Bob Ragusa（首席执行官）
Aaron Freidin（首席财务官）
Dan Brennan（TD Cowen）
第46届年度TD Cowen全球医疗健康大会。我是Dan Brennan。我负责跟踪工具和诊断领域。非常高兴今天能与Grail的管理团队一起站在这个舞台上。在我右手边是首席执行官Bob Ragusa，在他右手边是首席财务官Aaron Freidin。我们最近刚刚开始关注Grail，所以我们非常兴奋。这是我们第一次在会议中接待他们。希望未来会有更多这样的机会。那么，先生们，感谢你们的到来。
好的。感谢邀请我们。
太好了。那么，在开始提问之前，我想可能大多数人都对Grail有所了解，但也许有些人并不了解，Bob或Aaron，你们是否愿意花一两分钟简单介绍一下Grail的概况？如果可以的话，也可以简要更新一下情况，显然NHS-Galleri研究是我们会深入探讨的内容，但先简要介绍一下你们对公司的定位，然后我们再展开。
当然。首先，Dan，感谢你邀请我们来到这里。也感谢你和Cowen团队。这一直是顶级会议之一，所以很高兴再次来到这里。是的。Grail的使命是早期检测癌症。我们的检测产品商业化已有大约五年时间，到目前为止已售出约50万份检测，同期还完成了数十万份研究性检测。我们最近公布了你提到的NHS-Galleri试验的初步结果，我们认为这是一个极其丰富的数据集。
然而，在该试验中，我们并未观察到降低3期和4期癌症合并发病率这一主要终点。但我们注意到数据有朝着这个方向的趋势，而且对于筛查试验来说，这也是一个相对较短的试验。不过，在试验中，我们确实观察到4期癌症有非常显著的改善。4期癌症减少了约20%。在1期和2期癌症检测方面，与标准护理相比，检测率提高了四倍。因此，当你比较Galleri联合标准护理组与仅标准护理组时，检测率有4倍的提升。
此外，我们还观察到急诊就诊人数大幅减少。这些是那些因病情危急而前往急诊室就诊的人，我想在美国，大约20%的癌症是通过这种方式发现的。而在NHS-Galleri试验中，我们看到了显著的减少。因此，我们认为这里有大量证据可供监管机构和支付方参考。从FDA的角度来看，我们认为——嗯，我们知道FDA并没有将3期或4期癌症作为终点，因此他们将主要关注产品的性能和安全性。
因此，我们认为——再次强调，在PATHFINDER 2和NHS-Galleri试验中，分别有3.5万人和14万人参与，产品的性能和安全性再次得到了验证。我们对此感到满意。
好的。那么基本情况是，正如你在最近的第四季度电话会议中所说，现在对FDA的信心以及基于数据获得Medicare覆盖的基本预期没有实际变化，对吗？
没错。
那么，正如你提到的，主要终点是3期和4期癌症，而你们观察到的是4期癌症的获益。那么试验设计是怎样的？如果4期癌症的获益是你们强调的重要意义所在，为什么当初不将试验设计的终点设定为4期癌症呢？而且FDA和Medicare是否会接受4期癌症作为终点，而不是3期和4期合并呢？
是的，这是个很好的问题。回顾大约七年前，当我们设计这项研究时，首先，我们在寻找可以开展这项研究的地方。NHS的一大优势是他们能够快速招募试验参与者。因此，通过NHS-Galleri试验，我们在大约10.5个月内招募了14万人。这在美国几乎是闻所未闻的。但在与NHS合作制定其长期计划时，他们当时非常重视3期和4期癌症。再次强调，这是七年前的事了，所以终点就是这样设定的。
然而，回顾过去七年，情况发生了什么变化呢？在同一时期，制药行业在3期癌症治疗方面取得了巨大进展。因此，在许多癌症中，你可以看到3期癌症的治疗有了很大改善。以至于现在人们开始谈论3期和4期癌症之间的死亡率鸿沟。
当我们考虑REACH研究时，我们与FDA和CMS就我们的REACH研究进行了合作，该研究是在Medicare人群中进行的，为期三年，涉及5万人。当我们为该研究设定主要终点时，终点设定为4期癌症的减少。因此，世界正在朝着这个方向转变，我们也随之转变，并且——
好的。那么再问一个问题。我们还有很多问题，但我们之前的假设是，该试验的效力足以检测到3期和4期癌症减少15%，可能范围的下限是12%，中点是15%。你们有很多获益，比如检测率提高四倍，4期癌症减少20%，1期和2期癌症增加。所以实际上是3期癌症的结果影响了整体。但我想我们会在ASCO上找到答案。但预期是你们可能非常接近统计学显著性吗？会显著低于这个数值吗？我想这——如果数值是6%、8%、10%或12%（语音），接近或不接近，你认为这最终对Medicare的影响比对FDA的影响更大吗？
是的。由于我们计划在ASCO上展示数据，因此我们决定为了保留数据的完整性，我们将只公布相对高层级的结果。因此，我们不会对此进行更深入的细节评论。但显然，当我们在ASCO上展示时，我们将提供大量细节，人们将能够看到，我们也期待着这一点。
好的。那么关于标签，我们在来这里的路上提到过，未被筛查的癌症显然存在巨大的未满足需求，对吗？胰腺癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、所有这些头颈部癌症，然后你们有大约四到五种已获批筛查的癌症，包括肺癌、结肠癌和乳腺癌。而且我知道Grail的定位一直是，这将是针对所有癌症的检测，而不是针对个别癌症。这是你们开展业务和试验的方式。
话虽如此，我认为，现在有了NHS-Galleri研究，你认为如果FDA批准，这会改变泛癌种标签的应用吗？或者你认为现在会更侧重于查看个别癌症，并确定那些在4期癌症减少方面有获益的癌症，以及在存在死亡率鸿沟的情况下，你们能够实际治疗并产生影响的癌症？
是的。自2018年获得突破性疗法认定以来，我们一直在与FDA合作。因此，我们与他们进行了很多对话，包括我们最近——在1月底提交的PMA申请。在此期间，其中一件事就是向他们详细介绍检测的工作原理。该检测的工作原理是寻找泛癌种信号。即许多癌症共有的癌症信号。因此，他们认识到，此外，性能数据一致显示出非常高的阳性预测值，如果我们得到阳性信号，临床医生就知道他们面前的人实际上患有癌症的可能性非常高。因此，在我们与FDA的讨论中，无论标签最终如何，我们都能够报告所有癌症的结果。因此，我们认为在商业上，无论标签结果如何，我们仍然会处于有利地位，因为我们能够报告我们发现的任何癌症。
那么，举例来说，如果你有针对这六种癌症的标签，然后在第二页还有另外44种癌症，我想知道这是否会影响检测的采用率或支付率，或者你认为只要包含所有50种癌症，你的既定战略就仍然完整？
是的。我认为战略是完整的。我认为从临床医生的角度来看，他们不会在这两者之间做太多区分。这是一种多癌种检测，他们最终的做法将非常相似。
是的，我的意思是，美国目前的标准护理筛查只能发现16%的癌症。因此，如果我们能发现其三到四倍的癌症，当人们走进来接受检测时，他们并不知道自己患的是什么癌症。只要我们能够返回所有结果，医生就可以对他们进行进一步检查。
好的。我们会在ASCO上看到任何个别癌症的性能数据吗？这样我们就可以查看，因为你们在PATHFINDER 2中有CCGA3，你们只给出了12个预先指定癌症的总体敏感性，但我们没有看到具体数据？我们试图自己计算。我相信许多投资者也试图自己计算。但在ASCO上会有一些个别癌症的性能数据吗？
是的。ASCO的报告将非常详细。如你所知，主会议时间相对较短，所以我们会在那里快速介绍很多细节。但我们也会尝试举办一些辅助会议，以便人们可以进行更深入的探讨。除此之外，我们还计划发表这些数据。因此，我们认为——再次强调，这是一个极其丰富的数据集，越多的人能够查看和研究它，他们就会和我们一样认识到其中包含大量具有临床实用性的价值。
而且我知道随着政府换届，FDA内部也发生了变化。我不知道最初审查你们文件的人是否还在那里，我想他们已经不在了。所以人员发生了变动。那么，当你们提交PMA的最终部分时，现在的新人员与你们最初开始时的旧人员之间的讨论有任何变化吗？
Aaron，你来说吧。
好的。我们在1月份提交了完整的PMA包。我们与审查部门保持着稳定的关系。自2018年获得突破性疗法认定以来，这种关系一直运作得非常好。
那么，如果出于某种原因，假设你们获得了FDA批准，这很好。但标签是有限的。假设尽管他们向你确认会允许你在报告中包含其他癌症，但出于某种原因这没有发生。也许是新的审查人员，不管是什么情况，这会改变什么吗？因为在我们看来，William和我在做模型时曾想过，如果你能检测到那些没有可用治疗方法的难治性癌症，我仍然认为人们会去看医生进行这项检测。
所以，是的，能检测更多癌症当然很好。但是，这会有什么变化呢？假设你有六种癌症而不是50种，对吧？显然，这听起来不太好，但最终，六种癌症仍然——没有其他途径。那么你认为这会如何改变你们的市场推广和机会？
是的，我的意思是，到目前为止，我们并没有看到会走那条路。我们进行了很多次讨论，我们认为这种可能性不大。再次强调，要走到那一步，他们必须说，我们高度确定这个人患有癌症，但我们不会让你告诉他们。因此，正如你所说，任何事情都有可能，但我们并没有过多考虑那条路径。
嗯，从商业角度来看，正如我所说，这是六种你不知道自己患有的癌症，而且与标准护理相比，它可能会增加发现癌症的可能性。所以我仍然认为人们会接受这项检测，并且仍然会得到报销。
关于这个话题再问一个问题，因为肺癌和结直肠癌在你们的标签上，而且它们的发病率最高——嗯，乳腺癌的发病率更高，但由于其激素原因，你们在乳腺癌方面的表现我认为不是很好。但在肺癌和结直肠癌方面，你们的表现在高特异性方面看起来不错。但是现在的肺癌筛查，实际上只有CT扫描，而且针对的是高风险人群。你们追求的是——我的意思是，我知道，你们说的是高风险人群，但年龄超过50岁，而不是有20年吸烟史的人群。所以这是不同的。
所以这就像其他公司也在针对肺癌。这对肺癌和结直肠癌来说可能是一个重要的机会，FDA和CMS为血液检测设定了特定参数，所以你们对肺癌和结直肠癌有信心。这些是有已获批筛查方法的重要适应症，那么为了获得FDA批准，你们是否需要达到他们设定的某个最低标准？
所以我们关注的是所有癌症，正如Dan所说，对吧，那些是个别癌症筛查，有各自的指标和报销途径等等。MCED立法赋予CMS为MCEDs提供报销的权力。他们将按照Cologuard的价格，大约500美元进行报销。而且FDA在他们的咨询委员会会议上表示，他们将关注总体癌症，即发现的总癌症数量。因此，我们认为这不会对MCED检测在结直肠癌和肺癌的报销或性能产生太大影响。
好的，我们知道Medicare根据MCED立法需要FDA批准。就FDA而言，假设他们批准泛癌种检测，那太好了。如果FDA批准六种癌症，其他44种在报告中列出。你认为这会以任何方式改变Medicare对检测的报销决定吗？
所以我认为CMS的报销并不取决于他们的全国覆盖决定。他们会关注临床实用性。因此，他们会查看NHS和REACH研究中的分期转移。他们会查看真实世界证据。他们会查看——癌症检测率，我们发现了多少癌症等等，以确定报销率。他们历史上关注死亡率，而我们没有死亡率研究。我们将在未来2到6年内作为NHS的一部分获得死亡率数据。但是关于分期转移与死亡率的关系，有越来越多的证据。因此，我认为他们会关注那些围绕分期转移和癌症检测的临床实用性指标。你们在多大程度上提高了筛查检测率？
你认为Medicare会在多大程度上参考NHS-Galleri研究？因为MCED立法规定需要FDA批准，Medicare有一个途径。你认为他们会像NHS-Galleri那样吗？我们假设他们会查看该研究，但有些人认为不会，只要FDA批准，他们就会盖章批准报销。你认为NHS-Galleri会是Medicare在做决定时评估的主要研究吗？
是的，而且我认为你会在ASCO上看到，证据和数据是前所未有的，这是一项非常出色的研究，不幸的是没有达到3期和4期的主要终点。但这并不意味着4期癌症的减少不显著。也不意味着3期和4期的减少没有趋势。你可以从中推断出各种各样的结论。
Medicare是否有一个中间立场，即你获得有证据开发的覆盖？我们从一些专家那里听到过这种说法，想知道——基本上，他们说我们会批准你，但我们会有一个特定的后续研究，我们希望你在这个人群中生成临床数据，然后我们会为该人群提供覆盖。如果Medicare决定提供覆盖，你认为这是一个潜在的途径吗？
是的。所以当我们获得FDA批准时，我们——再次强调，我们在今年1月提交了申请。这通常需要大约一年的时间。所以大约在明年上半年获得FDA批准后，我们将申请全国覆盖决定。我认为现在考虑他们会如何决定还为时过早。但我们确实知道的一件事是，在启动REACH研究时，我们已经与FDA和CMS进行了讨论。因此，REACH研究是在Medicare人群中进行的，这在一定程度上预先解决了这个问题。我们正在研究Medicare人群中的5万人，CMS已经在为检测和后续检查付费。因此，我们认为——我们已经在这条途径上，有少量证据生成，能够在他们自己的人群中看到效果。
好的。那么考虑商业方面的USPSTF，我想你说过如果获得FDA和Medicare批准，你会申请——你认为会被纳入指南吗？关于任何建模研究，或者USPSTF会如何考虑这一点，目前是否有任何消息？显然，Guardant正在为Shield寻求这一点，关于该检测是否真的能达到标准存在很多争论。
是的。所以，再次强调，退后一步看，我们真的希望——这项检测是为人群规模设计的，所以我们正在寻找如何获得广泛的准入。因此，获得FDA批准后，我们将采取双轨途径。我们将向CMS申请全国覆盖决定，并走USPSTF途径。所以我们有两个目标。我们认为这两个途径都是可行的。如你所提到的，USPSTF的时间线更不确定，但从长期来看，它们都是可行的途径。
而且，我的意思是，他们以前从未考虑过MCED。所以谁知道标准会是什么，他们会如何决定。我们已经做了很长时间了。我们所有的研究都是在FDA的IDE下进行的。所以我们在向人们展示标准是什么等等。但正如Bob所说，现在还为时过早。我们不知道他们会——
还没有——因为对于结直肠癌，他们会查看生命年获益与不必要结肠镜检查的危害之间的平衡。你是否有过任何对话或类似的事情，表明他们会如何考虑我们获得的获益，比如生命年获益，以及他们会如何看待危害？或者可能有另一个矩阵，或者我们只是不知道？
我认为这是个很好的问题。
是的。我只是不知道。
是的，我的意思是，从FDA的角度来看，危害已经很清楚了。我们在研究中已经对此进行了观察。首先，你是否会继续进行标准护理筛查？因为我们一直说Galleri是标准护理筛查的补充，这就是我们进行比较的原因。结果在研究中表明，人们遵循标准护理筛查的效果甚至更好。所以当他们接受检测时，他们不会说哦，我不会去做那些筛查了。
他们关注假阳性，任何危害，而在这些大型研究中，我们没有发现严重的不良事件。还有另一个重要的安全因素，我们的假阳性率非常低。然后即使是焦虑，我们也对此进行了研究，结果与其他筛查检测没有什么不同。有趣的是，在PATHFINDER的早期数据中，当你查看假阳性的人时，他们在检测结束后的满意度评分非常高，因为人们明白早期检测癌症的价值。
好的。那么从自费市场的角度考虑，你们是否对这个市场进行过规模估算？我们曾尝试查看美国年收入超过20万美元的个人，然后考虑了海外市场，定价为700美元。我们得出的结果是210亿美元。你们是如何估算自费市场规模的？
是的。自从公司成立以来，我们一直在考虑这个市场的规模。它很大。我们从未公布过具体数字，因为这些人群之间可能有很多重叠。我的意思是，每个有私人医生的人可能也有数字健康平台。他们也可能有实体的初级保健医生，但那里有很多人。
而且我认为，自2021年推出以来，我们已经证明，对于MCED中未报销的自费检测，这个市场比人们想象的要大。我们的复测率现在超过30%，这是针对自费检测的。所以这是重复检测。抱歉。是的，重复检测，对吧？所以，我认为我们对这个市场的规模感到兴奋，并且我们认为随着当前数字消费者健康的发展，它会继续增长。但我们从未公布过具体规模。
Aaron提到的复测率我认为非常重要。据我们了解，Cologuard检测作为一种已获得FDA批准、报销的检测，已有十几年历史，其复测率约为20%。因此，我们认为——在自费、未报销且尚未获得FDA批准的检测中，能够达到这样的复测水平，再次表明人们对这类检测的内在价值的认可。
再回到Medicare的问题。如果出于某种原因，Medicare认为NHS-Galleri试验失败了，你们有所有这些出色的4期终点和1期、2期的结果。但他们会根据研究结果说，不行，我们现在不会批准你。那么自费市场仍然是一个非常大的市场。显然，切断Medicare目前来说并不理想，但这会如何影响你们的业务，因为可以说仍然有一个超过200亿美元的市场存在？
是的，我认为有很多途径，正如我提到的，有USPSTF途径，虽然时间更长，但我们肯定会走这条路。然后在国际上，我们刚刚开始进入很多国际市场。我们在秋季与三星宣布了合作，目前正在接受CFIUS审查。但我们会推进，特别是有了NHS的数据，我们认为这是一个丰富的数据集，世界其他地区会发现其巨大价值。
我认为在拥有这个数据集之前，如果进入另一个国家，他们可能希望进行另一项大型研究。我们所展示的是，因为NHS-Galleri的数据具有高度多样性，PATHFINDER 2的数据也具有高度多样性。当我们详细比较这两个数据集时，我们将能够表明该检测具有代表性，不受种族、社会经济地位的影响。因此，我认为我们将有很多好的数据，这样当我们进入下一个国家时，我们不必重复大型研究。你可能需要在他们特定的人群中进行一项较小的研究，但那些大型研究应该已经完成了。
NHS进入下一阶段的可能性是什么？他们可能会进入这个非常大的下一阶段测试。有100万患者。我的意思是William会知道。我应该马上知道。但试验失败了，但有所有这些积极的终点，你如何看待他们进入下一阶段？
是的，从合同角度来看，他们有多个终点。所以我们处于这样一个范围，我们将与他们讨论下一步是什么。因此，我们预计在能够与他们一起彻底研究整个NHS数据之前，这些讨论不会开始。所以，还有几个月的时间，但我们会进行讨论。从这一点出发，他们有很多不同的推进方式。
再问一个关于数据的问题，多等一年，你们不是再测试一年，对吧？只是再等一年。那么希望是在对照组中出现更多的这些癌症吗？
是的。所以你可以这样想，我们实际上，因为我们在进行筛查，在流行轮中，理论上总是会发现更多的癌症，而在第二和第三年，对照组还没有发现这些癌症，因为他们没有接受筛查。所以希望是在对照组中，你会看到更多的癌症出现。因此，当你进行比较时，你会在干预组中看到更多的减少。
再问一个问题。我知道你在电话会议上谈到过，但从机制上讲，为什么4期癌症的减少如此显著，而3期却没有？英国人群的肿瘤停留时间有什么原因吗？自从你设计研究以来，你肯定已经思考了很多，现在有时间了。
是的，我的意思是，目前还没有。我们会在ASCO上详细讨论这个问题。我认为值得注意的一点是，NHS-Galleri筛查研究相对较短。它进行了三轮筛查，随访一年。许多这类研究持续十年，并且协议是持续十年，然后在协议时间之后还要等待，直到能够显示出你所期望的减少。我们进行了三轮筛查，随访一年，所以从筛查的角度来看，这是相对较短的。
是的，我们和几位建模师谈过，他们也这么说。那么回到试验设计，你说NHS希望快速招募，但谁决定了三年的时间？
是的，这是一个联合决定，但显然NHS基于他们的长期计划推动了这一点。
是的，他们制定了计划，比如在10年内，他们希望将癌症死亡率降低X。这是他们实现这一目标的手段之一。
好的。那么私人医疗服务，回到自费市场。网上的数据显示，目前美国约有500万个人加入。这是你们目前最大的市场吗？我的意思是你谈到了自保雇主、一些退伍军人，自费市场有很多不同的细分，但在自费市场中，只想了解私人医疗服务市场。
是的，我们从那里开始，但现在它在业务中占比较小，自费实体医生办公室是业务的主要部分。
真的吗？
是的。
是的，这是一个非常好的转变。你可以想到——最明显的领域是私人医生，因为这个市场。我们在那里有很强的渗透率。但再次强调，我认为这只是检测的力量，它吸引了远远超出私人医疗服务市场的人群。因此，当我们去——例如在芝加哥地区与Roche（语音）交谈时，他们开始——他们将检测引入他们的人群，他们有一些预约名额，几天内就被填满，预约排到了几个月后。随着检测越来越为人所知，其大众吸引力令人印象深刻。
那么像Intermountain、Mayo、Rush这些大型医疗机构，我知道他们都在做。所以——是的，因为我们会认为集中式医疗是显而易见的选择。有500万人，为什么80%的人不做Galleri检测？你们的渗透率远未达到，否则数字会高得多。
是的，我们看到，如果有一个医疗系统采用并支持这项检测，那么它会对该地区的医生办公室、其他诊所和其他医疗系统产生光环效应。然后你也可以看到像Farber和Mayo，他们已经发表了自己的数据。当检测在一个有使用经验的系统中时，他们的阳性预测值达到70%、80%，因为他们不会停止寻找。他们有强烈的信念去发现癌症。所以医疗系统增加了巨大的价值。
Function、Everlywell和Hims & Hers这些渠道怎么样？Hims & Hers是新的。我用Function。它就在那里，实际上Function说20岁以上的人可以做。当你使用它时，你进入那个页面，上面说如果你超过20岁就可以做。但它的适应症是50岁以上。所以也许他们——
如果你——你可以这样想，50岁的人的癌症风险。所以如果你不到50岁，但你吸烟、患过癌症、有突变或家族史，那么你的风险大约相同。
但在这些渠道中，Hims & Hers是新的。也许谈谈这个。他们有超过200万订阅用户。这能带来什么？
是的。所以这还处于早期阶段，对吧？我们刚刚推出。我们将看看Hims & Hers以及其他现在可能一直在销售GLP-1或更多是每周订阅类型的公司——抱歉，是订阅制，而不是一年一度的检测。我们将看看随着时间的推移， uptake情况如何。我们对此持乐观态度。从营销和销售人员的角度来看，这是一种非常资本高效的增长方式。但我们持乐观态度。Function一直是不可避免的好合作伙伴。我认为我们在数字健康长寿领域看到了更多的增长。我们期望随着他们的增长而增长。
是的。那里的好处是，你处于一个人们已经决定自己自掏腰包支付部分医疗费用的市场。因此，在当前情况下，Galleri检测非常适合这个市场。
也许谈谈你们的长期毛利率，50%到60%。我认为你们从今年开始，年底将开始支付7%的特许权使用费。所以你们目前的COGS我认为是360美元、370美元。然后在ASP为500美元的情况下，特许权使用费成本接近200美元。那么COGS降低的路径是什么？
是的，很大程度上是由 volume驱动的。我们有一个平台可以处理超过100万份样本，我们处理的样本越多，成本就会越低。本质上是固定成本的降低。我们有未来的创新计划来进一步降低成本。但这就是实现目标的路径。给我 volume。
明白了。也许，是的，我想我们要——也许问一个关于竞争的问题，然后我们就结束。你们无疑生成了迄今为止最多的临床证据。但这是一个有吸引力的市场。Exact和Abbott合作，Freenom和Guardant采取了不同的策略。我不知道。当你考虑你们检测的性能时，你认为五年后这个领域会是什么样子？到那时你们会推出第二代检测吗？
是的。首先，我们认为有竞争实际上是非常好的。我们在市场上注意到，越来越多的人、越来越多的客户对MCED感兴趣。有更多的人在积极谈论它。而就在几年前，情况并非如此。很多人对这个领域至少是持中立态度。因此，我们认为这有助于吸引更多的人。显然，我们做了很多研究，在这个领域设定了非常高的标准。
我们认为，鉴于MCED检测的重要性以及我们正在经历的PMA流程，推出MCED检测的公司应该在预期用途人群中进行前瞻性干预试验，我们认为这是MCED临床验证的关键一步。在这方面，我们认为我们为竞争对手设定了非常高的标准，再次通过我们所做的研究和我们展示的性能。
好的，非常好。我们时间到了。先生们，感谢你们的到来，耐心回答我们的问题。希望听众们有所收获，并期待富有成效的合作关系。