Reshma Kewal-Ramani（首席执行官）
Phil Nadeau（TD Cowen）
早上好，再次欢迎大家参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。我是Phil Nadeau，Cowen的生物技术分析师之一，非常荣幸能与福泰制药（Vertex）进行炉边谈话。今天上午，福泰制药的首席执行官Reshma Kewalramani也来到了现场。正如许多关注我们研究的人所知，长期以来，福泰制药一直是我们青睐的大型股之一。因此，我们很高兴能在Cowen大会上再次深入探讨细节。Reshma，或许我先交给你开始。你能给我们介绍一下公司的现状吗？福泰制药的优势、面临的挑战是什么，以及在未来一两年内将如何为股东创造价值？
当然可以。嗯，早上好，Phil。各位早上好。很高兴今天能和大家在一起。从公司的简要概述来看，我们正处于这样一个阶段：我们的现金流领先地位持续得到延伸和拓展。我们在血液领域有CASGEVY，在疼痛领域有JOURNAVX，这是另外两个业务板块。目前，第四个业务板块，也就是第四个特许经营领域——肾脏领域，正通过针对IgA肾病的pove药物崭露头角，我预计这将是我们推出的首个肾脏疾病药物。除了这些已商业化或近期有望商业化的机会外，研发管线也继续取得非常良好的进展。总体而言，有五个项目处于关键开发阶段。有许多项目处于2期开发阶段，我对研究领域取得的成果非常满意。
有一些非常出色的项目，如果时间允许的话——我知道大家对pove有很多问题，但如果时间允许，研究领域还有一些前景非常好的项目，我认为在未来几年内将准备好进入临床阶段。在资产负债表方面，资产负债表一直并且仍然保持强劲，随着公司的不断发展，资产负债表也变得更加稳健。我相信我们会稍微谈谈我们在这方面的举措，但与公司规模相称的是，我们正在进行更多的股票回购。我非常喜欢我们专注于创新的战略，包括内部创新和外部创新，在这方面，你们应该期待我们会一如既往地“无趣”，保持更多的一致性。
你能多谈谈福泰制药的战略愿景吗？许多其他公司在其核心特许经营业务开始老化时都陷入了困境。随着囊性纤维化业务的成熟，福泰制药将采取什么战略来实现持续发展？
好的。我认为福泰制药有一点是可以肯定的，那就是我们会研究所有事情。Phil，你提出的这个观点是切实存在的。我们行业中的许多公司都曾面临这样的情况：专利悬崖临近，收入基础不断下降，研发动力不足，然后就会转向外部寻求业务发展，其中一些举措可能比较仓促，或者与战略不符，这往往会使情况变得更糟，最终陷入恶性循环。这与我无关，因为这早在我加入公司之前就存在了，但我的前任首席执行官Jeff Leiden以及当时的执行委员会已经对这种情况进行了深入而长远的思考。
回到KALYDECO和ORKAMBI的时代，也就是2012年、2015年左右，公司就走上了多元化的道路。研发多元化和商业多元化。自2012年、2015年以来，我们就制定了研发战略，致力于攻克那些医疗需求高度未被满足的疾病，在这些疾病中，我们了解其因果人类生物学机制，有生物标志物、高效的开发和监管途径、经过验证的靶点以及专业市场，我们在这方面已经努力了将近十年。这也是为什么CASGEVY已经商业化，并且我们已经进入第三年，现在确实在获得增长动力。JOURNAVX也已经商业化，正如我在开场发言中所说，我们正处于第四个支柱，即第四个业务板块崭露头角的边缘。所以，这个问题是切实存在的，并且已经发生过很多次。
我们对此进行了深入研究，关键在于确保我们拥有多元化的管线和多元化的收入基础，这是我们从10年前就开始着手的。我们并非偶然达到这一阶段，也不是突然醒悟说“天哪，我们怎么会在这里？”我们一直梦想着能将公司带到这个地步，我们有计划地将公司带到这个地步，并且我们已经为第四个业务板块的出现以及后续更多业务板块的发展做好了充分准备。
我们先从第四个业务板块开始讨论，因为它非常具有话题性。我们预计今年上半年你的管线中最大的事件是pove在IgA肾病试验中的中期分析。福泰制药对这次中期分析有什么预期，特别是pove产生的UPCR降低幅度超过Vera或大塚制药（Otsuka）的药物，这一点有多重要？
好的，当然可以。先把刚才的最后一个想法补充完整，如果你们中有些人对这方面不太熟悉，你们知道Phil提出的关于收入下降和专利悬崖等问题，为了确保你们了解相关日期，TRIKAFTA的核心专利要到2037年才到期。ALYFTREK的专利到期时间更晚，我们的下一代分子显然到期时间更晚，先把这点说明一下。关于pove，这是一个极其令人兴奋的项目。就pove在IgA肾病中的应用本身而言就非常令人兴奋，但对我们来说，由于其管线和产品潜力，它尤其令人兴奋。
因此，这不仅仅是pove在IgA肾病中的应用，还包括pove在膜性肾病、重症肌无力中的应用，显然因为是同一种药物，我们期待每次数据读出，因为它能为其他潜在适应症的安全性提供信息。所以，我们对此充满热情。关于你们应该期待什么，我们正完全按照我们之前的指导，在今年上半年进行数据读出，并计划在今年上半年完成提交。你们会记得，pove用于IgA肾病获得了突破性疗法认定，FDA也授予了滚动审查资格，并且滚动审查已经开始。这就是我们目前的进展情况。
关于数据方面你们应该期待什么。我们已经分享了来自RUBY-3试验中IgA肾病的数据，那是2期研究。我们分享的数据包括24周的数据，蛋白减少约25%、30%；36周的数据，蛋白减少约50%；48周的数据，蛋白减少约64%。该研究仍在继续。如果你想将这项3期研究与RUBY-3的数据进行对比，这是一项36周的研究。RUBY-3和RAINIER（3期研究的名称）在设计上有很多相似之处。剂量相同，终点相同，纳入和排除标准也相同。需要注意的一个区别是，2期研究是单臂基线变化研究。
3期研究显然是安慰剂对照研究。因此，你必须对此进行调整并加以考虑。但这就是你们应该关注的内容。
在UPCR降低方面，我们最近对投资者进行了调查。他们认为中期分析中UPCR降低47%。福泰制药对此有什么预期？显示出在数值上优于竞争对手所展示的结果，这一点有多重要？
是的。47%是一个很大的数字。这是蛋白的显著降低，对于能达到这一效果的药物来说，前景应该会很好。所以，是的，这似乎是一个非常好的结果。请记住，我碰巧是一名肾病学家，所以请允许我稍微展开一下。在像IgA肾病这样的均质肾脏疾病中，蛋白降低的重要性在于它能很好地预测长期预后。这就是为什么人们关注它。我们在肾脏医学中真正想要做的是什么？实际上，我们并不是要减少尿液中的蛋白质。甚至也不只是稳定肾小球滤过率（GFR）。我们试图同时做到这两点，但这并不是最终目标。我们真正想要做的是预防死亡、透析和肾移植，或者推迟这些情况的发生。这才是真正的硬终点。
对于像IgA肾病这样进展缓慢的疾病，这需要很长时间，10年、15年、20年，因此监管机构已经接受GFR的稳定（即不下降）作为支持监管批准的终点，FDA也接受蛋白尿减少作为替代终点。因此，当你思考我们在这里真正想要做什么时，当然要考虑蛋白尿，因为这是加速批准的终点。还要考虑GFR斜率，因为这是完全批准的监管支持终点。请记住，我们真正想要做的是在患者的整个病程中，推迟死亡、透析和肾移植的发生。在这方面，Phil的问题非常重要。我们通过这些近期标志物真正想要实现什么？我们试图将蛋白质降至最低水平。
我们试图将血尿（尿液中的血液）降至最低水平。我们试图降低Gd-IgA1水平。Gd-IgA1对于IgA肾病而言，就像汗液氯化物对于囊性纤维化（CF）一样。它是直接的药效学标志物。因此，我们正在关注所有这些因素，以将它们降至最佳水平，因为可以将其视为随时间的累积效应。在未来5年、10年、20年里，能做到这一点的药物最有机会帮助我们的患者避免死亡、透析和肾移植。我们所有人（包括福泰制药）展示的数据都是36周的数据，这仅仅是个开始。如果你看RUBY-3的数据，显然24周能达到一定数值，36周达到另一个数值，48周又达到另一个数值，依此类推。
因此，这些非常重要，我认为，你提到的47%这个数字非常大，我认为这将是非常好的结果。
在安全性方面，投资者关注低IgG水平。我认为我们交谈过的关键意见领袖（KOL）更关注感染问题。福泰制药如何看待中期分析中的安全性数据，我们应该关注什么？
安全性数据。如果你仔细分析，关注感染是正确的。归根结底，IgA肾病是一种由B细胞介导的疾病，是一种自身抗体疾病。因此，如果你使用B细胞调节剂来控制这种疾病，你就是在抑制B细胞。当你这样做时，免疫球蛋白水平会下降。这就是这些药物的作用机制。IgA水平会下降。你希望如此，对吧？因为那是Gd-IgA1，是异常的自身抗体。IgG水平会下降，IgM水平也会下降。但Gd-IgA1的下降幅度会大于其他免疫球蛋白，但这就是这些药物的作用方式。我认为2期数据很好地反映了你可以预期的获益/风险情况。
我会关注感染类别，你真正要确保的是没有严重感染，没有机会性感染。你应该预期免疫球蛋白水平会下降，并且应该关注确保感染是可控的。但你确实在抑制B细胞，所以这是正确的关注领域。
福泰制药期望如何在市场上定位pove？
这是一个巨大的市场。在美国和欧洲，有30万至33万IgA肾病患者。在大中华地区，大约还有70万患者。日本、韩国等国家还有更多患者。这是一种大型罕见病。显然，你需要有积极的获益/风险特征。显然，你需要有足够获得批准的疗效和可接受的风险特征。你需要这些，这是基本要求。但除此之外，医生将如何选择他们想要使用的药物？对我来说，在安全性和疗效之后，下一个重要因素是给药方式。正如我们所讨论的，这是一种你需要长期服用的药物，可能是未来10年、15年、20年，甚至余生。
福泰制药和pove有三个其他药物所不具备的优势。我们无需等待任何事情，我们已经知道这些优势。首先，每月一次给药。如果可以每月注射一次，没有人愿意每周注射一次。“没有人”可能有点夸张，但市场研究表明，每月给药比每周给药更受欢迎。我们已经具备这一点。其次，pove药物是低容量注射，仅0.46毫升。第三，它使用自动注射器。唯一具备所有这些特性的药物就是pove。我认为这是一个巨大的差异化优势。
其次，在市场上，pove不仅用于IgA肾病，还用于膜性肾病。我认为，在肾病学领域，我们称之为免疫肾病学。这是积极的一面。我们终于要有靶向治疗药物了。有些人称这是涌向肾脏医学的治疗“海啸”。作为肾病学家，我们将不得不学习很多新疗法，我认为一种药物能够潜在治疗多种适应症在这方面是一个优势。第三，我被一个问题打动了很多次——我不认为这是因为我是肾病学家，而认为是因为我在福泰制药工作。肾脏领域的人们请我去谈谈囊性纤维化领域发生了什么。这种疾病是如何从高死亡率、肾移植作为唯一真正可用选择转变为一种慢性疾病的，以及我们在肾脏医学中应该如何思考这一点？
我们不仅将pove用于IgA肾病，还将其用于膜性肾病，将inaxaplin用于AMKD，将VX-407用于ADPKD。因此，我们有一整套药物，我认为这是福泰制药的一个优势。所以，我们期待竞争。我们期待赢得业务，并期待取得胜利。
转向inaxaplin，预计在未来12个月内会有下一次中期分析，你能提醒大家inaxaplin项目、AMKD以及福泰制药对它的热情吗？
好的。AMKD是APOL1介导的肾脏疾病。3期项目是纯AMKD，或者我们称之为原发性AMKD。也就是说，你所患的唯一已知疾病是具有两个APOL1等位基因、蛋白尿和GFR降低。我们有一个单独的研究可以关注那些具有两个APOL1等位基因并可能患有另一种疾病（如糖尿病）的人群。但3期研究是针对纯APOL1介导的肾脏疾病群体。我们已经完成了中期分析队列的入组，预计在今年年底或明年年初获得3期中期分析结果。如果这些结果是积极的，我们将准备在美国申请加速批准。这就是该项目的大致情况。
我们对这个项目的热情很高，因为2期结果看起来非常不错，蛋白降低47.6%。这是很显著的。这是精准医疗的一个真实例子，对吧。它具备每个药物开发者在3期试验中想要的三大要素。第一，它有遗传纳入标准，即2个APOL1等位基因。第二，它采用适应性设计，设计为无缝的2/3期试验。第三，FDA已经同意了潜在的加速批准途径。
你提到了AMPLITUDE试验，我们将在今年年中获得该试验的数据。福泰制药将如何利用这些数据来决定是否纳入更多患者？考虑到所研究的患者情况复杂得多，你对看到疗效有多大信心？
好的。我们将3期项目命名为AMPLITUDE，而单独的2期项目命名为AMPLIFIED。在AMPLIFIED研究中，我们有一个队列是具有两个APOL1等位基因且蛋白尿较低的患者，还有一个队列是具有两个APOL1等位基因且合并糖尿病（作为合并症）的患者，这是不纯AMKD的一个例子。我们将这些分开的原因是，当存在第二种疾病（如糖尿病）时，APOL1的作用尚不清楚。换句话说，如果你有APOL1并且患有糖尿病，治疗糖尿病是否能解决你的蛋白尿和肾脏疾病？这是未知的。因此，我们必须单独研究这一点。
因此，我设想的情况是，我们将获得具有两个APOL1等位基因且蛋白尿较低的组以及具有两个APOL1等位基因且合并糖尿病的组的结果，然后我们将等待具有两个APOL1等位基因的纯AMKD组的结果，之后再采取下一步行动。用“更容易”来形容可能不太准确。我们进行3期研究的方式是更清晰的研究，因为我们只需要关注一个因素：两个APOL1等位基因、蛋白尿和低GFR。但我们会综合这些结果来为具有两个APOL1等位基因且合并症或蛋白尿较低的患者制定下一步计划。
转向你们的已上市产品组合，你们对今年囊性纤维化（CF）特许经营业务的指导是同比增长8%至9%。推动该业务增长的因素是什么？
好的。囊性纤维化业务近期持续增长有三个因素。第一是向更低年龄组拓展。第二是地理扩张。第三是ALYFTREK在全球的持续上市。当然，我们去年1月左右开始在美国推出ALYFTREK。它在欧洲和美国以外的其他地区于去年年中左右获得批准，然后我们需要争取报销。现在，我们在北欧国家、德国、英国等地区已经获得报销，并且正在努力在其他国家获得报销。举一个最近的例子，让你更具体地了解，意大利。ALYFTREK刚刚在意大利获得报销，并且ALY标签中的突变数量甚至比TRIKAFTA标签中的还要多。
这些超罕见突变在南欧更为常见。例如，在意大利，有1500名患者现在因为ALY涵盖了更多突变而有资格使用CFTR调节剂。所以，这就是近期增长的三个途径。
投资者越来越关注来自其他小分子以及基因组疗法的潜在竞争。福泰制药对竞争环境有何看法？
好的。那么，让我们将小分子与其他疗法分开来看。如果你考虑囊性纤维化，尽管它被视为一种肺部疾病，但实际上它是一种全身性疾病。我们之所以关注肺部，是因为不幸的是，我们的患者死于肺衰竭。因此，如果你想找到治疗囊性纤维化的完美方法，你会使用小分子方法。这是最好的治疗方法，因为它涉及肝脏疾病、胰腺疾病、肠道疾病、汗液氯化物异常、全身性皮肤疾病。过去，囊性纤维化患者体型瘦小、呼吸困难、营养不良，因为这是一种全身性疾病。因此，我认为最好的方法是小分子疗法。
对于大约5000名患者（实际上这个数字越来越少，因为TRIKAFTA和现在的ALY治疗的突变越来越多），对于那些根本不产生任何蛋白质的患者，你需要核酸疗法，但这只是一小部分患者。所以，这就是你可以整体看待囊性纤维化的方式。关于小分子领域的潜在竞争，我想说的是，我最担心的、认为对ALY真正构成潜在威胁的药物是VX-828。VX-828是我们的下一代药物。实际上是下一代的下一代的下一代，也就是3.0代。TRIKAFTA是1.0代，ALYFTREK是福泰制药的2.0代。而VX-828药物，以及该家族中的另一种药物581，是3.0代药物。在体外，它们看起来甚至比ALY更好。现在要超越ALY变得越来越困难。
我的意思是，我已经跟你说过，超越TRIKAFTA已经很难了，是的，我们用ALY做到了，但现在真的越来越难了。我在上次 earnings call 中说过，当时大家对pove有很多兴趣，我不确定是否每个人都注意到了。ALYFTREK在2至5岁儿童中，三分之二的患者汗液氯化物低于正常阈值。你和我，假设我们在这个房间里，如果没有囊性纤维化，我们的汗液氯化物会低于30。诊断阈值是60。我们过去的目标是让大多数患者的汗液氯化物低于诊断阈值，但这一目标已经被超越。现在我们正致力于让大多数患者的汗液氯化物低于30。但根据最近的ALY结果，我们已经实现了这一目标，65%，也就是三分之二的患者已经达到正常水平。
因此，虽然未被满足的需求非常少，但如果有任何方法能做得更好，我们有动力去做，并且致力于成为做到这一点的公司。所以，如果你在思考ALY之后的下一步是什么？我会关注VX-828。
或许最后一个问题。
好的。
资本配置。福泰制药如何在业务发展和向股东返还资本之间进行优先排序？
好的。正如我在开场发言中所说，非常“无趣”，老生常谈，一如既往，专注于我们的核心业务。任何你能想到的类似比喻，都是我们的写照。我们对研发有非常严格的看法。我们有这种非常独特的做事方式。我们以疾病为导向。我们不专注于治疗领域，也不与特定平台绑定。我们会使用任何工具，mRNA、细胞疗法、基因编辑、小分子生物制剂。我们将它们视为破解新疾病领域的工具。我们认为，通过开拓新的疾病领域，我们能够为股东和患者创造最大价值。这就是我们正在忙碌做的事情。我们有一个我们称之为“沙盒”的概念，它是虚构的，但却是我们放置感兴趣疾病的地方。
沙盒中有12到24种感兴趣的疾病，我们有条不紊地研究这些疾病。我们通过内部和外部创新来进行。一个明显的例子是我们在DM1（1型强直性肌营养不良）方面所做的工作。它实际上是最常见的肌营养不良症，比DMD更常见。我们内部有一个小分子项目正在进行，并且我们从Entrada公司引进了一种寡核苷酸加环肽的方法，我们正在同时推进这两种方法，这很好地说明了我们以疾病为导向，并且在这个例子中，我们没有“非我发明”的心态。我们有一个完全内部开发的项目，还有一个引进的项目。你们应该期待我们有更多这样的举措。
非常好。时间到了。谢谢。
好的。Phil，非常感谢你。
感谢你参加本次会议。
谢谢大家。非常感谢。
不，这非常棒。
[主持人结束语]