Sean Fu（首席执行官）
Phillip Dennis（首席医疗官）
Daina M. Graybosch（Leerink Partners LLC）
大家早上好。我叫Daina Graybosch。我是Leerink Partners的高级股票研究分析师。我很高兴主持新桥生物（前身为天境生物）的管理层会议。Sean和Phillip，很高兴你们两位能来。我们刚才还在闲聊那些开始时间稍晚的临床试验。既然你们现在知道了，或许我们现在就可以问问这个问题，我们开始吧。
让我们把大部分时间花在新桥生物上。我想先问一些公司层面的问题，特别是关于你们的更名和战略。谈谈givastomig，你们的CLDN18.2×4-1BB T细胞激活激动剂，然后谈谈你们的AMD资产，因为你们本周发布了一些数据。在我们剩下的28分钟里，这目标有点宏大，所以看看我们能聊多少。那么，你能先谈谈去年从天境生物更名为新桥生物所伴随的业务转型和战略吗？为什么是现在，动机是什么？
好的。谢谢Daina。早上好。感谢邀请。我们在去年10月进行了业务转型，从一家基于资产的生物技术公司转变为一家生物技术平台公司，专注于将中国的创新带给全球患者。这就是转型的意义。
我们为什么要这么做？这实际上是基于两个信念。一是董事会看到了我们公司所具备的能力。在过去八年中，公司在转化临床开发领域的创新资产开发方面，无论是在获得临床概念验证之前还是之后，都取得了极其成功和高效的成果。这是一项能力。
另一个信念是，公司意识到中国生物技术生态系统已成为全球生物技术创新、价值创造的支柱之一。如果你看看过去三年的授权交易价值，它从10%上升到30%再到40%，从业务角度来看，这是不容忽视的。
董事会面临的问题是，我们如何利用我们已经建立的和能够接触到的中国生态系统资源，系统地将中国不断涌现的创新货币化。因此，公司决定，嘿，我们是一家强大的公司，能够深入接触中国生态系统。
这是我们与许多美国公司的不同之处，我们在美国有强大的运营团队，配备了完整的业务和业务开发人员；以及在美国有八年历史的临床开发团队。与许多中国公司相比，这是一个差异化因素。所以让我们把这两方面结合起来，利用这种创新增长，系统地将创新推向全球市场。
这不是——每个人都知道中国和创新的崛起，我们正开始将其推向全球，越来越多的公司和风险基金也在采取类似的方法。在这方面，新桥生物相比竞争对手有什么优势？
是的。这是个好问题，我们仔细考虑过。当你看看我们能提供什么时，我之前提到过，真正的优势在于在中国的根基和渠道，以及在美国的运营和经验。
新桥生物，前身为天境生物，10多年前在中国成立。我们的一些重要支持者、投资者，例如CBC集团，是亚太地区最大的专注于医疗保健的私募股权公司，管理的资产超过105亿美元。当你结合这些优势时，你所拥有的是对中国生态系统一致、强大和广泛的了解以及渠道。
具体来说，如果你给我一个中国生物技术公司的名字，如果我想达成交易，或者想了解他们的资产，我很可能明天就能和他们的首席执行官交谈。所以与许多想要获取中国创新的美国公司或基金相比，我认为这是一个显著的竞争优势。
现在，与你提到的许多想要进行这类交易的中国公司相比，我认为新桥生物通过其在美国的业务存在和历史积淀，处于独特的地位，正如我所说，既有完整的业务职能人员，也有转化临床开发能力。稍后当我们谈论givastomig和VIS-101时，我们会听到更多。
这些数据都是由美国的内部团队生成的，设计理念是这些资产有朝一日会在美国合作、授权或进一步开发。不是为了中国，对吧？是为了美国，以及美国、欧盟和日本更大的市场机会。所以这与中国公司不同。
如果你看看一些最成功的中国公司，他们在建立美国业务时遇到了困难。你想想恒瑞，他们尝试了多次。信达生物，也尝试了多次，但都退缩了，因为跨文化运营真的很难，真正理解如何与FDA互动，与美国的关键意见领袖建立网络，以及与跨国公司作为潜在业务伙伴建立沟通网络。当你有一项资产时，你想将其授权出去。
所有这些都需要时间来建立，而新桥生物在过去八年中成功地做到了这一点。所以我认为，正是这种强大的中国渠道和强大的美国执行力的结合使我们与众不同。
直言不讳地说。你们需要这种强大的美国执行力吗？我的意思是，未来，你们会越来越转向一种模式，即在中国制造概念验证，然后转向全球研究吗？
是的。我认为这里的概念有所不同。在美国的存在让我们能够接触到转化临床开发人才。中国有3000到5000家生物技术公司（具体数量取决于你问的对象）。其中许多是由化学家、生物学家创立的。他们在提出分子方面很出色。但如果你让他们为其分子进行正确的转化临床开发，并着眼于随后授权给美国或欧洲的跨国公司，我认为他们没有接受过这方面的培训，或者还没有准备好。事实上，到目前为止，还没有任何一家中国制药公司完成过全球注册性关键研究，这需要时间积累。
所以回答你的问题，短期内，我认为这仍然非常重要。但我们不排除进行美国设计、专家设计的研究，比如Phillip，对吧？像Phillip这样的人设计研究，但有大量中国患者参与。仍然受益于中国市场的效率和速度，但你生成的数据可以让我们的下游合作伙伴用来设计关键研究。所以我们正在弥合差距。我认为短期内这种差距将会存在。正如我所说，中国生物技术公司在这个特定领域需要时间赶上。
明白了。让我们继续谈谈givastomig。今年早些时候，你们分享了givastomig联合纳武利尤单抗和化疗在一线胃食管腺癌中的一些更新数据。我想知道你能否总结一下更新结果中最令人鼓舞的地方。
所以我认为最令人鼓舞的是数据的一致性。我们去年7月在ESMO GI上展示了数据，当时我们有17名患者的数据。现在我们在两个不同剂量的剂量扩展中又增加了21名患者，数据完全一致，客观缓解率方面的疗效数据非常出色。
我们宣布现在的无进展生存期约为17个月，远远超过了我们能找到的任何跨试验比较。其毒性特征与纳武利尤单抗和FOLFOX的标准治疗一致，正如CHECKMATE-649试验所确立的那样，唯一的例外是出现了这种胃炎。但我们现在知道这发生在少数患者中。严重事件非常少。它是可控的，而且令人惊讶的是，它与改善的临床结果相关。所以再次强调，是效果的一致性。疗效结果的数据非常强劲，随着我们继续招募患者，没有出现任何偏差。
我认为这些数据的挑战在于它是单臂试验。
正确。
我想大多数投资者都知道，Arcus-Gilead在同一适应症中，EDGE-Gastric试验有一个相当有前景的单臂临床读数，但随后他们失败了，完全没有进展，在最近公布的STAR-221的3期试验中失败了。那么为什么我们应该相信givastomig这种强大的生存信号是不同的呢？
作为一名科学家，我不会反对随机试验的价值。事实上，这就是我们正在进行随机试验的原因。但我要说的是，真正重要的是一致性，对吧？客观缓解率在70%到80%之间，在 Claudin亚组、PD-L1亚组中都保持一致，无进展生存期为17个月，而CHECKMATE-649试验中为7.7个月。SPOTLIGHT试验（导致佐利妥昔单抗获批）为10.5个月。ILUSTRO试验是佐利妥昔单抗的单臂研究，1月初在ASCO GI上报告，为14.8个月。所以在每一次跨试验比较中，我们都一直更好。我认为这让我们有充分的理由相信，我们在随机研究中具有很高的技术成功概率。
有趣的是，你说你对PD-L1和Claudin 18.2的一致性感到鼓舞。这实际上让我有点担心，特别是在Claudin 18.2方面，因为Claudin 18.2是相关抗原，你们通过它获得条件性激活，某种程度上希望在Claudin 18.2高表达肿瘤中看到更强的活性。在低表达中也有活性当然很好，但我希望看到某种生物标志物反应。为什么我不应该担心这个？你为什么感到兴奋？
我不——嗯，有两件事浮现在脑海中。首先，我们有高水平的活性并不意味着活性不会有梯度变化，但在活性方面不会出现断崖式下降。我们正在非常密切地观察Claudin患者的不同亚组，看看是否有模式，但现在说是否有还为时过早。但对我们来说，我们真正认为的是，我们希望针对那些基于他们使用的 cutoff值不符合其他18.2资产条件的患者。佐利妥昔单抗是75%，阿斯利康的ADC是25%。我们的 cutoff值是1%，我们在1%至49%、50%至74%、75%至100%之间都有很好的活性。我们在各个范围内都有很强的活性。
18.2的美妙之处在于——胃炎是一个非常有趣的例子，因为这种双特异性抗体，一端与18.2相互作用，另一端是4-1BB激动剂。我们没有出现不加区分的免疫激活，即真正有毒性的免疫相关不良事件。如果你看我们的免疫相关不良事件谱，它看起来与CHECKMATE-649完全相同。除了胃炎之外，没有其他加重情况，我们认为这是靶向、非肿瘤但在器官上的作用，对吧？如果你认为它在一个器官中，对吧？我们实际上没有看到任何其他18.2相关的问题。我们没有看到胰腺炎。Claudin 18.2在胰腺组织中表达。我们没有看到胰腺炎。我们看到胃炎发生在胃中，只在表达Claudin 18.2的胃组织中。
我们现在知道，胃炎通常在反应发生后两到三个月出现。所以我们现在的假设是，随着肿瘤消退，随着患者产生反应，再次强调，75%至80%的患者有确认的客观反应，其中一部分患者肿瘤消退，我们假设正常组织暴露，这些正常组织在细胞表面表达Claudin 18.2，事实上，我们通过T细胞激活诱导了对18.2的如此强烈的抗肿瘤反应，以至于这些T细胞现在开始对正常胃组织产生活性，这就是我们随后需要管理的。所以我认为这是一个非常——非常有趣的生物学过程。
你们没有看到胰腺炎的原因是，Claudin 18.2在健康胰腺中表达于紧密连接，所以你们没有造成组织破坏来暴露它？
我想是的。再次强调，我认为这与胃组织中的情况有关——我的意思是，假设18.2在正常胃黏膜的紧密连接中也应该存在，但我们看到的是随着肿瘤消退，我认为正常组织中存在一些无序表达。所以再次强调，坦率地说，我很惊讶我们没有看到胰腺炎，但我们确实没有，所以是的。
你们将来打算如何使用Claudin 18.2和PD-L1进行分层或富集？
所以我们计划在继续的开发中招募细胞比例为1%或更高的患者。这与我们在胃癌中的整个临床开发一致，现在我们在1期研究中开设了两个队列，分别针对一线胰腺癌和一线胆道 tract癌。Claudin 18.2的 cutoff值相同。展望givastomig联合一线标准治疗纳武利尤单抗和FOLFOX的注册研究，我们的 cutoff值将是CPS 1%或更高，这是美国的标签限制。
明白了。你们认为——当你们招募3期试验时，会对Claudin 18.2低表达者设置上限吗？我想考虑到佐利妥昔单抗已获批用于高表达患者，自然会有更多需求？
两点评论。一是我们从研究者以及在每次会议上交谈的研究者那里听到的是，佐利妥昔单抗联合化疗的吸引力并不那么大。我会第一个说ILUSTRO数据显示它似乎可以联合使用。他们获得了可耐受的安全性特征。但我认为现在的标准治疗是佐利妥昔单抗联合化疗，这不是很理想。人们希望有免疫联合化疗。他们希望化疗中加入免疫治疗。我们将在这项研究的执行中确保Claudin患者的分布正常。
我们知道——这对卫生当局很重要，对吧？他们想知道你的患者群体具有代表性。所以我们将确保——再次强调，如果你看现有的数据，大约一半的患者是75%至100%，另一半——75%至100%的比例与1%至74%的比例相当。所以我们将确保在注册研究中保持这些比例。
明白了。胃癌的竞争越来越激烈。你提到了单克隆抗体。你谈到了佐利妥昔单抗联合纳武利尤单抗化疗。我们之前刚刚讨论过，阿斯利康似乎正在启动一项针对一线胃癌的3期研究，有2000多名患者，使用他们的Claudin 18.2 ADC以及与他们的TIGIT和其他分子的各种组合，但你们也有T细胞衔接器。你们有CAR-T。是什么让你们有信心givastomig是最佳方法，尤其是在一线治疗中？
所以我认为首先要从givastomig作为单药的特征说起。是什么让我们将其与一线标准治疗联合使用？它在三线及以后的患者中具有临床活性，客观缓解率为18%，所以我们显然单药有活性。但如果我们看毒性特征，我们有33%的3级或更高级别治疗相关不良事件，大约是任何ADC或通过CD3激活的T细胞衔接器的一半。
所以当你考虑这些资产时，尽管通过CD3激活的ADC和T细胞衔接器具有更强的单药活性，但当你考虑一线治疗时，将其与纳武利尤单抗化疗联合使用，虽然是可耐受的，但说实话，这是免疫联合化疗。对患者来说并不是轻松的事。所以我们认为我们有优势，因为我们可以有效联合，现在我们的1期研究已经入组了约70名患者，耐受性非常好。
我会一步一步指出，ADC，包括AZD0901在内的所有ADC都有很多骨髓毒性。我们没有很多骨髓毒性。所以如果你使用ADC并将其与FOLFOX或FOLFOX的一部分联合，你可以选择5-FU成分或奥沙利铂，我承认我不知道设计的细节以及使用哪种化疗。但我的猜测是，因为我之前在阿斯利康工作过，他们会从FOLFOX中去掉一些东西，因为他们知道骨髓毒性可能是无法克服的，好吗？
现在谈谈CD3。我们知道存在细胞因子释放综合征，即使例如，对于先进的基于CD3的双特异性抗体，大多数是低级别。60%的低级别患者都需要住院，对吧？现在你要将其与纳武利尤单抗联合。你要将基于CD3的T细胞激活剂与检查点抑制剂联合。我认为——我认为如果你必须看看将我们通过4-1BB激活的双特异性抗体与基于CD3的双特异性抗体和ADC相比，我们非常适合作为附加药物联合使用，而无需修改免疫联合化疗的任何成分或时间表。
我还想补充一点，我认为你谈到了竞争。我认为这是一件好事，因为这验证了我们对一线胃癌领域商业机会的信心。我们最近与FDA进行了互动，FDA非常积极，给了我们非常积极、一致、实质性的指导，告诉我们如何开发givastomig。一旦我们有了更详细的计划，我们将分享更多信息。
但我认为这里的信息是，我们希望根据临床数据和现在的监管策略，将givastomig定位为不仅是一种潜在的同类最佳分子，而且我们希望它在一线胃癌领域具有很强的竞争力，并处于领先地位，争取获得批准并与免疫联合化疗联合使用。
明白了。我们三年前可能会谈论但现在还没有谈到的一件事是肝毒性。我认为，如果你关注4-1BB激动剂，通过Claudin 18.2或肿瘤相关抗原使其活性具有条件性，确实给了你传统4-1BB激动剂一直难以实现的治疗窗口。所以我想知道你们是否考虑过扩展这个平台。比如，Claudin 18.2只在某些地方表达。你们是否在寻找其他肿瘤相关抗原，特别是那些与CD3结合并产生4-1BBs的抗原？
所以这是我们商业模式的优势之一，对吧？即我们可以寻找新型资产，实际上我们已经开始，而且这在很久以前就开始了，寻找新型药物、双特异性抗体、三特异性抗体、具有不同载荷的双特异性ADC。所以我们绝对，这作为概念验证，告诉我们这种双特异性抗体的可能性。但我们知道中国早期高质量资产的创新领域非常广阔。我们商业模式的一个优势是我们可以搜索整个领域，说，我们能做些什么来改进givastomeg，givastomeg的第二版会是什么样子？我们可以添加什么来增强其活性？什么会与givastomeg互补？所以我认为这是我们正在关注的事情。而且——这再次完美地符合我们的商业模式。
让我们继续谈谈VIS-101。你们周一有数据更新。也许你可以快速告诉我们更新数据中最令人兴奋的是什么。
是的。我们首次披露了VIS-101的临床数据。从总体上看，这是一种我们有意设计的双特异性生物制剂，靶向VEGF-A和Ang-2。在临床研究中，我们看到了良好的安全性特征。但更有趣的是，我们看到了快速的起效、强劲的反应，重要的是持久的反应。我们看到视力改善了10个或更多字母。我们观察到CST（中心视网膜厚度）减少了100至150微米。
耐久性，我认为这是读数的亮点。在我们的2a期研究中，三分之二的患者在四个月内无需治疗，无需挽救治疗。大约一半的患者在六个月内无需再次治疗。相比之下，跨研究来看，VABYSMO约为16周，即四个月，一半的患者。所以我们在耐久性方面要好得多。如果你回顾过去的市场，有一个既定的信念，即耐久性主要驱动市场份额。我认为从这个角度来看，考虑到安全性和强大的疗效，特别是在耐久性方面，VIS-101有望成为一种潜在的同类最佳分子。
你说VABYSMO的再治疗情况是怎样的？你说……
47%的患者达到16周。在8至16周之间
16周，而你们是六个月。
是的。我们大约一半的患者在六个月内无需再次治疗，在16周时，我们有三分之二的患者。
有趣。
是的。
你们与VABYSMO有一些共同的结合靶点，那么是什么让你们在这种耐久性信号上与它有所不同，生物学上的合理性是什么？
是的。你想谈谈分子吗？
当然。所以结合亲和力和抑制效果都——对VEGF-A有两倍的改善，对Angiopoietin-2有大约17倍的改善。所以在分子基础上，它比VABYSMO有优势。
只是更有效。
正确。更有效，结合更好。
你们给予的剂量与……有什么不同？
我们相似。我们是6毫克。我提到的数据是在6毫克剂量下观察到的。对于即将进行的2b期研究，我们将探索9毫克剂量组，这将减少体积并可能增加剂量。所以这是2b期设计的一部分。但即使在6毫克时，我认为数据也非常强劲。
AMD市场非常拥挤，药物大多基于对抗VEGF的非劣效性获批。你们在初治和经治患者中都显示了活性。你们对未来有什么想法？这是一种挽救治疗还是你们的目标是成为一线标准治疗？
我认为我们将设计一项支持强有力标签的研究。我们对2b期的想法将让你了解3期和标签可能是什么样子。在2b期中，我谈到了剂量选择。一旦我们确定剂量，我们将进行一项研究设计，评估两个变量，即疗效和耐久性，对吧？这项研究与VABYSMO用于获得3期批准的研究没有太大不同。
你说得对。我认为在这个领域，大多数药物都会采用非劣效性设计。这可能是我们要做的，我们将在该研究设计中有一个活性参考组。这是一个竞争激烈的领域。当你看看我们在初治和经治患者中的反应时，我们看到了强劲的反应。我们对这个分子非常兴奋。
太好了。抱歉。我们还剩大约一分钟。抱歉，也许最后一个关于公司战略的问题，也许我会再问一个关于AMD的问题。你们宣布从天境生物过渡到新桥生物时，计划在香港进行首次公开募股。我想我们和许多投资者谈过，他们对你们1月初公布的givastomig数据感兴趣。我们都在等待那次IPO。我想知道你能否帮助我们了解这个过程。
是的。我们的香港IPO计划有所调整，主要是由于中国证券监督管理委员会（CSRC）对文件的额外要求。目前，我们正在准备这些文件。因此，与此相关的调整。
我还要说的是，我认为我们的股票没有反映出基于数据优势和我们管线的真实价值。所以我们希望给我们的股价一个反映我们管线内在价值的窗口，随着近期将要公布的数据，我认为我们会达到这个目标。在目前的水平上，我会说这远不是我愿意触发IPO的水平。
也许最后一个问题。我在看，因为我们——抱歉。关于AMD，我们有点超时了。让我看看。我想，如果我没弄错的话，你们展示了疗效，即无需再治疗的耐久性。我们想知道那些需要再治疗的患者的结果如何。你们看到了耐久性或其他什么吗？
在这项特定研究中，需要再治疗的患者退出了研究。所以我们没有再治疗患者的数据，他们做了什么，但我们有不需要再治疗的患者的数据。这就是我提到的百分比，对吧？四个月时三分之二，六个月时一半，有一半的患者不需要再治疗。
我明白了。那么他们是用你们的药物再治疗还是在那项研究中用另一种药物再治疗？
我们没有这些信息。一旦他们需要再治疗，就超出了研究范围。
他们超出了……
他们退出研究。
是的。
研究通常都是这样做的吗？
是的，对于2a期来说。
为什么不用你们的药物继续治疗并跟踪他们呢？
这将在2b期发生。
好的。
是的。但2b期的第二部分，当我们评估耐久性时，这是设计的一部分。
好的。还有一个问题。你们有一例眼内炎症病例。你能告诉我们更多关于那个患者的情况，它是如何管理的，以及你们是否担心2b期会出现这种情况吗？
这是一个轻到中度的病例。没有症状。患者的葡萄膜炎是在眼科检查中发现的，是一次计划内的眼科检查，没有症状。所以我们不认为这是不寻常的。我想指出的是，大多数VEGF临床试验，如果不是全部的话，都会报告偶尔的葡萄膜炎。
好的。谢谢你允许我插话问这些问题。谢谢大家的关注。
谢谢。
谢谢。