Taylor Schreiber（首席执行官）
Marc Frahm（TD Cowan）
好的。欢迎参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是TD Cowen生物科技团队的Marc Frahm。今天上午首先，我们非常荣幸邀请到Shattuck Labs的首席执行官Taylor Schreiber。接下来，他将介绍我们的会议流程——他会通过几张幻灯片和准备好的发言，介绍他们针对DR3的炎症性肠病（IBD）项目，然后我们将用大约后半段时间进行问答环节。届时我会回来主持问答，现在我把时间交给Taylor。
非常好。谢谢你，Marc。抱歉让大家久等了。正如Marc所说，Shattuck专注于DR3阻断抗体。DR3是TL1A的受体。以下是我的前瞻性陈述。为那些还不熟悉的人做个背景介绍，现在人们对TL1A领域已经相当熟悉了，但过去几年这个通路引起人们如此兴奋以及出现大量合作活动的原因，确实是因为领先的TL1A阻断抗体——Tulisokibart、Bardafimcabart和duvakitug——产生的三个数据点，它们在溃疡性结肠炎中都实现了一致的、安慰剂调整后的临床缓解率，表明这种机制可能具有同类最佳或疾病最佳诱导疗效，且安全性几乎无可挑剔。因此，一些关键意见领袖将这个通路描述为具有JAK抑制剂的疗效，却没有JAK抑制剂带来的毒性。
我们的切入点是，与所有生物通路一样，TL1A与受体结合。该受体的名称是DR3，这个通路非常简单。TL1A是DR3唯一的信号配体，并且它不会交叉结合任何其他受体。因此，从特异性角度来看，没有先验理由说“我要专注于配体，因为这会给我更特异性的效果”。从这个角度来说，配体和受体处于同等地位。
所以，我们今天要讨论的项目可能主要是我们称为SL-325的药物。这是一种人源DR3阻断抗体。这是一种Fc沉默抗体。它完全不结合Fcγ受体。我们可能会提到425。325和425之间的唯一区别是425包含用于半衰期延长的YTE突变。此外，还有一系列双特异性抗体，均以DR3为一个臂，我们预计它们将与TL1A双特异性抗体有显著差异。
我们将在问答环节深入讨论这个问题，但先做个铺垫，阻断DR3可能比阻断TL1A提供更高疗效的两个主要方面。第一，DR3是比TL1A更稳定的靶点。仅此一点就可能带来更高的疗效。第二，预计DR3阻断抗体的免疫原性将远低于TL1A阻断抗体。
每一种TL1A阻断抗体都会导致大多数患者产生抗药物抗体（ADA）。超过64%的患者对所有TL1A阻断抗体产生ADA。原因是TL1A阻断抗体会与血清TL1A形成免疫复合物。这是靶向TL1A不可避免的方面。你无法通过工程设计规避这一点，只需看看TNF抗体就明白了。TNF-α和TL1A都是可溶性三聚体蛋白。这意味着每个TL1A三聚体都有可能被单个抗TL1A抗体交联，或被多个TL1A阻断抗体结合。因此，这是一种由蛋白质聚集驱动的免疫原性机制。
我们的1期临床试验已接近完成。我们已经完成了该研究单剂量递增部分的所有队列入组。我们完成了三个多剂量递增队列中两个队列的入组。我们将在第二季度分享数据。我们可能会深入探讨这里的关键问题。一旦Mark和我开始交流，我会一直保留这张幻灯片。但我们将用明确的结果回答，从免疫原性角度来看，这是否是阻断该通路的最佳机制，然后我们将回答其他关键问题，我认为这些问题将直接指向2期更高疗效的预期。
截至今天，竞争格局如下。这是开发TL1A阻断抗体的公司的非详尽列表。这是目前开发DR3阻断抗体的所有公司的详尽列表。因此，基于此，我认为我们可以开始了。
嘿，Taylor，感谢你的概述。给我们一点时间准备一下。我认为你已经很好地阐述了靶向DR3的一些基本原理，但我想知道，抑制DR3是否存在理论风险，特别是在某些组织中，TL1A在炎症过程中可能尚未被激活且不存在的情况下，是否存在过度抑制该通路的风险？
是的。因为TL1A是唯一激活DR3的物质，如果你的抗体与DR3结合时只会发生这一种情况，那么你不会预期有任何其他不良事件，因为所有表达DR3的细胞都在等待TL1A的存在，否则它就是细胞上的无效受体。因此，我们对抗体进行了工程设计，使其不结合FCγ受体。这降低了抗体结合时发生其他脱靶效应的风险。我们还对抗体进行了工程设计，使其不会导致DR3的受体介导内吞。因此，不存在所谓的残留激动活性。我认为这是人们主要关注的问题，可能也是大多数人之前没有去研究DR3的原因。
这需要非常仔细地通过工程设计去除。这取决于表位、抗体的亲和力以及你如何设计抗体的FC部分。因此，我认为我们不会预期出现任何新的毒性。但你可能会问，如果这真的是一种更持久的阻断通路的方式，那么与TL1A抗体相比，是否会观察到更高等级或更频繁的不良事件？这是一个合理的问题。
我们一直认为不会出现这种情况，因为这是一个单配体-受体对。当然，非人灵长类动物数据给了我们具体的结果。Tulisokibart由于继发性免疫原性在猴子中导致了致命的不良事件。我们的急慢性毒性数据非常良好。这也是对人类的预期。
好的。当我们获得免疫原性数据时，我认为大多数抗体至少会有一定水平的ADA检测。在你看来，什么样的ADA水平明显不同于TL1A抗体所显示的水平，并且可能更接近“标准”抗体的ADA反应？
是的。我的意思是，没有一种TL1A阻断抗体在少于64%的患者中引起ADA。在我们的急性和慢性非人灵长类动物毒性研究中，我们的ADA发生率约为9%。而且这种抗体与人的同源性远高于与猴子的同源性。因此，我们预计在人类中的ADA发生率会低于这个水平。
也许与此相关的一点是，显示ADA水平较低，但希望这最终能转化为更好的临床获益？是否还有我们应该关注的下游生物标志物，它们与TL1A活性高度相关，以表明你确实在同等程度上抑制了该通路？
在健康志愿者试验中，没有可以观察的疾病修饰生物标志物。我们开发的受体占据测定是一种TL1A结合测定。因此，我们测量325是否抑制TL1A与DR3阳性细胞的任何结合。这是你能得到的最好结果。但是，在同行数据集中有具体的数据点可以量化TL1A在诱导和维持阶段有多少疗效未被充分发挥。
目标是100%阻断TL1A，还是允许一定程度的信号传导发生？
目标是始终100%阻断。
你提到了一些参考TL1A项目的临床疗效相关性指标。我想知道，随着你更多地进入患者研究，这些测定方法是什么？
是的，我们的参考数据集来自所有领先的TL1A公司。即afimcabart、duvakitug和Tulisokibart，对于afimcabart（罗氏的抗体），去年《柳叶刀·胃肠病学》上发表了一篇关于其2期数据的详细文章。在数据补充材料中，所有TL1A开发商现在都在说，是的，我们有高ADA发生率，但不用担心，其中没有多少是中和性的。他们声称疗效可能不会受到影响。
如果你查看《柳叶刀》上的afimcabart论文及其数据补充材料，你会发现他们按ADA滴度分解了afimcabart的暴露药物水平。随着ADA滴度的增加，afimcabart的暴露水平降低。他们还按ADA滴度分解了疗效。从第一个ADA四分位数到第四个ADA四分位数，诱导时的疗效相对下降50%。而afimcabart的表现并不逊于其他TL1A阻断抗体。因此，除非你认为afimcabart本质上比duvakitug或Tulisokibart更好，而没有临床前数据支持这一点，否则这是一种类别效应。
你可以确信这是一种类别效应的另一个原因是，在TNF抑制剂中也观察到了同样的情况，TNF抑制剂是另一种结合可溶性三聚体蛋白的抗体类型。对于TNF抑制剂，你也可以找到一些文献表明，根据患者的ADA是否具有中和性，TNF抑制剂的疗效相对降低程度，非中和性抗体与中和性抗体降低疗效的程度相同。原因是中和性和非中和性抗体都能加速药物的清除。
这让你感觉到，至少在诱导时，可能有50%的相对疗效提升空间。然后，当你考虑诱导和维持之间还有多少提升空间时，你可以看看默克的数据，他们在2024年UEGW会议上展示了Artemis UC研究的数据，该数据显示从第12周诱导到第50周维持，临床缓解和应答患者的百分比有所改善。但从诱导到维持，实际应答患者的数量在数值上有所减少。
他们从诱导时的45名应答患者减少到维持时的仅30名应答患者。TEVA的数据中也能看到同样的情况。所以关键是，你面前的患者并没有从诱导到维持阶段变得更好。当你问自己，这只是这个机制的一个方面吗？为什么我们应该相信更长期的TL1A阻断会像IL23抑制剂那样导致应答增加？Artemis UC研究还有一个再诱导组。那些在前三个月高剂量Tulisokibart治疗后未达到临床应答的患者，没有被排除出研究，而是接受了另外三个月的高剂量Tulisokibart治疗，并且他们在再诱导组中转化为应答的患者比例与第一次相同。
所以，从高剂量Tulisokibart到高剂量Tulisokibart，应答率翻倍；从高剂量Tulisokibart到低剂量维持，应答率下降。ADA是这种结果发生的唯一合理解释。
你之前提到设计325这种抗体以避开FC相关问题以及内化和潜在激动活性是多么困难。如果事实证明这些测定并不完美，并且在患者或健康志愿者中出现了少量激动活性，这会如何表现，人们应该关注哪些测定来确认没有发生激动活性？
是的，很快就会显现。淋巴细胞不会对TL1A与DR3的结合产生反应，除非这些细胞也通过其T细胞受体接受刺激。因此，用于测试残留激动活性的最敏感体外测定是，取原代人细胞，用CD3 CD28激动剂刺激它们，然后加入你的抗体（有或没有TL1A）。我们在这些测定中制备的许多抗体都显示出通过DR3胞质结构域发生信号传导。找到不发生这种情况的克隆是很罕见的。
在非人灵长类动物和人类体内，判断是否存在任何DR3激动活性的最敏感指标是在给予抗体后5至8天内观察不同T细胞亚群的增殖情况。这是我们在非人灵长类动物中观察的指标。在急慢性毒性研究中，在任何剂量、任何时间点，任何动物的任何亚群都没有T细胞增殖的证据。因此，我们有信心在人类中也会如此。但我理解，人们希望看到人类数据，这很快就会到来。
为了万无一失，我们还会观察血清细胞因子的任何变化，观察细胞表面活化标志物的任何变化，预期这些参数都不会有任何变化。
好的。时间有点紧张了。那么，在接下来几个月我们将公布健康志愿者数据之后，可能的后续步骤是什么？
是的，我们将很快完成1期研究。我们将在第三季度启动一项针对克罗恩病的正式2b期随机对照研究。这将是一项高剂量对比低剂量对比安慰剂的2期研究。在溃疡性结肠炎（UC）之前先从克罗恩病开始的原因，第一，我们认为该通路在克罗恩病中的机制验证程度与在UC中相似。TL1A多态性与克罗恩病之间的转化联系一直比与溃疡性结肠炎更强。
目前克罗恩病领域的竞争略少于UC，而且与大多数胃肠病医生交谈，他们会告诉你，如果你在克罗恩病中显示出信号，你也会在UC中获得认可，但反之则不一定。
最后一个原因是我们没有提到的机制方面，DR3是组成性表达的。TL1A仅在炎症部位短暂表达。因此，预计阻断DR3将导致更持久的TL1A信号抑制。我们认为，在炎症病灶更多的疾病中，我们更能展示这一点，克罗恩病的情况比UC更符合这一点。
好的，你提到了两个剂量组对比安慰剂，试验的大致规模是多少？我们应该考虑多大规模的试验？
是的，这将是170至180名患者。我们对安慰剂组的内镜应答率做了保守假设。我们为20%的改善进行了功率计算，尽管20%并不那么令人感兴趣。我们需要25%或更高。这为我们在同行近期试验中发生的一些情况提供了余地。
预期该试验能让你选择进入3期的剂量，还是在进入3期之前可能需要更多的剂量探索？
它应该能给出剂量。
好的。关于该试验的持续时间，随访时间有多长，只是诱导阶段吗？你们是否有足够的毒性数据支持将患者转入维持阶段并长期用药？
是的，我们有。我们刚刚完成了慢性毒性研究。顺便说一下，325和425都在该慢性毒性研究中。因此，这将是一项从诱导到维持的试验。
好的。关于425，如你所述，它已完成慢性毒性研究。我想知道，将其推进到临床的限制因素是什么？仅仅是需要健康志愿者数据吗？你是否想先看到325的疗效数据，以验证关于更高疗效的假设，然后再推进425？这方面的计划是什么？
我的意思是，计划是，它现在已经准备好提交IND申请。我认为我们不需要它。我认为325将达到我们想要的剂量特征。原因是我们预期受体占据的持续时间会很长。但你知道，我们生活在现实中，如果我们没有这种抗体的YTE延长版本，其他人会有。我们也不想在这一点上出错。因此，我们将在325进行2期试验的同时，将425推进到1期试验。如果有充分的理由桥接该抗体，我们总是可以这样做。我认为不会有。我认为更有可能将其用于适应症拆分或生命周期管理。
那么我想知道，在你看来，给药间隔的临界点在哪里？再长就真的对患者没有那么多益处了。是每3个月给药一次、每月给药一次、每3个月、每6个月，还是每年一次？在哪个时间点你会觉得对患者来说真的没有那么大的益处了？
疗效决定一切。我认为我们从上游数据的反应中看到了这一点。我们期望有更高的疗效。我们还希望有一种可以皮下注射、给药频率不超过每4周一次的药物。与大多数医生交谈，他们说每4周一次是可以接受的。三年、五年后世界会是什么样子？我不知道。我认为对于这种药物，今天我猜可能是每8周一次皮下给药维持。但我们会看到。未来几个月我们将获得其余的药代动力学数据。
好的，你在管线幻灯片中提到正在开发以DR3为其中一个臂的双特异性抗体。我们什么时候能看到另一个臂的组合是什么？这些药物什么时候准备好进入临床？
很快。今年晚些时候我们会分享。我们不会追求新颖性。我们希望将DR3与另一种经过验证的机制配对。有一小部分靶点在这方面有意义，我只想说——TL1A不是双特异性抗体的可行靶点。从AMG966的数据中我们知道这一点。现在从罗氏的TL1A/IL23P40双特异性抗体数据中我们也知道了这一点。问问自己，为什么没有针对TNF-α的双特异性抗体？不是因为没有尝试过。多年来一直有人尝试构建TNF-α/IL7、IL23等双特异性抗体。看看那些早期数据，它们看起来与两种TL1A导向的双特异性抗体的1期数据完全一样。
不幸的是，我们的时间到了，所以我们不得不就此结束。非常感谢你，Taylor。我们期待在未来几个月看到数据。
谢谢你，Marc。