Brian Sullivan（首席执行官兼联合创始人）
Tara Bancroft（TD Cowen）
好的。我们现在开始。大家好，我是Tara Bancroft。我是TD Cowen的资深生物技术分析师之一。感谢大家参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。
接下来的环节，我们将与Celcuity进行炉边谈话。来自Celcuity的是首席执行官兼联合创始人Brian Sullivan。非常感谢您能来到这里，Brian。能邀请到您真是荣幸。
这是我的荣幸。
各位观众，如果您有问题，请随时举手。我会确保您的问题被听到。
那么，Brian，首先，在我们深入细节之前，您能否给我们一些总体的想法和概述？
Celcuity是一家临床阶段的公司，专注于开发针对PAM通路（PI3K/AKT/mTOR通路）的药物。这是肿瘤学中最重要的通路之一。我们目前正在进行三项试验。一项3期试验评估geda联合palbociclib和fulvestrant用于在先前CDK治疗中进展的女性患者。我们将在未来几个月公布第二批数据。
我们正在进行一项一线研究，使用相同的药物组合治疗初治、患有内分泌抵抗性转移性乳腺癌的女性患者。此外，我们还有一项早期阶段的第三项研究，调查geda联合雄激素受体抑制剂用于去势抵抗性前列腺癌男性患者。还有很多其他事情在进行中，我们稍后再谈。
您确实有很多进展。好的。那么我们先谈谈上市准备，你们的新药申请（NDA）已被受理，《处方药用户收费法》（PDUFA）日期在7月。随着审查的进行，我知道你们获得了RTOR资格，所以您能否先谈谈这一资格带来的各种益处？我知道获得这一资格并不常见，所以或许您可以让我们了解一下这一资格的好处。
当然。RTOR代表实时肿瘤学审查。本质上，它只授予或用于FDA认为有望改变患者标准治疗格局的药物。我们获得这一资格并不意外，因为我们之前获得了突破性疗法认定。突破性疗法认定反映了早期阶段研究的结果。
RTOR计划的好处是，它允许您在完成正式的最终提交之前就开始提交材料。因此，在我们获得数据后的一个月内，我们就开始向FDA提供数据集，然后以滚动方式提交。我们获得了优先审查资格。因此，PDUFA日期基本上是在他们受理我们的NDA后六个月，我们认为审查不太可能在PDUFA日期之前完成。我这么说是因为，在过去五六年该计划实施以来进行的约20项RTOR审查中，与我们情况相似的药物——首次提交、优先审查、完全批准（不仅仅是加速批准）——在大多数情况下都是在PDUFA日期做出批准决定。
在缩短时间方面的真正优势体现在补充NDA上。因此，如果我们的突变体数据（我们预计在本季度末、下季度初——我们希望是下个季度的某个时候公布），那么我们将提交补充NDA。我们也将寻求RTOR资格，希望在这种情况下，我们能看到更短的批准时间。
好的，很好。或许简单说一下，我们现在处于一个FDA环境相当不稳定的时期，所以您对在这种环境下获得批准的信心如何？
在过去一年中，我们没有看到互动类型、互动质量或互动时间的任何变化。过去五年，我们一直与同一团队、同一批人进行互动，关系非常协作，所有会议——我们与机构有定期互动，所有互动通常都是按计划进行的，即在特定时间范围内进行。没有出现减少或延迟的情况。因此，从我们的角度来看，仅根据我们所看到的情况，我们不会认为存在问题。因此，我们预计不会出现任何可能受到其他正在发生的事情影响的异常结果。
好的，很好。那么上市准备情况如何？你们目前进展到哪一步了？或许可以谈谈销售团队、医学科学联络官（MSLs）的数量，以及其他相关情况？
当然。实际上，大约两年前，当我们聘请首席商务官时，我们就开始为上市做准备，这进而促使我们组建了向他汇报的高级团队，负责商业部门的关键职能。但我们也制定了一个全公司范围的上市计划，不仅包括随着时间的推移组建团队、制定相关计划以及建立商业基础设施的相关项目，还包括为所有其他部门（无论是IT——需要大量IT系统，安全部门必须大幅变革以准备商业安全事件报告，人力资源、财务等）制定所需项目。基本上每个职能部门都会受到影响。因此，我们有一个全公司范围的上市计划，并且一直在按计划实施。
除了销售团队外，我们在去年年底基本完成了商业组织的招聘。在此之前，我们已经聘请了区域销售经理。现在，我们已经确定了需要招聘的人数。我们已经确定了大部分我们将发出录用通知的人选，预计将在第二季度开始招聘销售代表。因此，我可以说，我们完全有望在PDUFA日期前后有效启动上市。
好的。那么关于上市预期，初期的使用节奏可能会是怎样的？因为你们的情况有点特殊，预计在一个细分市场获得批准，稍后在另一个细分市场获得批准。然而，相关数据将会公布。所以我很好奇，您认为哪些类型的患者以及多少患者会立即使用该药物？
当然。您可以将这个市场视为有三个相当独立的细分市场。显然，最常见或最广泛的一个是以PIK3CA状态作为决定因素，对吧？PIK3CA野生型患者约占患者总数的60%。这是我们将重点关注的人群。我们将有突变体队列的数据。我们认为，在geda上市之前，这些数据将会公开。因此，如果数据如我们所希望的那样，这肯定会为上市提供助力。因此，我们将重点关注PIK3CA野生型女性患者。我们的数据与目前可用的药物相比非常有利。
我们认为，我们在分析医生和医疗从业者特征方面做得非常有效。因此，我们能够确定应该把精力放在哪里，如何设计销售区域，如何定义我们希望销售代表使用的拜访模式，以及如何构建信息传递方式，如何使这些人成为geda的有效支持者，并认识到这些医生已经习惯了其他选择。因此，我们的部分工作将是帮助他们了解geda的背景以及它与他们已经做过或将来可能做的事情之间的关系。
好的。我确实想更深入地了解该药物可以用于哪些细分市场和患者类型，以及你们有信心在哪些方面使用。但我认为在场和正在收听的每个人可能都想听听关于突变体数据的预期。所以我的第一个问题是，关于第一季度末、第二季度初的指导时间，我们很快就要到这个时间点了。您能谈谈您对这个时间线不会延迟的信心吗？你们是否已经非常接近或已经达到事件节点？
我们没有改变我们的指导，我认为在我们的季度电话会议中也不会改变。我们有信心在这个时间段内公布数据。
好的，明白了。那么关于预期，我想我们先从对照组开始。我知道我们有BYLieve和EPIK-B5研究的基准数据，在7.3到7.4个月左右，但或许您可以谈谈使用这些基准和其他数据，我们对对照组可能看到的结果有什么预期？
当然。人们总是会问，对照组是否有可能比您的任何假设表现得更好，这会对您产生什么影响？基于这两项报告了几乎完全相同结果的研究数据，我们认为对照组不太可能出现高于该水平的意外情况。
此外，如果您查看另一种针对该通路的药物capivasertib的数据，该药物在类似人群中报告了5.5个月的中位无进展生存期（PFS），其对照组fulvestrant的水平与我们在突变体人群研究中预期的水平大致相同。该药物与alpelisib的风险比相似，约为0.5。因此，这是一个例子，或者更确切地说，这进一步支持了该药物不太可能比之前的药物表现更好的观点。这是对我们药物任何假设的基础。
因此，预期实际上有两个方面。一是我们需要什么才能成功？这是一个统计基准。根据数学计算，大约10个月左右的中位PFS将具有统计学意义，这只比我们在野生型人群中报告的结果好10%或更少。因此，我们认为从概率角度来看，达到这一阈值似乎是极有可能的结果。
现在的问题是临床意义。这个数字有多有意义？alpelisib现在确实不再被频繁使用。市场主要转向了capi，capi报告的中位PFS为5.5个月。因此，如果我们至少能提供10个月，而不是5.5个月，我们认为这是一个巨大的优势。我们认为我们的安全性特征也将是一个优势。当然，超过10个月会更好。
一个参考是我们在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上报告的1B期数据。这项1B期研究评估的患者人群与我们现在评估的人群非常相似。在野生型人群中，报告的中位PFS为9.1个月。这与我们在3期研究中报告的9.3个月几乎完全相同。在该研究的突变体患者人群中，我们报告的中位PFS为14.6个月。因此，我们都知道我们将在3期研究中看到什么。但至少这让我们有信心10个月这个数字是极有可能的。本质上，这只会让你对成功的概率有一个较高的估计，并给出可能的范围。不过，我不会为其他数字分配概率。
是的，当然。我的意思是，在这个范围内，14到19个月，这是一个相当大的范围。那么，您认为3期人群最接近这些不同细分市场中的哪一个？
好吧，我希望它能接近19个月的那个，但我们将在几个月后看到，对吧。但我们会看到的。我认为样本量足够大，能够给出可能的结果。还有另一个独立于我们研究的数字值得反思，那就是，在所有其他评估该通路抑制剂的研究中，当他们生成数据时，缺乏突变的患者与有突变的患者相比，结果有显著差异，即有突变的患者比没有突变的患者结果更好。alpelisib在这种情况下报告的结果与我们在野生型人群中报告的结果相同。因此，我们认为药物在突变体中比在野生型中表现更好是合理的，这也是我们1B期数据所显示的。因此，所有这些因素我认为都给了我们对结果持乐观态度的理由。
好的。那么与突变体特异性抑制剂相比如何？我的意思是，你们是否需要超过11到12个月的范围才能与它们竞争并获得认可？
与5.5个月的capi竞争？
我更多地是在谈论Relay、Scorpion。
同样，这些药物可能会在三四年后获得批准，也可能不会。所以这不是我们优先考虑的。我认为，最终当你评估一种药物的潜力时，它实际上是目标相关性的函数，对吧？通常，与目标相关的诱导抗肿瘤效应的生物学潜力是有限的。我们看到，对于选择性雌激素受体降解剂（SERDs），有一本书叫《永恒的乐观》之类的，每一个即将报告数据的SERD都将是那个报告野生型阳性结果的药物。
在五六个之后，你可能会开始认为这种乐观情绪会减弱，但似乎并没有。我并不是在批评这些SERDs，只是说这是一个例子，说明在缺乏突变的情况下，通过击中该目标你能获得的潜力是有限的。你不能超过100%。因此，我认为当你击中该通路的一个组成部分时，你能获得的潜力是有限的。当然，为了优化抑制该通路的效果，你应该全面抑制它。我们在非临床研究中非常清楚地展示了其益处。然后我们在临床研究中也展示了其益处。因此，我认为无论我们的药物能做什么，它都比任何单一目标药物能做的更好。
明白了。然后我还想再深入了解一下那个突变体特异性目标。我的意思是，我知道我们已经看到了2期数据，但或许您可以告诉我们更多关于基线时可测量和不可测量疾病的影响以及实际影响有多大？
当然。我认为，当你查看数据集，特别是早期阶段的数据集，并试图预测这可能对3期研究的未来读数意味着什么时，你需要关注该人群的构成。影响PFS的一个因素是患者是否仅有骨疾病还是有可测量疾病。几乎所有我见过的包含内分泌治疗成分或单药治疗的研究中，仅有骨疾病患者的结果通常比有可测量疾病的患者好三到四倍。例如，PALOMA-3研究公布的数据显示，仅有骨疾病的患者结果好3倍。在我们自己的研究中，虽然样本量很小，但我们也看到了这一点，基线为2个月，仅有骨疾病的为8个月。
因此，如果早期阶段研究中的人群有很高比例的仅有骨疾病患者，那么你需要考虑这会产生的影响。如果你有一组患者从fulvestrant中获得8个月的益处，那么这会提高你的数据，可能使它们不能代表你在3期研究中看到的结果。因此，再次强调，当人们思考PAM通路单一成分抑制剂的生物学潜力时，先前的3期研究结果可能比其他任何东西都更有启发性。
好的，谢谢。那么我想转向安全性。在我问更具体的问题之前，我感觉我们在圣安东尼奥的ESMO会议上出现了一些误解。我不是指华尔街和投资者的观点，而是真正在关键意见领袖（KOLs）之间关于你们在geda数据中看到的安全性特征的影响存在误解。所以或许您可以给我们一些背景。
当然。我们能够提供一些具体数据。我认为医生们最大的惊喜之一是geda诱导的高血糖非常非常少。这类药物通常与高水平的高血糖相关，可能会把肿瘤学家变成内分泌学家。管理患者非常棘手。在这种情况下，这一点尤为重要，因为大约50%的晚期乳腺癌女性要么是糖尿病前期要么是糖尿病患者。因此，她们对葡萄糖系统、代谢系统的任何影响都特别敏感。我们报告的总体高血糖发生率不到10%，3级高血糖发生率为2%。Alpelisib诱导的高血糖发生率为80%。所以差异是数量级的。这是一个好的惊喜。
我认为另一方面，口腔炎的发生率高于我们的预期。坦率地说，我们认为地塞米松会有更大的影响。但当我们深入研究数据并在圣安东尼奥展示部分结果时，我们发现，好吧，这是有道理的。如果你出现口腔炎，它会很快表现出来，在前两剂，即第1天和第8天，然后在几周内降级。在整个人群中，到第二个周期结束时，几乎没有3级口腔炎。患者报告的生活质量结果确实表明，口腔炎并没有影响患者对治疗负担的感知或体验。
评估药物如何影响患者幸福感的最佳指标可能是这个分数，它本质上要求患者对与健康和总体幸福感相关的五个不同参数进行评分。我们显示，在八个周期的治疗期间（该评分的随访期），该分数没有下降。因此，从基线到结束，没有变化。因此，如果你有严重影响他们生活质量、幸福感的不良事件，你会看到该分数下降，但我们没有看到。
然后，当你看到仅2%的停药率（这是我们报告的数据），这本质上意味着患者可以继续使用这种药物。从定性角度，我们从研究者那里听到，他们的患者会主动说，哇，我感觉不像在服用抗癌药物。这与药物的药代动力学特征有关。我们只需要每月给这些患者用药三次。药物在停药期间保持足够的浓度以诱导抗肿瘤效应。因此，在28天中，有25天他们没有用药，这意味着他们每月只接触三次药物的Cmax浓度。
而口服药物通常每天给药，或者至少一个周期20天——一个周期20次。这会导致患者感受到抗癌药物的毒性负担。这就是为什么我们认为生活质量数据是这样的，本质上在28天中有25天，你没有服用这种药物。生理上，药物浓度低于健康细胞的IC50水平，高于肿瘤细胞的IC80水平。这是geda能够适应的非常特定的窗口。反过来，我们认为这导致了非常非常有利的安全性特征。我们认为我们绝对会在这方面获胜。
好的，很好。有没有理由认为突变体和野生型数据在安全性方面会有任何不同？
没有。我的意思是，在早期阶段的数据中，我们对此进行了研究，这是我们NDA提交的一部分，提供了该分析。从生理角度来看，没有理由会有所不同。但从实际读数来看，也没有差异。
好的，很好。现在我想谈谈整体市场，除了该药物可能在野生型市场上市几个月而突变体市场尚未上市的情况。或许我认为谈论所有人的患者细分会更容易。有很多突变，如PIK3CA、AKT、ESR1。您能否根据这些细分市场分解您对峰值使用的假设？特别是，我很好奇您听到了什么，以及您对突变优先级的看法，例如，如果患者有PIK3CA、AKT和ESR1突变，应该先治疗哪种突变？
是的。显然，我们与医生进行了大量的定量和定性研究，一是了解他们的想法，二是促使我们深入进行这些评论的定量评估。非常清楚的是，至少在今天，医生确实将PIK3CA作为他们做出决策的可治疗突变。所以这就是我之前提到的40%的人群。
对于ESR1突变，你会进一步将这一群体细分为ESR1野生型、PIK3CA野生型患者。因此，他们本质上缺乏生物标志物。这约占人口的40%。因此，本质上80%的人群我们认为我们有非常非常显著的优势。对于缺乏任何类型突变或那些突变的患者，确实没有很好的替代方案，而geda相对于现有方案确实提供了非常有意义的益处。因此，在有ESR1突变但缺乏PIK3CA突变的患者中，你会遇到更多潜在的竞争，这部分约占20%。
到今年年底，可能会有一些药物或一些治疗方案获得批准。我们认为我们的数据与他们的数据相比非常有竞争力。但会有更多相对竞争。因此，我想说我们在80%的市场中具有明显优势，在20%的市场中我们会有一些激烈竞争。
那么，关于三线使用的可能性呢？您是否听说过用药顺序？
没有。我的意思是，显然医生可以决定治疗顺序。如果他们选择使用替代方案，没有理由他们不会在三线考虑使用我们的药物。我想说的另一个从研究中得出的明显观察结果是，如果有适当且有效的、足够有效的内分泌替代方案，医生确实希望尽可能长时间地让患者避免化疗。我们认为我们的药物方案提供了这种有效的内分泌替代方案。因此，即使它不在二线使用，我们认为数据也支持在HER2或其他化疗之前使用它。
好的，很好。我知道你们还有一项正在进行的一线试验，所以或许您可以谈谈您对该试验中药物使用的假设？关于lidERA和persevERA研究以及这些方案如何影响geda在一线甚至可能在二线的潜在使用，有很多讨论和辩论。所以或许您可以谈谈？
好的。是的。好的。所以您确实谈到了三组不同的患者。有接受辅助治疗的早期乳腺癌患者。lidERA研究确实不会对晚期乳腺癌产生任何下游影响。随着时间的推移，你可能会看到进展或复发为转移性疾病的女性人数减少。但你也有一个抵消因素，即乳腺癌的总体发病率增加。因此，总的来说，我认为可能需要10年才能看到任何影响。即使你看到任何影响，也将是微不足道的。
那么另一部分人群，有两类女性出现转移性疾病。较大的群体，每年约有60,000名女性出现内分泌敏感性疾病。这些女性接受了辅助治疗，或者更确切地说，接受了辅助他莫昔芬或其他药物。她们在复发前经过了多年，至少超过一年，或者她们是新发的，首次被诊断为转移性疾病，没有早期乳腺癌病史。
第二组，约35,000名患者，实际上与二线人群规模相似，是患有内分泌抵抗性疾病的女性。这些女性从辅助内分泌治疗中获益不多。她们在接受治疗期间或12个月内进展。这就是我们目前正在进行的VIKTORIA-2研究。因此，我们正在评估这些女性，她们今天如果接受CDK4/6和fulvestrant（这是大多数这些患者的标准治疗），中位PFS约为7个月。因此，在某些方面，这几乎像一项二线研究。
我们在早期阶段研究中获得的内分泌敏感性人群数据非常有前景。那些内分泌敏感性、从早期乳腺癌延迟复发的女性，当接受标准治疗（CDK4/6和来曲唑）时，中位PFS约为25个月。我们在该患者人群中报告的中位PFS为48个月，样本量虽小（41名患者），但也不是微不足道，单臂研究，缓解率为80%。因此，我们认为这至少表明，PAM通路在这种疾病中具有内在相关性。它不是对先前治疗的适应性反应。这与你看到的突变模式一致。PIK3CA突变患者的百分比在一线和二线之间没有差异，即它是一种内在突变。我们认为，由于其作用，该通路本质上参与了疾病过程。
好的，很好。有点偏题，但我想问您，您认为persevERA研究会成功吗？
所以如果你要打赌，我认为你会考虑另外两项研究。我的意思是，一项是使用SERD的研究，其假设相似，将口服SERD与CDK4/6抑制剂联合使用，并与CDK4/6和来曲唑进行比较。该研究没有通过中期分析，中期疗效分析导致研究因无效而终止。这显然表明这不是一个必然成功的事情。现在，并非所有口服SERD都相同，但它们都属于同一类别。即使一个比另一个更好，你从一个目标中获得的潜力也是有限的。
第二个数据集涉及——我的另一个第二个数据集是什么？哦，是PARSIFAL研究，他们比较了palbo联合fulvestrant与palbo联合来曲唑。假设是，使用SERD直接作用于靶点（直接作用于ER）比用芳香化酶抑制剂间接影响雌激素更有效。从数字上看，来曲唑联合CDK（palbo）比fulvestrant效果更好，虽然没有统计学显著差异，但这表明仅仅有一个好的口服SERD，或者更确切地说，好的SERD并没有多大作用。
我想，你会指出的第三个数据集是，在缺乏突变的患者肿瘤中，口服SERD和fulvestrant在疗效方面确实没有差异。这是一线治疗的患者人群。问题是，延迟起效是否会产生有意义的益处？我们将拭目以待。另一项研究没有显示出这一点，但我们会看到。但这肯定有点迂回。
好的，谢谢。在我们结束之前还有一个问题，您认为Celcuity最被低估的方面是什么？
我认为如果人们真正退后一步，了解我们认为最终能够治疗的患者群体规模，对吧？在二线治疗中，我们有37,000名符合条件的患者。我认为我们最终将在一线试验中取得进展，并且我们认为这些试验成功的可能性很高。如果你计算治疗该数量患者的潜在影响以及由此产生的收入，我的意思是，仅在乳腺癌中，这种药物就有超过100亿美元的潜在峰值收入。因此，我认为如果人们理解这一点，并展望拥有一种有效治疗三种关键疾病驱动因素之一的药物的影响，这可能会改变他们目前的看法。
好的，Brian，非常感谢您的时间和见解，也感谢大家的收听。
太好了。