Jian Irish（总裁兼首席执行官）
Pamela Wapnick（首席财务官）
Joe Thome（TD Cowen）
我想我们可以开始了。我不知道你是否需要，是否需要移动。哦，你那里有。好的，太好了。大家好。感谢大家亲临现场和在线参加TD Cowen第46届年度医疗保健会议。我是Joe Thome，TD Cowen团队的资深生物技术分析师之一，非常荣幸今天邀请到Metagenomi Therapeutics的团队。我们有请总裁兼首席执行官Jian Irish以及首席财务官Pamela Wapnick。非常感谢你们。
接下来，Jian将先通过几张幻灯片进行概述，然后我们将进行更深入的交流。
非常感谢Joe今天主持我们的会议。让我先用几张幻灯片做一个快速介绍。这是我们的前瞻性陈述。
首先我想说，最近我们已更名为Metagenomi Therapeutics。这反映了我们已发展成为一家临床阶段的公司。Metagenomi Therapeutics是一家体内基因组编辑公司，利用我们的专有技术开发治愈性基因药物。去年对我们来说是具有里程碑意义的一年。我们获得了概念验证数据，证明了针对A型血友病的一次性治愈性治疗具有同类最佳潜力。我们将该项目命名为MGX-001。基于此，我们做出了战略决策，优先分配资本，专注于将该项目推进至临床阶段，并利用MGX-001的方法建立更多项目。此外，我们正在推进心血管代谢适应症的合作项目。
公司成立之初就拥有深厚的发现平台，拥有超过20,000个标志性基因编辑系统的庞大库。这些系统来自我们的Metagenomi数据库，通过我们的临床前转化工作，我们已展示出高特异性、广泛的基因组靶向性和持久的整合能力。
这些特性克服了CRISPR/Cas9的局限性。此外，我们还实现了具有极高特异性的高效多重编辑。凭借这些专有技术，我们的领先项目MGX-001（用于A型血友病）去年在非人灵长类动物的剂量范围探索和耐久性研究中均实现了治愈性的凝血因子VIII活性。
我们的目标是实现内源性凝血因子VIII的产生以调节止血功能，证明通过一次性治疗使凝血因子VIII活性正常化，从而有效治疗成人和儿童患者的潜力。
凭借手中的稳健数据，我们已推进监管讨论并扩大了关键意见领袖（KOL）的参与，我们的组织正专注于在今年第四季度提交IND（研究性新药）申请。
很好。
现在我们可以开始提问了。
太好了。感谢你的介绍。你显然提到了你在主要资产方面所做的所有临床前工作。那么，你能否带我们回顾一下你完成的剂量范围探索和耐久性研究的关键发现？随着治疗方法的不断改进，目标因子水平这些年来也有所变化。但你认为你的项目目标是什么？
这是个很好的问题。首先，我们对两项研究的结果都非常满意，它们证明了凝血因子VIII活性的正常化和耐久性。正常的凝血因子VIII表达范围通常被认为在每分升50至150国际单位之间。这就是我们的目标。在我们的剂量范围探索研究中，目标剂量组的所有动物都达到了正常的凝血因子VIII活性水平。凝血因子VIII的表达与剂量水平明显相关。值得注意的是，实现这些活性的AAV（递送凝血因子VIII DNA模板）和LNP（递送基因编辑有效载荷）的剂量都相对较低。
此外，即使在我们研究的最高剂量下，我们也未观察到血栓风险。现在， durable治疗的关键是不仅要实现治疗效果，还要实现稳定的活性。
让我展示一下我们的数据。这是我们早期进行的一项耐久性研究，它让我们相信我们的方法是有效的。结果与我们的预测完全一致。该研究中的所有动物在长达19个月的时间里均表现出稳定的活性，尽管这项研究使用的是优化程度较低的AAV和LNP有效载荷。最重要的是，结果的有效性反映了我们的作用机制。
显然，随着即将到来的监管提交，监管机构对批准进入患者的申请所需材料的要求也在不断发展。你对已经解决了所有问题有多大信心？
其中一个特别方面是这些候选药物的脱靶和在靶编辑。你能否也带我们了解一下在这方面所做的工作？
很好。首先，让我回答第一个问题，我们对转化为人类临床的信心如何？我们对转化为人类临床非常有信心。为什么？因为临床前基因编辑治疗动物模型已被证明能预测临床效果，并且我们在动物模型中实现了正常且持久的凝血因子VIII活性。我们相信，不仅是疗效，我们在DRF（剂量范围探索）研究中展示的较低剂量也为我们提供了良好的安全性优势。因此，凭借疗效和安全性，我们对进入临床研究充满信心。
关于脱靶风险，当然，基因毒性是基因编辑治疗特有的安全性方面。我们采用了行业标准方法，通过三种正交方法，包括计算机预测、体外编辑和细胞内编辑来识别潜在的脱靶位点。然后，我们在人类原代肝细胞（即我们通过这种治疗进行编辑的肝脏位点）中评估了所有潜在位点。
即使在过饱和剂量下，我们也未检测到脱靶位点，也没有易位的证据。因此，我们对这一概况非常满意。我们对疗效、剂量依赖性和安全性充满信心，以推进IND提交和随后的首次人体研究。
很好。关于这一点，你认为这项研究在你看来会是什么样子？大概有多少患者，是否需要分阶段给药，我们是否应该以基因治疗作为方便的参考，或者对于基因编辑方法，我们应该期待什么不同之处？
虽然我不准备讨论具体细节，但我可以确认我们计划进行一项全球性的首次人体单臂1/2期研究。1/2期研究的目标是确定安全性——建立初步安全性概况，并确定能够达到目标凝血因子VIII活性水平的剂量。
再次强调，安全性概况非常良好，我们对此非常满意。行业从过去的基因治疗项目中学到了很多，但FDA的要求是针对具体产品的。耐久性确实很重要。我们计划与FDA进行讨论，并将在注册研究中纳入耐久性数据。
很好。在 manufacturing方面，显然 manufacturing是基因治疗的一个重要话题。你们的 manufacturing工艺目前处于什么阶段？用于初始研究的工艺是否足以支持注册研究，还是需要进行一些调整？
很高兴你问这个问题，因为我们对目前的状况感到非常满意。 manufacturing对于向患者提供治疗至关重要。在整个过程中，我们一直关注关键阶段和商业阶段的需求。我可以告诉你，我们相信我们已经达到了关键阶段的规模。
很好。当你考虑研究中入组的患者或现实世界中的患者时，基因编辑血友病产品的理想患者是谁？
我们将首先从成年患者开始，然后迅速扩展到儿童患者。在与KOL的交流中，我们了解到人们非常希望推进儿科患者的治疗。特别是了解了我们的方法和作用机制后，KOL强烈建议我们尽快开始儿科患者的临床试验。这是最能从一次性治疗中获益的患者群体。一次性治疗带来的终身效果可以使儿童在早年减少出血事件，从而受益匪浅。
这样可以预防更严重的并发症和器官损伤，同时在关键的发育阶段实现更正常的生活方式并提高生活质量。我们确实相信儿科患者可以从永久性基因整合和治疗的终身效果中获益最多。
太好了。显然，在进入市场之前还有大量的临床开发工作要做。但显然，针对A型和B型血友病的基因治疗方法一直具有挑战性。我们听说，Rocktavian很快将退出市场。那么，你如何与付款人区分你的产品——付款人几乎已经为基因编辑疗法准备了市场，以实现他们未能实现的目标？
是的，这是我们给予了很多考虑的一个非常重要的方面。A型和B型血友病已经治疗了数十年，但这种疾病只是得到了控制，而不是治愈。患者仍然经历出血事件。治疗不方便。有很多选择，这使得医生、患者及其家人的决策过程非常具有挑战性，需要权衡取舍。
更重要的是，这些治疗非常非常昂贵。例如，每个患者每年的治疗费用超过50万美元，还不包括任何其他额外护理费用。这些患者在90年代的预期寿命只有20、30岁，但现在他们有正常的预期寿命。因此，在其一生中，每个患者的治疗费用可能达到1800万至2400万美元。
因此，这一患者群体的医疗负担非常沉重。我们的目标根本不同。我们旨在通过使患者的凝血因子VIII活性正常化，提供一次性治疗。这可能会成为他们的持久治愈方法。最终，对于患者及其家人来说，这是未满足的医疗需求，他们正在寻求摆脱血友病的困扰。
我们拥有经验丰富的药物开发团队，希望尽早为市场做好准备。我们已经开始与血友病社区接触，包括KOL、患者和患者权益组织。我们也计划尽早与付款人进行讨论。
随着市场对基因编辑疗法越来越熟悉并看到更多持续的成功，采用率将会加快。我相信每一次成功的上市都会为下一次缩短道路。
很好。显然，公司可以在内部和通过合作做很多事情。你在开始时提到了专注于产品线，但也许我们可以从内部其他产品线开始。公司展示了关于AT-III缺乏症的一些临床前数据。那么，你如何看待内部其他产品线，以及MGX-001的进展如何帮助降低这些项目的风险？
很好。虽然我们正在准备将MGX-001推进至临床，最终拥有清晰的开发路径和完善的终点，但我们的思考远远超出了IND申请，包括在人体中生成概念验证数据以及考虑商业化。
除此之外，如你所知，我们的位点特异性基因整合方法对A型血友病是有效且强大的。但我们相信其潜力远不止MGX-001。事实上，我们使用另一种抗凝血酶-III治疗性转基因测试了这种方法。结果同样具有验证性，证明了将该应用扩展到其他[技术问题]基因编辑有效载荷常数的潜力。监管途径的效率是我们可以遵循的。因此，除此之外，显然我们正在努力确定MGX-001之外的最佳应用，以利用这种方法。
关于我们的合作项目，我们对与合作伙伴Ionis团队的合作感到非常满意。去年，我们披露了APOC3的第三个合作目标，并且我们还在去年12月的Nature会议上展示了APOC3的联合研究数据。我们对合作以及我们共同取得的进展感到非常满意。
很好。当我们考虑过去几年基因编辑领域的发展时，项目资金显然是需要解决的关键点。该领域的许多其他公司也做了类似的事情，他们的产品线可能一开始比较广泛，后来变得更加专注。你如何看待费用管理？当我们总体看待基因编辑领域时，是否存在一种固有的“付费参与”成本，使得某些平台比传统疗法更贵或更便宜？
感谢你的问题，Joe。我来回答这个问题。我认为我们行业的公司的关键是真正专注。因此，当Jian去年11月成为我们的首席执行官，并将我们的重点放在平台中的关键项目和技术上时，凭借她从Amgen、Kite和Sanofi带来的背景，我们做出了一个非常战略性的决定，她 earlier提到过，将我们的资本重新分配给最重要的项目。由于资本重新分配，我们将资金 runway延长至2027年第四季度。上一季度末，我们的资产负债表上有约1.84亿美元现金，我们将在发布10-K文件时很快更新这一数字。
这里的重点是，我们有足够的现金在今年晚些时候提交IND申请，然后进入临床。这是我们资本分配思考的关键。
很好。当Metagenomi启动IPO时，你的平台在工具箱的许多不同方面可以做很多不同的事情。我想知道，这仅仅是冰山一角吗？你如何考虑探索产品线中的其他机会，这些机会是否可能成为更多的合作机会来为公司提供资金？
这是一个很好的观点。我们拥有广泛且差异化的专有基因编辑技术库，我们坚信这代表着重要的长期价值驱动力。战略合作伙伴关系是释放价值的重要杠杆。我们与Ionis的合作就是一个很好的例子，展示了我们如何将基因编辑能力与互补专业知识相结合，以加速开发。
我们正在探索我们看到战略契合的其他业务发展机会。目前，我们专注于A型血友病的初始适应症。我们确实相信这是基因编辑可以提供持久治愈的领域。该适应症为我们提供了清晰的开发路径、明确的监管和临床终点，并且我们可以清晰地进行衡量。
我们面前的道路非常清晰。我们真的想首先专注于推动该项目的临床数据。但重要的是，我们平台的优势当然不止于MGX-001。我们确实看到了我们位点特异性基因整合方法的巨大潜力。虽然我今天不披露任何具体细节，但我们确实看到了该平台中蕴含的选择权，未来还会有更多，请继续关注。
太好了。也许最后一个问题。展望公司的下一个催化剂，显然我们有MGX-001在第四季度的监管提交。我想知道，你认为何时可以看到该项目的初步数据？显然，在这些疗法中——在临床前数据中，你很快就看到了反应。那么，这是否需要给少数患者给药？你如何考虑数据披露？还有Ionis合作的任何更新我们应该关注吗？
很好。让我先回答，然后我邀请Pam和我一起回应。你 earlier问基因治疗是否可以作为参考。最后两个获批的是——针对血友病的治疗，包括A型和B型。监管机构显然非常清楚他们在寻找什么。
因此，在开发计划方面，这些是我们面前的良好例子。我们正在考虑的是，由于CLIA活性是可测量的，我们当然不会从健康志愿者开始，我们将以最小有效剂量启动研究。通过可测量的活性，我们将看到效果。
我们计划进行一项全球性研究。所以会有患者参与。事实上，根据我参加会议的经验，不仅美国患者在寻求治愈，所有A型血友病患者都在寻求摆脱血友病的困扰。我们对此感到兴奋。我们对患者对自己疾病的了解程度感到兴奋。患者权益组织在那里非常成熟。
关于与Ionis的合作，如我所说，在某种程度上，将基因编辑技术与Ionis在心血管代谢领域的疾病生物学专业知识相结合，他们确实带来了专业知识，我们共同努力。我们有三个项目在进行中，随着我们取得进展，我们将继续提供更新。
Pam，有什么要补充的吗？
是的，我想补充的只是你问题的后半部分。虽然我们今天不准备提供关于何时会有临床数据的指导，但你可以在我们的非人灵长类动物数据中看到，我们在给非人灵长类动物给药后很快就看到了疗效。我们只需要等待几周就能确定我们是否在有效窗口内。同样，我们希望这也能在临床中转化。
太好了。时间差不多了。非常感谢你们今天参加我们的会议。我们非常感谢。
太好了，谢谢你，Joe。