Mike Cloonan（首席执行官）
Charlotte McKee（首席医疗官）
Elena Ridloff（首席财务官）
Ritu Baral（Cowen公司）
开始吧。好的，感谢各位参加我们在TD Cowen医疗健康会议上的Sionna炉边谈话。我是负责报道的分析师Ritu Baral。今天和我们一起出席的Sionna团队成员，在我右手边的是首席执行官Mike Cloonan、首席财务官Elena Ridloff以及首席医疗官Charlotte McKee。感谢各位今天的参与。那么，Sionna作为NBD1领域的领导者，专注于CF的机制性药物，这是自贵公司首次公开募股以来，在CF领域一直是投资者讨论焦点的新类别。但最初的讨论总是回到，你知道，随着一代又一代CF调节剂的出现，多代CF调节剂相继问世，每一代都比上一代疗效有所提升。那么，将NBD1稳定剂作为下一代疗法开发的基本理由是什么？还有哪些未被满足的需求？
好的，我先回答一两个问题。谢谢Ritu，也感谢TD Cowen今天邀请我们。非常荣幸。感谢各位今天的参与。那么，我们来谈谈NBD1，但请允许我先花一点时间谈谈市场情况，然后我们再深入探讨[技术问题]。Sionna的目标是通过以NBD1为核心，彻底改变CF的治疗模式。我们有机会在CF领域做一些非常、非常不同的事情。尽管已经取得了诸多进展，我们对这些发展成果给予高度评价，但尽管过去几年CF领域取得了这些进展，CF的未满足需求仍然很高。打开它。现在可以了吗？现在能听到我说话吗？灯不是绿色的。
一，二。
现在开了。好的。谢谢。我想现在可以了。好的，那我回到刚才的话题。我不知道刚才大家听到了多少，所以我们重新开始。但是，谢谢Ritu。感谢TD Cowen今天邀请我们。Sionna的目标是通过做一些非常、非常不同的事情来彻底改变CF的治疗模式，利用NBD1这一我们将深入探讨的独特靶点。我们非常感谢Vertex在过去几年中在CF领域取得的发展。这些进展意义重大，但即便有了这些进展，CF的未满足需求仍然很高。我们知道这一点是因为，如今三分之二接受标准治疗的患者，其CFTR功能并未达到正常水平。Ritu，回到你的问题，这就是我们的目标。目标应该是让尽可能多的患者达到正常的CFTR功能。而NBD1确实是解锁患者CFTR功能额外改善的关键。
如果我们看看NBD1的生物学特性，我们知道导致CF的头号基因突变是F508del。该苯丙氨酸的缺失位于蛋白质的NBD1区域内，对吧？所以，蛋白质有不同的区域或结构域。NBD1是一个非常重要的区域，因为F508del突变会导致NBD1在体温下不可逆地展开。这不仅造成了NBD1的不稳定性，也导致了整个蛋白质的不稳定性，损害了其折叠、转运到细胞表面的能力，进而使其整体功能受损。目前的标准治疗药物Trikafta和Alyftrek是围绕NBD1进行矫正，但它们并未直接稳定NBD1，因此只能部分矫正蛋白质，这就为NBD1的稳定化留下了机会，我们相信稳定NBD1有机会进一步改善CFTR功能。从我们的临床前数据来看，当我们稳定NBD1时，我们在蛋白质转运到细胞表面的能力、功能、半衰期等方面都对其产生了根本性的改变，所有这些在稳定NBD1后都得到了改善。特别是在我们的CF HBE测定法中，这是CF领域的金标准体外测定法。
如果我们只看单药治疗，单一NBD1药物在最大效应时的效果，与Trikafta三联疗法（构成Trikafta的三种化合物在最大效应时）相比，我们的一种化合物几乎与标准治疗的三联疗法效果相当，这说明了NBD1的潜力，对吧？NBD1纠正蛋白质的潜力。我们的首要目标是开发我们所谓的双重联合疗法。两种药物联合使用，其中NBD1发挥基础作用，我们再添加另一种成分，我们认为由于NBD1的独特性和重要性，这种组合有潜力完全正常化、完全纠正CFTR蛋白质。
那么，这就引出了下一个问题。差异化在哪里？我明白了。好的，很好。那么，NBD1在CFTR上具体是怎样的？它如何改变CFTR以使其功能正常化？今年在NACFC上有一些海报展示了转运与稳定性以及整个类似网格的关系，它处于什么位置？
是的，是的。那么我可以，大家能听到我说话吗？可以吗？谢谢。我不确定是否需要手持麦克风。那么，从转化工具（这些工具非常强大）中我们了解到，稳定NBD1会产生多种作用，你也提到了我们在这些体外模型中可以展示的一些作用。其一，稳定NBD1与当前调节剂机制相比，能显著增加成熟CFTR条带的生成，即成熟CFTR蛋白质。与此相关的是，将成熟CFTR条带转运到细胞表面的能力。这意味着它通过了细胞机制的检验，没有被识别或标记为缺陷蛋白。这是一个非常重要的证明点。你提到的另一点是，我们从体外测定法中观察到，NBD1稳定化能极大地改善突变型F508del CFTR在细胞表面的半衰期——
在体温下吗？
嗯，是的。这也是整个原理证明的一部分。这也是分离的F508del NBD1结构域的热稳定性，这是我们比较独特的测定法。但是当你取分离的F508del NBD1结构域时，我们可以看到我们的NBD1稳定剂是唯一能改善其热稳定性的，这确实表明能够在体温下稳定该蛋白质。当然，我们还有HBE测定法，它告诉我们所有这些作用，正如你所期望的，在机制上达到了我们在任何已获批调节剂中都未见过的功能改善水平。
所以，我听到过这样一种说法，比如，哦，如果这是可能的，为什么Vertex没有做呢？
是的，Charlotte。不过Charlotte不能回答这个问题。是的，尽管Charlotte曾在Vertex工作过，我们不会让她为难。但是我们——关于NBD1，我们知道一些事情，NBD1的历史。这不是一个新靶点。它已经被研究了很长时间，其生物学特性已被充分了解，但是——
它曾被认为是不可成药的？
被认为是不可成药的，主要是因为其结合口袋非常、非常浅。辉瑞公司在这个靶点上做了大量工作。十多年前他们发表了一篇关于此的论文，那是他们的结论。他们认为由于结合口袋浅，这是不可成药的。我个人认为，一旦辉瑞发表了那篇论文，可能吓跑了很多人远离这个靶点，对吧，因为他们对此投入了很大精力。但如你所知，我们的项目起源于Genzyme，后在赛诺菲继续，在那篇论文发表时，我们已经取得了很多突破。我们在NBD1方面取得了许多突破。我们知道，Vertex最近也表示他们确实尝试过针对NBD1这个靶点，我相信他们的说法是“我们无法优化该靶点”，我们认为这说明了化学层面的挑战，由于结合口袋非常、非常浅，这也是它被贴上不可成药标签的原因。所以，再次强调，这不是因为其生物学特性及其在蛋白质纠正中的潜在作用未被理解，这些都已被充分理解，只是这个靶点被证明非常、非常具有挑战性。如果没有我们项目背后15年的历史，我们不会有今天的成就。再次强调，追溯到Genzyme、赛诺菲，现在到Sionna，我们很幸运能够利用大型制药公司的坚持不懈和努力。然后在2019年从赛诺菲分拆出来时，我们能够成为一家高度专注于CF的公司，并以我们现在的方式推进这些项目，现在我们有多个NBD1稳定剂项目进入临床。
那么，让我们谈谈你们的下一次数据读出。这是一项II期精准研究。这是你们的，我的意思是，这算是第一代，第一代719，NBD1作为Trikafta的附加疗法，试验是与单独使用Trikafta对比。除了这部分，你能讨论一下这项II期研究的设计、终点，包括剂量，以及你们设定的成功标准是什么吗？
好的，那么我先谈谈我们希望通过这项研究展示什么，以及设计中的一些终点。这实际上是一项概念验证或机制验证研究，我们利用了汗液氯化物的特性。主要活性读出指标将是F508del纯合子患者（即基因型背景一致的患者）的汗液氯化物水平，我们真正想要展示的是NBD1稳定化在这项研究设计中具有独特的、机制上独特且与标准治疗成分协同的作用。同样重要的是，我们打算首次在CF患者中，通过CFTR功能或汗液氯化物，将我们从CF HBE测定法中得到的预测与CF患者进行关联。然后，如果结果如我们预期和希望的那样，目的是通过汗液氯化物的结果，真正证明NBD1能够如汗液氯化物分布所预期的那样，在已经稳定接受Trikafta治疗的患者中显著提高CFTR功能。所以我们认为这将为我们提供很多机制上的重要证明点和基准，这些将转化为未来患者潜在的预测获益。
那么，汗液氯化物的阈值是多少，这意味着什么？
好的，我来开始说。该研究的样本量足以检测出接受719低剂量联合Trikafta成分治疗的患者与单独接受Trikafta治疗的患者相比，汗液氯化物至少有10毫摩尔/升的变化。这一阈值在历史上已被证明具有转化意义。首先，它一直是临床上有意义的目标。我们已经与CF领域的意见领袖和CFPA的人员进行了交流——
你们是否筛选排除了Trikafta超级应答者，即那些已经正常化的患者？
是的，我们有入选标准。所以我们确实希望招募的患者。我们不会谈论具体标准，但我们有入选标准以确保这些患者有典型的应答，但尚未达到正常范围。
那么，可以说他们处于应答分布的下半部分吗？
我们会称他们处于中间水平。
所以是在Trikafta应答的中间水平——
是的。所以他们有预期的应答，但尚未达到正常水平，而且他们没有——
这些不是Trikafta应答不佳的患者。
正确。
这并不是说那些患者不会对NBD1产生应答，而是这项研究规模小、效率高。所以，我们确实希望选择那些我们认为有典型应答的患者，对吧？当我们进入更大规模的后期研究时，入选标准将会放宽，我们可以纳入比现在更多的患者。但正如Charlotte所概述的，我们首先真的希望了解这些患者，我们今天制定的方案和入选标准使我们处于最佳位置来做到这一点。
但10毫摩尔/升的汗液氯化物标准确实很重要，因为这通常转化为具有临床意义的FEV1获益，虽然这不是我们——是的，至少是FEV1提高3个百分点。这不是我们在这项研究中真正关注的，因为研究规模太小且时间太短。但这就是为什么10毫摩尔/升的标准在未来预期方面很重要。
那么，样本量是多少，为10毫摩尔的变化提供了多少统计效力？
所以，16名患者采用双向交叉设计，这很重要，因为在双向交叉研究设计中，每个患者作为自己的对照。因此变异性显著降低。所以这使我们能够非常高效，并以相当少的患者数量为该阈值提供统计效力。
这就是变异性所在，所以你们基本上是基于假设设计了低变异性。除了汗液氯化物，还有哪些次要终点被测量，哪些会包含在顶线数据中？
所以，总体而言，因为这是一项非常早期的研究，总体主要终点是安全性。
在28天，对吗？
请再说一遍？
28天？
这是一个为期两周的给药期，两周。
哦，所以是两周用药，两周停药，所以试验共28天，但治疗期为14天。
然后他们在进入第二个治疗阶段之前有一个洗脱期，并且是随机分组的。你知道，患者是随机分组的，研究中没有人知道谁先开始接受哪种治疗，然后在第二阶段接受哪种治疗。所以——
14天太短了。
是的，是的，完全正确。
有没有研究在14天内就能改变FEV1？
所以，FEV1——当你考虑FEV1的统计效力或精确测量时，你既要考虑研究持续时间，也要考虑研究规模。因此，虽然对于所有这些终点你可能会看到一些迹象，但这项研究尤其时间太短，无法对FEV1有很强的解读，更重要的是，规模太小，无法对FEV1进行任何精确的解读。
那么，你们如何看待线性关系？是否10毫摩尔与测定法呈线性相关，更进一步说，这种关系是什么？这在CF会议上是一个大讨论，同样，关于基线汗液氯化物，我想，无论是讨论汗液氯化物水平还是测定法数据，基线如何影响下一种药物（无论其机制如何）改变生物标志物甚至临床指标的能力。你们如何看待这种关系？
那么，我先开始说。到目前为止我们所知道的是，我们拥有的数据是公共领域已有的数据。到目前为止，当你观察接受Trikafta治疗的患者——接受Trikafta和Alyftrek的患者非常相似，具有相同的作用机制，汗液氯化物结果和FEV1结果非常相似。如果你观察从无治疗到目前标准治疗的应答范围，这种关系非常显著地呈线性，即使在不同的大型突变群体中存在一些变异性。这就是我们所知道的。我们不知道的是，当你真正显著改变或改善汗液氯化物时，在那个点之后会发生什么——
接近正常水平时？
是的。所以，在更大的人群中会发生什么，我们真的不知道。我们确实——当接受Kalydeco治疗的患者转而接受Trikafta时，有一些线索，即门控患者，这一小部分患者的汗液氯化物和FEV1都有显著且实际上非常线性的改善，平均值非常接近正常范围。所以，我们知道这是可能的，但我们实际上希望成为验证这一假设的人，看看究竟会发生什么。我们相信，如果能真正显著改善CFTR功能，FEV1仍有改善空间。
所以，听起来根据你们在CF领域多年的经验，当你们针对纳入precision研究的Trikafta平均应答患者时，你们不会预测存在天花板效应。
基于我们所看到的，基于Trikafta项目中纳入患者的肺功能数值范围，我们不这么认为。你知道，我不认为，我们也不认为有任何证据表明已经达到了天花板效应。
我补充两点。我认为Charlotte已经提到了这些，只是重申一下。我们能为患者提供的每一点汗液氯化物改善都是有益的。汗液氯化物水平越低越好。我认为CF社区绝对相信这一点，Vertex和Sionna在这方面实际上非常一致，汗液氯化物越低越好。所以，这就是我们的目标。我们认为汗液氯化物是FEV1的门户，这就是为什么我们以10毫摩尔为目标。这是临床上有意义改善的最低标准，也会让我们更有信心能够改变FEV1。这才是关键。你希望摆脱较低汗液氯化物水平的噪音，否则你可能无法改变FEV1。我们的目标是两位数的10或更多，这将给我们高度的信心。如果我们实现了汗液氯化物目标，我们将看到FEV1提高3个百分点。
那么，另一个切入点，或者可能是投资者谈论贵公司和项目时的第二或第三个问题是，AbbVie在测定法方面哪里出了问题？你们在演示文稿、出版物和海报中有非常漂亮的测定法数据，他们会说，AbbVie也有，但看看结果如何。那么，当你们审视他们的三联疗法以及你们选择引进的资产时，哪些是可预测的，哪些是出错的、执行错误的或被误解的？
是的。或许值得回顾一下AbbVie的历史，真正深入了解发生了什么。很多人可能知道，AbbVie最初从Galapagos授权了这些化合物，当时他们开始从事CF研究，授权这些资产时的标准治疗是Orkambi和Simdico（音译）。双重联合疗法是当时的标准治疗。AbbVie最初的目标是开发自己的双重联合疗法，以与Orkambi和[难以辨认]竞争。他们实际上开发了两种不同的化合物，Galicaftor和Navacaftor（音译），这是我们授权引进的两种化合物，当你看他们的临床数据，即II期数据时，它们在汗液氯化物和FEV1方面与Orkambi和Simdico具有竞争力且相当。所以，当时我认为AbbVie对自己的产品能够竞争感到相当满意。不幸的是，对他们而言，对CF社区而言是好事，Trikafta随后上市，显著提高了疗效标准，标准治疗从双重联合疗法变为疗效更高的三联联合疗法。
因此，为了具有竞争力，AbbVie不得不改变策略，现在开发第三种化合物，一种能够成功的三联联合疗法，但最终他们无法使第三种化合物达到Trikafta的疗效水平。所以，我们不认为这是测定法失败。这实际上是化合物失败。他们尝试了多种第三种化合物与他们的活性双重联合疗法结合，但未能成功。因此，在我们与AbbVie达成交易之前，我们能够进行尽职调查，我们合成了我们授权引进的两种化合物Galicaftor和Navacaftor，并在我们的HBE测定法中进行了测试。我们在测定法中得到的结果表明，这些化合物有潜力像Simdico和Orkambi一样。直到我们进行尽职调查时，我们才发现他们未发表的II期数据实际上与我们的预测相符。因此，AbbVie的数据验证了我们的测定法。
你们是否能够查看他们第三种化合物的测定法结果？
所以，我们确实——好吧，我只能告诉你，我们没有选择任何一种第三种化合物是有原因的，对吧？所以我们对我们没有选择的化合物进行了建模。
所以，我会说你们查看了，并且——
我们选择了在测定法中活性最高、与NBD1在测定法中配对效果最好的化合物，确实如此。在我们的测定法中，我们对它们进行了测试，我们选择了活性最高、有临床数据且与NBD1互补性最好的调节剂，这就是为什么我们选择了这三种。我们可以选择他们的整个产品组合，但我们选择了最好的三种。
719作为单药附加疗法有独立的商业机会吗？
你是说附加疗法吗？是的。所以，从战略上讲，我们优先的路径是双重联合疗法——专有的双重联合疗法，是的。然而，作为标准治疗的附加疗法也有非常有吸引力的商业机会。我们对此进行了市场调研。正如双重联合疗法的机会一样有吸引力，总有一些患者对现有治疗感到满意，但仍能从更高的疗效中获益。因此，我们认为如果我们同时推进这两条路径至商业化，它们可以共同定位，附加疗法将有非常有吸引力的商业机会。
让我们转向专有的双重联合疗法。这是Galicaftor和109，或者Galicaftor或109，抱歉，451，Galicaftor 45109与451。如何选择进一步开发的最佳组合，你们在寻找什么？在与451的组合中，你们希望这两种化合物表现出什么样的特性？
是的。这是一项健康志愿者研究，正如你所说，Ritu，我们正在研究组合，我们正在研究451，我们的第二种NBD1稳定剂，它将构成该双重联合疗法的核心或基础。我们正在研究451与Galicaftor（即SION-2222，AbbVie的资产之一）的组合，然后是451与109（我们自己的ICL4矫正剂）的组合。这项研究的目标实际上是考察双重联合疗法的两个方面。一是两种不同组合的安全性和耐受性特征，以便能够相互比较。同时，我们正在研究双重联合疗法的药代动力学（PK）或暴露特征，当我们获得该暴露特征后，我们可以将其应用回HPE测定法，看看在I期研究中达到的PK和暴露水平下，我们能在测定法曲线上达到多高。目标是从这些研究中选择最佳的双重联合疗法。我们有两种不同的组合，但目标将是利用安全性和耐受性数据以及PK和暴露特征，选择我们认为最有潜力达到我们所讨论的临床意义获益标准（即比标准治疗至少提高10毫摩尔汗液氯化物）的组合。无论是双重联合疗法还是附加疗法，这一标准都是我们为两种选择设定的目标。
那么，测定法活性更好的那个将被选择，这样说公平吗？
这将是决策的关键部分，对吧？所以，安全性和耐受性是否存在差异？我们能达到什么暴露水平？当我们将其应用到测定法中，我们能在测定法曲线上达到多高？然后我们还会看看化合物之间的相互作用，以及它们如何协同工作。
你们预测会有任何配方问题或共同给药问题，比如ADME问题吗？
如你所知，我们选择Galicaftor和109作为首选的互补合作伙伴，显然是基于它们的机制。在体外，无论是哪种与451配对，都看起来非常有效，同时它们的代谢特征等也是选择过程的一部分。
所以，你们的目标是开发比Trikafta更好的药物，Trikafta需要每天三次服用，而你们的是两种药片？
是的。从共同配方的角度来看，由于我们仍在评估两种不同的组合，我们尚未对此进行投资。但是的，我们的目标是将451与我们选择的任何双重联合疗法合作伙伴进行共同配方，以用于商业化。
明白了。实际上谈到安全性，我今年从CF会议中最大的收获之一是，大约20%，也有说是10%。20%的CF患者实际上对当前的调节剂不耐受，因为他们的肝酶开始升高，所以实际上使他们无法耐受。我没有意识到在现实世界中这个比例这么高。肝酶改变或升高到什么程度仍会让你们认为化合物是可行的？
所以，就像每种化合物一样，你知道，我们关注一系列安全指标，我们对安全参数保持高度警惕。肝功能测试只是其中一组参数，显然在小分子开发中通常非常重要。一切都真的是风险获益平衡。所以，我不会说对任何实验室结果或安全结果有预设的底线。我们希望这些药物具有良好的耐受性，你知道，具有最佳的风险获益特征。这实际上是我们希望从I期研究中获得的另一个方面。
那么，如果能提高疗效但安全性相当，你们会强调提高疗效吗？这是你们在未来任何剂量探索工作中会做出的选择吗？
Ritu，我们非常关注疗效。我同意你的看法。我认为基于我们对NBD1的所有了解，我们认为我们有机会在疗效方面提高标准。正如Charlotte所说，我们绝对希望在疗效和耐受性之间取得平衡。这始终是关于风险获益。但我认为你提到的关于患者对Trikafta不耐受或想要不同选择的评论，这确实是我们从社区听到的，他们想要新的、不同的选择，新的作用机制。所以他们有选择，对吧？Trikafta和Alyftrek是好药。但这里有足够的机会提供新的、有意义的不同选择，为患者和医生提供选择哪种方案最适合他们的机会。
那么，双重联合疗法的下一项研究，会是类似析因设计的剂量探索、多剂量研究吗？
所以，这两条路径（附加疗法和/或双重联合疗法）的下一步都将是剂量探索。这将是下一个阶段。对于双重联合疗法，将在CF患者中进行；对于附加疗法研究，将是在标准治疗基础上对719进行相对直接的剂量探索。
我们时间快到了，不过我还有最后一个问题。关于这种联合开发方法，最近有相关的监管指导意见吗？
所以，因为还处于早期阶段，你知道，我们与监管机构的互动非常直接和简单。你知道，随着化合物和项目的成熟，无论是这些项目中的一个还是两个，你知道，我们会寻求更详细的指导。但从监管角度来看，一切都非常常规。
我们很幸运有囊性纤维化基金会作为我们的合作伙伴。他们一直非常合作，为我们提供咨询，在试验设计和我们应该考虑的不同方面与我们合作。所以，这是对FDA将提供给我们的指导的很好补充。
太好了。时间差不多了。非常感谢各位。非常感谢。
谢谢大家。
谢谢，Ritu。