讨论这两个适应症。我们还有一个针对青少年皮肌炎的儿科研究。
好的，我提到了III期AURORA研究。你们也听到回声了吗？我这里有回声。
有一点背景噪音。不知道你们能否解决一下。
这不会让我抓狂，但我不想让你们抓狂。那么，好吧。AURORA研究是一项III期研究，我们于去年5月启动。这是一项安慰剂对照研究，纳入100名患者，按1:1比例随机分组。主要终点是在第4个月时MGADL改善3分或以上。这是主要终点。我们对患者进行长达12个月的随访。并且这是1:1随机分组。
我们与美国食品药品监督管理局（FDA）通过特殊产品评估（SPA）协商了该研究。因此，这是一项单一的关键研究。如果结果阳性，我们可以用它来提交生物制品许可申请（BLA）。该研究在全球范围内进行，包括美国和欧洲。这确实是基于我们在IIb期获得的强劲数据。该数据最终于1月份发表在《自然医学》（Nature Medicine）上。这是首个自身免疫性疾病细胞疗法的安慰剂对照随机研究。我们获得了再生医学先进疗法（RMAT） designation。大家可以看到，这是一个我们认为与FcRn拮抗剂尽可能进行 apples-to-apple 比较的重要数据集。大家可以看到，首先，我们看到了深度应答。
在第4个月，MGADL降低了6.6分，到第12个月进一步加深至7.1分。但真正使其独特的是应答的持久性。这些患者之前接受过生物制剂治疗。近60%的患者在第6至12个月期间处于最小症状状态。这意味着MGADL评分为0到1分。换句话说，患者没有症状。所以这确实是一种黄金标准，其他可用疗法均未证明这一点。与关键意见领袖（KOLs）交流时，应答的持久性确实是该疗法的独特之处。通过一个疗程（即六周的每周输注），应答至少持续一年。
此外，从安全性角度来看——该疗法在门诊给药。我们未观察到细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这很重要，从机制上讲是合理的；mRNA是瞬时的，因此我们输注的细胞数量就是最终数量。细胞会增殖，但会失去CAR信号。所以它几乎就像一种生物制剂。最常见的副作用是短期输注相关反应，如头痛、发热、恶心。这些都在24小时内缓解。第3个月后未观察到不良事件（AEs）。我们未观察到IgG降低，感染增加，这很重要，疫苗滴度也没有差异。因此，我认为总体上非常支持Descartes-08在门诊的使用。
我们经常被问到的是，应答的实际持久性如何？我们有开放标签IIa期研究的数据。我们有7名患者。在这7名患者中，2名在第12个月需要重新给药，1名在第18个月需要重新给药。其他4名患者无需重新给药。所以这是一个单一疗程。因此，这绝对不是一种慢性疗法。有趣的是，大家可以看到左边的两名患者。第一名患者在第12个月重新给药，大家可以看到第二次给药后，应答更深且更持久，从生物学角度来看这是合理的。我们针对的是长寿浆细胞，第一次治疗未清除的细胞，第二次可以清除。
因此，我认为重要的是，我们一开始认为这可能是一种每年一次的疗法。现在看来，这不会是一种慢性疗法。有些患者一个疗程就足够。其他患者可能需要重新给药。但第二次给药会带来更深、更持久的应答。以上总结了Descartes-08在重症肌无力（MG）中的应用，这是我们的领先适应症。再次总结一下，我们认为关键的商业差异化优势是应答的持久性。这是一个单一疗程，对于通常需要接受慢性治疗（如FcRn拮抗剂）的患者来说是巨大的益处。这是一个为期六周的单一疗程，至少一年无需再治疗。在门诊进行。给药方式基本上类似于生物制剂。输注时间为半小时。并且可以选择重新给药。
同样重要的是，我将在最后提到，我们也进行内部生产。一次单采术可以获得多达12次输注，即最多两个治疗周期。我们不使用整合载体。我们使用电穿孔。因此生产成本较低。
现在继续，我提到我们去年在系统性红斑狼疮（SLE）中显示了相当强劲的数据。我们有3名患者随访至第3个月。他们都是应答者，3名中有2名达到DOR应答。这是在没有淋巴清除的情况下快速产生的应答。因此非常令人鼓舞。但我们决定不继续SLE研究。这是一个竞争非常激烈的领域。有20多个II期、III期试验，我们认为这可能不是我们资源的最佳用途，通常试验规模也更大。但SLE的有趣之处在于，正如我所提到的，BCMA在长寿浆细胞和浆细胞样树突状细胞上表达，参与早期炎症反应。这些浆细胞样树突状细胞在SLE中起关键作用。我们实际上观察到浆细胞样树突状细胞减少。因此，我们在重症肌无力中看到了概念验证，即我们可以减少致病性自身抗体，但我们也对浆细胞样树突状细胞有影响，这使我们决定将肌炎作为下一个疾病领域，原因有几个。
一是从机制上讲，特别是在皮肌炎中，浆细胞样树突状细胞起作用，致病性自身抗体也起作用。因此，我们认为SLE和肌炎之间有很好的转化性。更重要的是，肌炎领域竞争较少。目前只有一种获批疗法，即静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。因此市场存在巨大未满足需求。这是一个巨大的机会，可能甚至比重症肌无力更大。从患者数量来看规模相似，但获批和在研疗法更少。
我们在这里有一个非常创新的方法。这是一个无缝适应性设计。这是一项II期研究，最初纳入10名患者，按1:1比例随机分组。我们针对抗合成酶综合征和皮肌炎。研究将设盲。因此，数据安全监查委员会（DSMB）将告诉我们所需的最终样本量，我们认为如果前10名患者数据阳性，这可能作为关键研究。我们认为最坏情况下最多需要50名患者。这项名为TRITON的研究——于12月获得了我们的IND许可。我们目前正在开设研究中心并积极招募患者。
我们还有一个我很兴奋的项目。它针对青少年皮肌炎。这也是一个巨大的未满足需求。我们获得了罕见儿科疾病 designation。因此，如果数据阳性，我们有资格获得优先审评券（PRV），该券刚刚获得国会延期。因此，显然存在巨大的未满足需求。目前没有其他在研疗法，青少年皮肌炎在财务上也可能有上行空间。
最后但同样重要的是，我想简要谈谈制造，这一点常常被忽视。制造往往是瓶颈。我们有内部生产设施。位于马里兰州弗雷德里克。这是我们运营的设施。因此，我们不必外包给合同开发与制造组织（CDMO），有自己的操作员。我们不必与大型制药公司竞争制造名额。从根本上讲，这个过程比大家熟悉的DNA CAR-T更简单。我们不使用慢病毒载体，这是主要的成本驱动因素。我们通过单采术收集细胞。我们将细胞培养至数十亿，然后通过电穿孔用RNA转染它们。正如我所说，一次单采术周期可以获得多达12次输注。因此，我们认为这是一个关键优势。
这是一个III期/商业化生产基地，我们计划在商业化 launch 后的最初几年使用。接下来，进入问答环节。
非常好。非常感谢您的演示，Carsten。Milos也在这里。但我们自然会从重症肌无力开始。但显然在I/II期项目中，正如您在演示中提到的，您报告了令人印象深刻的应答深度和持久性。那么您计划继续随访这些患者并发布更多数据吗？该项目的数据发布节奏会是怎样的？
是的，开放标签研究和IIb期实际上是同一试验的一部分。这些试验的正式随访在12个月结束。然而，我们有一个长期随访方案，对接受任何适应症Descartes-08治疗的任何患者开放，并且我们有相当多的患者，包括来自开放标签和IIb期的患者，已入组该方案。我们最长的随访时间不超过三年，是一名开放标签患者，达到了最小症状状态，并且在没有任何治疗的情况下仍然保持最小症状状态。因此，我们正在生成这些数据，这绝对是确认更长应答持久性的机会。
很好。关于治疗疗程，显然您看到了相当持久的应答，但到目前为止，在您随访和治疗的所有患者中，大约有多少比例在接受单一疗程后应答持续超过一年和两年，并且不需要在12个月后重新治疗？
是的，目前超过一半。在开放标签IIa期研究中，7名患者中只有2名在12个月需要重新治疗，1名在18个月需要重新治疗。通常，随着试验阶段的推进，您会看到信号有所减弱，但在IIb期中我们看到了相反的情况。IIb期中随机分配到Descartes-08组的所有应答者在第12个月仍然有应答。因此，在随机对照试验（RCT）中，持久性甚至更强，我们将看看III期的结果如何。
好的。关于接受重新治疗的患者，到目前为止，您在应答持久性方面看到了什么？其中一些应答持续了多久？我想您简要提到了为什么第二次治疗可能持续更长时间，但想知道您能否详细说明一下。
是的，他们确实如此。所有三名患者第二次治疗的效果都更好。例如，您在顶部看到的图表中的一名患者，在第一个疗程中短暂达到了最小症状状态。第二次治疗后，最小症状状态持续了超过一年的随访。因此，该患者现在重新治疗后超过一年，初始治疗后超过两年，仍然处于最小症状状态。第三名患者——即最后一名接受重新治疗的患者，在两个月时MGADL降低了约4分，与初始治疗时大致相同。这4分的降低是他们第一次治疗时的最深应答。
第二次治疗后，重新治疗一年后，他们的MGADL降低了9分。深度得多。这名患者第一次治疗时依赖静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。自初始治疗后，他们不再需要任何IVIG。这是另一点。这不仅仅是最小症状状态。也不仅仅是MGADL数值的降低，因为患者并不关心他们的MGADL数值是多少，神经科医生实际上也不太清楚。但每隔一周或每月需要IVIG，治疗后完全不需要IVIG，这对生活质量有很大影响。
是的。请提醒我，您刚才提到的接受重新治疗的患者都是I期患者吗？
是IIa期，是的，开放标签。
IIa期，好的。
现在在IIb期，我们最新的数据截止是在12个月。没有人需要重新治疗。我们预计约三分之一的患者需要重新治疗。我们现在正在生成这些数据。请继续关注。
好的。那么，关于III期的入组情况，您能谈谈进展如何，以及您预计今年全年的进展情况吗？我们有可能在今年年底看到数据吗？
好问题。进展顺利。提醒大家一下，一半的研究中心在美国，一半在欧洲。我们使用了许多IIb期在美国的研究中心。这些中心启动和运行最快。我们没有提供指导。我们确实想开始报告我们拥有的每个数据点和里程碑。我们说过我们的现金可以维持到2027年年中，我们于去年5月开始招募研究患者，并且我们将有数据并且现金还有剩余。所以大家可以自己计算。我不想承诺今年有数据，但肯定在现金 runway 范围内，也就是明年年中左右。
很好。您选择第4个月的随访作为III期试验的主要终点。那么您能讨论一下为什么选择这个时间点，而不是我们最近看到数据的第3个月作为主要终点吗？
到目前为止，重症肌无力的注册试验中，主要终点的时间从10周到6个月不等。所以这个范围很广。我们在最初的IIb期中选择3个月，是因为在设计IIb期时，我们从开放标签研究中获得的最多数据就是3个月。然后在IIb期中，我们看到应答实际上从第3个月到第4个月变得更深。因此，Descartes-08的效应量增加，我们预计安慰剂组的效应会进一步稀释，因为我们看到大多数患者在第3个月恢复到基线水平。因此他们在第4个月可能会保持相同或更差的状态。所以这确实是为了进一步提高效应量。
现在您可能会问，为什么不一直推到第6个月？除了稍微加快时间线外，两个月确实有影响。还因为安慰剂患者接受六周的每周输注，治疗就此结束。因此，如果我们真的将主要终点推到第6个月，我们担心安慰剂组会有更多的脱落。
好的，除了主要终点——还有什么次要——一个问题？
观众提问。
这可能超出了这个问题的范围，所以你继续，我稍后再提问。
好的。关于III期，除了主要终点外，您最关注哪些次要终点？
我们关注QMG（定量重症肌无力评分），这是一种“更客观的应答衡量指标”。FDA实际上——他们将其视为替代终点，但获得神经科医生对患者肌力的主观评估是有帮助的。我们还单独关注——主要终点是应答者/非应答者分析。我们关注数值改善，并且关注最小症状状态，因为正如我们所说，这对患者的生活有影响。神经科医生知道最小症状状态意味着什么。
观众有问题吗？
我想从两个方面谈谈潜在竞争。第一个与靶细胞有关。《自然医学》的第二篇论文中有一个非常出色的分析，其中一位作者是Joe Derisi，他也做了类似或正交的工作。他似乎认为，或者至少根据我对他观点的业余理解，BCMA确实能重置自身抗体库。而用CD19等清除B细胞似乎不能。然而，我们在所有这些疾病中都看到了疗效。但我们知道B细胞除了发育成浆细胞外，还做很多其他事情。
您对此有何看法，您认为随着时间的推移，在删除自身抗体库方面，从疗效和安全性角度来看，理想的靶点是什么？
为了网络直播，观众的问题是关于BCMA与CD19在重置B细胞库能力方面的比较。
是的。因此，在重症肌无力中，从我们看到的临床数据和相关论文来看，BCMA似乎是正确的靶点。这取决于自身免疫性疾病。有些疾病中，更不成熟的B细胞确实起作用，因此仅靶向CD19或CD19联合BCMA更有意义。当您回顾CD19成为自身免疫性疾病靶点的过程时，这真的不是因为CD19有意义。而是因为毒性问题。因为传统的BCMA CAR-T比CD19 CAR-T毒性更大。您会有更严重的免疫抑制，ICANS风险更高，其他神经系统疾病风险更高。因此，您真的想避免传统的BCMA CAR-T。
我们使用mRNA的做法是选择BCMA这个正确的靶点，正如Carsten提到的，它同时针对致病性浆细胞和浆细胞样树突状细胞。并且因为它是对BCMA的精准靶向，正如我们在《自然医学》中展示的，仅精准靶向骨髓和BCMA高表达的浆细胞，您确实避免了广泛的免疫抑制，避免了严重的低丙种球蛋白血症，并且实际上没有ICANS或帕金森样症状的风险，而这是传统BCMA CAR-T的关注点。因此，我认为重症肌无力的答案绝对是BCMA。并且由于毒性问题，我们不使用传统的BCMA CAR-T。因此Descartes-08在这方面非常有意义。
第二个问题，然后我再补充第三个。第二个问题是，您是否看到其他递送形式如环状RNA等带来的竞争？这对您构成了什么样的威胁，您如何应对？
最后一个问题是，关于Lambert-Eaton肌无力综合征呢？似乎没有人在做这方面的研究，但从机制上讲非常相似。
是的。关于第一个问题，使用环状RNA是因为其表达时间更长。实际上，我们已经对线性mRNA进行了大量优化，以至于线性和环状mRNA之间没有太大区别。
关于第二个问题，有很多适应症我们想尝试。这是一个资源和我们有多少 runway 的问题。因此，对于肌炎和重症肌无力，我们在适应症方面已经确定。
是的。补充一下，我们也在研究体内递送。我们现在做的是自体疗法。我们认为，体内递送当然半衰期更长，但存在制造、免疫原性等问题。因此，我们认为优化后的mRNA几乎和体内递送一样好。我们确实与脂质纳米颗粒（LNP）公司有一些材料转移协议（MTAs）合作。
但我认为这还处于早期阶段。我认为，人们忽视的是我们处于III期。这是一个真正的短期商业机会。我认为体内递送可能具有供应链更简单的优势。但它要早得多。我的意思是，在制造、可重复给药性、剂量探索等方面都存在挑战。我的意思是，到目前为止，我们只看到两三名患者接受了体内CAR-T给药。因此，我认为这还处于非常早期的阶段。
另一种方式是T细胞衔接器（TCEs）。我认为它们的BCMA TCEs毒性也很大。最近有一篇CHED论文。我认为几乎所有患者都有CRS。因此，当前一代的TCEs基本上主要是中国回收的肿瘤TCEs，毒性很大，用于患者。我认为我们处于III期后期，有真正的商业机会。我们正在探索体内应用，因为我们有已经进入临床的有效载荷。
或许您可以讨论一下重症肌无力市场的总体情况，您认为它最终会有多大，以及相对于市场上现有的药物（不一定是我们刚才讨论的在研技术），您的竞争地位如何？
是的。我的意思是，对于argenx来说，这已经是一个很大的市场了。我的意思是，他们的销售额超过10亿美元，并非全部来自重症肌无力。他们在市场培育方面做了大量工作，实际上在美国网球公开赛上做了不错的直接面向消费者（DTC）宣传。但在美国，仍有70%的患者接受过生物制剂治疗。因此，仍然存在巨大的未满足需求。您可以说补体抑制剂和FcRn拮抗剂都是对症治疗。它们必须长期给药，这带来了缺点。我认为我们的独特之处在于我们在门诊给药，但我们看到持久的应答，并且真正具有疾病修饰作用。
我们的一位关键意见领袖实际上认为我们应该在FcRn拮抗剂之前使用。现在，并非所有神经科医生都会这样做。我们进行了定量市场研究。目前约有三分之一的医生对此感到舒适，我们需要围绕这一点进行市场培育并提高认知度。商业上的好处是，治疗者群体很小。实际上，美国大约有2000名神经科医生。其中，可能有100-200名实际启动初始治疗。因此，实际上只需要一个非常小的销售团队来进行商业推广。因此，我们认为这是一个非常有吸引力的市场，我们可以自己完成。
我们内部生产，因此生产成本较低，这对于DNA CAR-T来说往往是一个挑战。在某种意义上，我们通过III期来培育市场，对吧？我们在美国有很多研究中心，从商业角度来看，我们可以将它们转变为早期处方者。
您谈到了制造效率，即单次运行的高产量和两个疗程的12次输注。但您提到了供应链，能否谈谈您在 launch 时治疗患者的最终供应或产能？
如果你们在关键试验中复制II期的数据，你们应该会获得批准。所以问题只是你们现在能供应多少市场以及扩大制造规模的情况。
是的，我们有一个新的生产基地用于III期和早期商业化。不幸的是，自体疗法无法向上扩展，只能向外扩展。但我们这个基地的产能，至少在积极 launch 的头两年是足够的。我们必须决定是否建立第二个生产基地。
您可以在地理上分布，一个在东海岸，一个在西海岸，或者与CDMO合作。我认为我们必须做出这个决定。这个过程并不复杂。因此，没有什么阻止我们将其转移给CDMO。我们只是觉得对于第一个适应症，我们希望完全控制，并且目前不想支付溢价转移给CDMO。
考虑到战略讨论，与当前一些在自体CAR-T（即使不是基于mRNA）制造领域的参与者合作，是否会有协同效应？
可能有。我认为这些公司实际上都没有达到产能，所以。
那是肯定的。
是的，那是肯定的。我的意思是，我认为，在这一点上，我们一直在寻找潜在的合作伙伴。同时，在数据出来之前，我们现在做任何事情都没有太大意义。我认为我们有能力自己完成 launch。从长远来看，我们是否是最终的最佳所有者？这是另一个讨论。但我认为目前没有什么阻止我们自己 launch 这个产品。
很好。在最后几分钟，我们可能会转向肌炎。您已经讨论过了，但如果您能详细说明转向肌炎而不是系统性红斑狼疮的理由，那就太好了。
是的。因此，这是几种既有分泌致病性自身抗体的致病性浆细胞作用，又有浆细胞样树突状细胞（PDC）参与的疾病之一，浆细胞样树突状细胞的参与程度比例如重症肌无力中要大得多。我们特别知道，在皮肌炎中，它们在皮肤表现中起主要作用。与系统性红斑狼疮相比，这是一个更同质的人群，因此只有少数表型。因此，当您考虑证明疗效所需的试验规模时，我们谈论的是小得多的样本量。
并且主要终点比狼疮更成熟，狼疮有几个正在研究的终点。监管终点非常嘈杂，需要招募数百名患者。最新的应答标准尚未真正得到验证。肌炎方面，最近有使用总体改善评分（TIS）作为批准终点的先例，因此在临床试验中实施起来很直接。
好的。您能否谈谈这方面的开发计划以及与FDA的沟通情况？是否有可能获得更加速的注册路径？
因此，无论是儿科还是成人人群，都可以加速。在儿科方面，我们获得了青少年皮肌炎的罕见儿科疾病 designation，有可能获得刚刚延期的优先审评券（PRV）。这是一项开放标签研究，市场上没有其他针对青少年皮肌炎的疗法。因此，这里有潜力。
对于成人人群，我们有一项无缝II期试验，开始时是安慰剂对照试验。在前10名患者达到6个月的主要终点后，我们有一个内置分析，数据安全监查委员会（DSMB）将查看未设盲数据。检查我们的样本量假设，并且有预先计划的向下调整样本量的选项。因此，如果安慰剂应答率低于我们的估计，或者Descartes-08的效应高于我们的估计，样本量可以减少。这也是向FDA确认样本量假设并与他们达成一致的机会，即这是肌炎所需的单一关键试验。
目前，这是一项50名患者的试验。我们预计前10名患者招募会很快，因为过去两年神经肌肉疾病专家一直在联系我们。他们中的大多数也治疗重症肌无力。因此，我们已经安排好了，前10名患者之后会看看情况如何。
我们什么时候能从这两个项目中获得初步数据？
所以，我们没有提供指导。成人肌炎是设盲的。因此，最早可能是关于我们需要的试验规模的一些指导。但青少年皮肌炎是开放标签研究。我们可能会有数据。我们没有提供指导，但这实际上可能是成人肌炎的一个很好的指标。
明白了。关于篮子研究，再明确一下，您是说这可能支持注册，还是您可能需要另一项研究？
这取决于我们看到的效应量。这是一项开放标签研究，但在没有获批疗法的情况下，并且青少年皮肌炎中实际上没有安慰剂对照试验，至少根据FDA最近的研究设计指南，这是有潜力的。
是的，我认为我们在青少年皮肌炎领域是唯一的，并且我们有罕见儿科疾病 designation，因此理论上也有资格获得PRV。
明白了。好的。时间差不多了，但最后，我想问你们两位，你们认为目前投资者最低估Cartesian故事的哪个方面？
我认为人们低估了重症肌无力的商业机会。我们去年第四季度有一个患者咨询委员会，我们惊讶地发现仍然存在巨大的未满足需求。每个人都认为这个市场得到了很好的服务。但绝对不是。我们有一个后期III期去风险机会和明确的商业计划。我认为这常常被忽视。
是的。人们常常在脑海中将我们与传统CAR-T归为一类，特别是在市场规模和哪些患者有资格接受治疗方面，重要的是要区分mRNA细胞疗法更像生物制剂，而不是传统CAR-T，所以它们是两个不同的领域。
是的。你们的安全性数据表中缺少了通常在自体CAR-T中看到的很多事件。基于此，或许我们可以结束了，Carsten和Milos。