Dinesh V. Patel（董事、总裁兼首席执行官）
Etzer Darout（巴克莱银行）
大家好，我是Etzer Darout，巴克莱银行的资深生物技术分析师。非常荣幸欢迎Protagonist Therapeutics参加我们的炉边谈话。今天与我一同出席的是Protagonist的首席执行官兼总裁Dinesh Patel。
Dinesh，或许我们可以先从这里开始，对于那些可能不太熟悉公司情况的人，能否请您简要介绍一下Protagonist，然后我们再进入问答环节。
好的。首先，非常感谢邀请我们参加此次会议。我必须说，这让我回想起了过去的时光。Protagonist在2016年进行了首次公开募股（IPO），而巴克莱银行是帮助我们实现上市的银行之一。所以，也感谢巴克莱银行的支持。从一开始，我们就专注于通过新型肽类创造创新。这是我们的核心业务。我们在注射肽和口服肽方面都拥有专业知识。
多年来，我们一直能够很好地利用这些专业知识。或许说“多年来”有点保守，因为我们从2008年就开始从事这项工作，当时还没有人关注肽类。它是一个未知的领域。当然，在过去几年里，情况发生了变化，我们很高兴看到这种变化。但从2008年到现在，我们取得的成果是，去年有两个出色的资产展示了出色的3期数据，在此基础上，我们预计并希望它们能在今年获得批准。
我要说的第一个药物是icotrokinra，也称为ICOTYDE。这是一种口服IL-23抑制剂，而且是首个也是唯一一个。因此，它具有惊人的稀缺价值。我们早在2017年就与强生公司（J&J）合作开展了这个项目，当时它还只是一个临床前项目。所以，我们已经取得了很大的进展。现在，我们寻求批准的第一个适应症是银屑病。此外，该药物还在其他三个IL-23抑制剂已取得100%成功的适应症中进行3期研究，对吧？即银屑病关节炎、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病。
另一个资产是rusfertide。这是一种每周注射一次的天然激素铁调素模拟物，负责铁稳态。我们认为，真性红细胞增多症（polycythemia vera）是一种以红细胞过度生成、即红细胞增多为特征的疾病。因此，开发一种针对红细胞增多的特异性药物是有意义的。目前，市场上还没有这样的药物。所以，在这方面我们也是首个且唯一的。与强生公司的交易不同，该项目是在临床前阶段合作的，而这个项目是我们在2024年1月与武田（Takeda）合作的，当时我们已经独立进入了3期阶段。这是一个罕见病适应症，对吧？所以，我们本可以进一步推进。武田是一个出色的合作伙伴，他们专注于血液领域。我们也很高兴能与他们携手。大约一周前，我们宣布获得了优先审评资格。这有望将批准时间提前几个月。
至于ICOTYDE，新药申请（NDA）是在去年7月提交的。如果两种药物都能在今年第三季度左右获得批准，那将是一个惊人的巧合。我们期待着这一天的到来。这是16年、18年，无论你怎么算，或者至少是这些项目12年多努力的成果。现在，既然我们相信自己已经得到验证，并且已经多次证明了自己，我们正在开启第二幕，就像一场快速的表演，对吧？
下一波资产将继续在炎症与免疫（I&I）领域开展，包括口服IL-17项目。该药物正在健康志愿者中进行1期研究。我们在IL-4项目中也在进行临床前研究。就像，如果你能研发出口服药物，ICOTYDE就像是口服版的Skyrizi或Tremfya，随便你怎么称呼它。同样，会不会有口服版的Bimzelx呢？这就是IL-17项目的想法。
在过去几年里，我们都知道，整个肥胖领域受到了广泛关注。从化学角度来说，两种已获批的药物都是注射肽。这对我们来说就像是一个邀请。我们想，我们能否通过口服肽创造一些显著的差异化优势？我们首先研发的是一种口服三重激动剂（triple-G）。这是同类中的首个。我们将在今年下半年进入临床研究。
我们还有一种口服GLP-GIP双重激动剂。我们也承认在 amylin激动剂项目中的存在。我们希望创建一个不同资产的完整组合。最后但同样重要的是，在血液领域，第二幕是口服铁调素。这就是Protagonist的大致情况。
很好。在将这些资产推进到临床之前，您如何衡量临床前评估的成功与否，以及这些资产转化到临床的能力，特别是考虑到它们是肽类。这本身就带来了挑战。那么，在进入临床之前，您如何衡量成功的标准？
这是一个非常好的问题，公平地说，我们几乎是通过详尽的临床前评估来“折磨”自己。正如您所说，问题在于，它作为口服药物是否有效？因为要知道，肽类药物的口服生物利用度是有限的。现在，我们通过出色的皮摩尔级效力来弥补这一点，这也给了我们惊人的特异性，对吧？而且在提高口服生物利用度方面也取得了进展。
但我们所做的一件事是，我们会进行大量的临床前模型研究，在这些模型中，我们的药物将通过口服给药。然后，我们希望在动物研究中看到，当我们的药物口服给药时，能够实现临床前概念验证。这是一种大致的描述。公平地说，我们的临床前评估至少比典型的评估多花三到四个月的时间，因为我们希望确保选择正确的候选药物。
好的。关于icotrokinra和银屑病，我们至少看到了一项成功的优效性研究。我们还有ICONIC-ASCEND试验，以ustekinumab作为对照。您计划如何利用这些研究？在考虑银屑病的初始上市时，您会考虑针对哪些类型的医生？您最终希望如何利用这些数据集？
这些都是非常重要的问题，但我必须坦诚地说，强生公司才是回答这些问题的主体。他们正在承担主要工作。但正如您所指出的，他们已经做了一些了不起的事情，对吧？他们进行了一项与唯一获批的TYK2抑制剂deucra的头对头优效性研究。我们的数据非常出色，达到了主要终点。至于这是否会体现在药品标签上，那是强生公司和监管机构之间的事情。
他们还进行了亚群分析，并在青少年人群中展示了出色的数据。如您所知，到本月底，他们将完成与自己的注射剂Stelara的头对头研究。在我看来，这一切都表明他们现在非常相信icotrokinra或ICOTYDE，并且可能正将其定位为一线治疗药物之类的，对吧？
是的。或许可以问一个关于rusfertide的问题，但不一定是关于注射剂项目的。当您考虑口服铁调素功能模拟物的潜力时，我们应该如何看待它相对于rusfertide的定位，因为人们总会谈论市场蚕食的问题。它们可能是互补的吗？您如何看待口服药物与注射剂之间的关系？
rusfertide就像一个即将大学毕业、很快就要找到工作并拥有自己收入的孩子，而口服药物则像是还在上初中的孩子，对吧？这只是个比喻。但说真的，这两种药物之间有足够的时间差，而且rusfertide是一种出色的药物。它是同类中的首个药物，具有针对红细胞增多的特异性机制。武田是一个出色的合作伙伴。因此，我们认为它们之间不会有重叠，也不会出现一种药物抢占另一种药物市场的情况。如果有的话，我认为首先是rusfertide占据主导地位，然后希望口服铁调素继续保持这种主导地位。
好的。这很有道理。我们收到了关于rusfertide竞争格局或不断演变的竞争格局的问题，人们谈论了Silence Therapeutics即将公布的一些数据集。您对真性红细胞增多症（PV）领域的整体竞争格局有何看法，以及您认为这个领域最终会如何发展？
是的，在某种程度上，我们感到荣幸的是，其他公司也在采用铁调素的核心机制来为真性红细胞增多症提供治疗，无论是Silence还是Disc Medicine，这些都是很棒的公司，我们祝他们一切顺利。不过，我想说的是，以TMPRSS6机制和其他类似机制为例。这些机制是试图真正增强内源性铁调素的产生，这可能有其优点、缺点、局限性和需要注意的事项。
而我们的方法非常明确。我们将铁调素作为起点，而不是作为药物。因为我是一名受过训练的药物化学家。对我来说，铁调素是一个很好的起点。然后，我们会思考，我们要改进什么？我们要创造一种更有效、更稳定、具有类药物特性的模拟物，这就是我们通过rusfertide实现的目标。这涉及到剂量滴定等方面，对吧？所以，需要注意的一点是，所谓的“长效药物”可能会怎样。
请记住，这里最需要关注的副作用是夸张的药理学效应，对吧？因为这会使患者贫血，这是不可取的。因此，我们的每周注射剂处于一个非常平衡的位置，我们从低剂量开始滴定到高剂量，然后找到合适的剂量平衡点。通过简单的血液检测就能衡量药物是否继续发挥作用。
你可以测量红细胞压积水平。所以，我们对目前的状况感到满意。另一个因素是，我们显然比其他公司领先多年。因此，在未来几年内，我们将独占这个领域。
好的。或许我们换个话题，谈谈PN-881口服IL-17。今年将有健康志愿者研究的更新。您如何看待该研究的成功标准，以及该研究最终如何为口服IL-17的2期项目提供信息？
是的，口服IL-17，也就是881。如果你愿意的话，这就像是我们的第二幕，对吧？就像我的孩子们一生都在告诉我，任何人都可能幸运一次。你能再做一次吗？无论是创建另一家成功的公司还是另一个资产，我们都喜欢881，临床前数据非常出色。就像我们之前讨论的，我们进行了非常详尽的评估，你问了一个很好的问题，成功的标准是什么？因为我们正在健康志愿者中进行一项1期研究。不过这是一项非常全面的研究。我们的想法是，我们希望获得关于给药方案的明确信息。什么是理想的给药方案，对吧？如果我们相信药物有效，那么这将使我们能够在银屑病患者中进行全面的2期研究。
现在我们所寻找的，注射抗体已经教会了我们很多，对吧？比如，你需要达到什么样的靶点抑制水平才能转化为疗效。因此，基于此，我们已经实现了类似Bimzelx的惊人效力，对吧？对靶点具有皮摩尔级的效力。我们的另一个特点是，与Bimzelx类似，我们对A和F亚型都有活性。据我们所知，没有任何口服药物具有这一特点，对吧？所以，我们已经尽可能地做到万无一失。但回到你的问题，这让我们了解了通过口服给药需要达到的药物水平。这将在转化层面给我们信心，即这应该会在患者中产生疗效。这就是我们在1期研究中努力实现的目标。
现在，另一件需要记住的事情是，我们的肽比大型抗体小近100倍。因此，理论上可以假设我们可能具有更好的组织穿透性，比如皮肤穿透性等。这可能会在未来的整体疗效评分方面给我们带来额外的优势。话虽如此，在我们基于抗体所教给我们的、为了确保疗效而需要达到的药物水平的“数学模型”中，我们并没有将这一点计算在内。
好的。关于口服IL-17项目，我们收到的一个问题是，Protagonist希望自己执行多少，最终又会为这个大型适应症寻找合作伙伴？您如何看待口服IL-17的业务发展？这是一个您可以自己带到终点的资产，还是您最终认为它会遵循与……相同的路线图？
这又是一个非常好的问题，我会给出一个稍微详细的答案。如您所知，凭借我们银行里的资金，而且我们也已经承认，我们很可能会选择退出与武田的部分合作，这将带来另外4亿美元的资金流入，以及获批时7500万美元的里程碑付款，如果ICOTYDE获得批准，强生公司还将支付5000万美元，对吧？而且还有收入流，我们甚至还没有考虑收入。收入是长期的。所以，我们有很多资金。
Protagonist公司是否有财务能力资助自己的研究，不仅是到临床概念验证阶段，甚至是3期研究，甚至是针对大型适应症？答案是肯定的。我们会这样做吗？答案是否定的。原因如下。这不仅仅是钱的问题，对吧？看看制药公司带来的惊人实力，对吧？我想说的是，考虑到所有四个适应症，它正在7000多名患者中进行评估。多么了不起的工作，对吧？要有远大的眼光。制药公司能做到这一点。
只要我们能得到公平的份额，我们就会没事。所以，简单来说，我们的方法是，我们会将所有资产推进到临床概念验证阶段。但在那之后，我非常相信制药合作伙伴关系，因为我刚才提到的那些原因，现在我们可能会有更高的参与度。与强生公司的交易是在临床前阶段达成的，协议是我们负责发现、临床前和IND启用以及1期研究，之后的2期及以后由他们负责。
现在我们可能会说，你知道吗？不，2期研究，我们进行50-50的成本分摊。3期研究，我们进行30-70的成本分摊，这样我们可以更有创意，从而保留更多的后端收益。但归根结底，对于大型适应症，是的，我们希望有一个制药合作伙伴；对于利基适应症、罕见病适应症，比如我们的口服铁调素，我们绝对可以有自己一路做到终点的心态。就是这样的情况。
但好处是，我们预计我们将能够做所有这些事情，虽然不能说绝对，但很可能永远不需要从外部筹集资金，对吧？因此，在可预见的未来，我们不会稀释股东权益。
好的。或许接下来的几分钟我们可以谈谈肥胖领域。显然，现在这个领域由注射肽主导。您有机会看到所有的商业动态，以及不同药物在临床中的情况。您如何看待您正在开发的一系列分子最终在肥胖治疗范式中的定位？
是的。在肥胖领域，它符合我们的所有标准，对吧？两种已获批的药物都是注射肽。所以，我们想，我们可以在这里有所作为。在非常简单的层面上，我们选择项目时会考虑两个因素。一是该领域存在显著的未满足需求。二是通过我们的方法，我们应该能够提供一些非常强大的差异化优势。因此，这个领域显然变得非常拥挤。但我相信，这对我们行业来说是一个前所未有的终身机遇。
这可能就像人工智能对高科技行业的意义一样。整个肥胖和合并症领域可能对制药行业具有同样的意义。我们可能只是触及了表面。这可能只是一个 humble的开始，像往常一样，还有很多事情要做。但即便如此，我们说，你知道吗？我们咨询了很多关键意见领袖（KOL），他们最关心的是，你能研发出口服三重激动剂吗？答案是，是的，我们可以做到。这就是我们选择的方向，对吧？
一种口服三重激动剂，GLP-GIP-GCG。但在与KOL的交谈中，我们也了解到GLP-GIP-GCG的相对效力可能被认为是最佳的，以及这是否不仅能转化为更好的减重效果，还能转化为更好的减重质量。我指的是通过更好的GIP激动作用实现更好的耐受性，以及通过GCG成分的能量消耗实现更好的瘦肌肉质量保留等。
因此，我们也尽可能地优化了这些成分，我们相信我们是唯一或极少数拥有口服三重激动剂的公司之一。在与KOL的交谈中，我们还发现，在某些时期，部分市场和部分患者可能属于注射剂。因此，我们正在开发每周一次的皮下注射剂和每日一次的口服剂。药代动力学特征非常出色。我们观察到药物蓄积。因此，我们相信，未来每周一次的皮下注射剂可能会在维持阶段过渡到每月一次。同样，每日口服药片可能会变成每周口服药片之类的。我们对所看到的情况感到满意。
但另一件事是，我们不会只钟情于一种资产。我们希望在这里创建一个资产组合。因此，我们已经宣布我们有双重激动剂，并且我们也承认了我们在amylin单激动剂和多激动剂方面的存在。我们将创建一个资产组合，我认为未来会更清楚哪些资产在哪些亚人群中更受欢迎。
此外，当你考虑合并症时，对吧？例如，如果是NASH/MASH等以肝脏为中心的适应症，GCG成分可能在其中变得重要。这是该领域的发展趋势。所以，我认为我们仍在学习，我们在这里采取非常谦逊的态度。也就是说，创建具有不同特征的资产组合，然后看看最终结果如何。
是的，很好。您谈到了可能通过单次递增和多次递增剂量研究实现早期临床概念验证。我想这是一种设计，对吧？但这真的是基于您在临床开发中看到的类似物，并能够在初始阶段评估暴露量——无论是28天的减重效果，然后假设这可能是持久的。
或者是13周的减重效果之类的。不，确实如此。我们在观察，向他人学习。为什么不呢？知识是免费的。所以，这就是我们的想法。顺便说一下，这也是我们方法的另一个普遍优势。在1期阶段，你可以获得临床概念验证。在肥胖领域确实如此。你招募BMI较高的健康志愿者，就能得到结果。例如，对于口服铁调素，我们会观察其对血清离子水平和相关生物标志物的影响，并能很好地了解我们的进展方向。因此，我认为，如果把我们研发管线中的所有东西加起来，临床概念验证会悄然而至。它可能比大多数人预期的来得更快。
好的。我们的时间差不多了。Dinesh，非常感谢您的精彩讨论。也感谢各位听众的收听。
是的，感谢精彩的对话。问题都很棒。
谢谢。