Angela M. Cacace（首席科学官）
Randy Teel（总裁兼首席执行官）
Andrew Berens（Leerink Partners）
我是Andy Berens，Leerink Partners的高级生物技术分析师。今天是我们在美丽的迈阿密举行的全球医疗健康大会的第一天，背景优美，天气宜人，我们非常高兴今天能邀请到Arvinas公司。我们有请Angela和Randy。感谢你们的到来。
谢谢。
感谢你们邀请我们。
很好。对于那些不了解Arvinas的人，或许你可以先给我们介绍一下公司概况。
好的，我来介绍。再次非常感谢你邀请我们来到这里，Andy。非常棒。我是Randy，Arvinas的首席执行官。我认为，从明年的角度来看，Arvinas是一个非常值得关注的机会，我们已有多个项目处于1期阶段。我们研发PROTAC降解剂。公司自2013年成立以来，如果你现在关注我们，会发现我们是一家在多个疾病领域拥有四个1期项目的公司。我们有足够的资金推进这些项目，并且在不久的将来，所有项目都会有数据出炉，以便我们决定推进哪些项目。
正如我所提到的，我们自2013年成立。人们知道我们是PROTAC公司，我们确实研发PROTACs。我们目前所处状况的一大优势在于，除了拥有项目和资金外，我们还有强大的平台和基础可以依托——去年，我们的ER降解剂Vepdegestrant的关键3期试验结果已取得阳性。我们还有一个名为luxdegalutamide的项目，已授权给诺华公司，我认为这为我们奠定了坚实的基础。
我们目前在临床中的项目包括：用于神经退行性疾病的LRRK2降解剂；用于携带KRAS突变的实体瘤的KRAS G12D降解剂；用于血液学领域的BCL6降解剂ARV-393；以及在过去几周刚刚宣布的ARV-027，这是一种聚谷氨酰胺重复AR降解剂，将用于治疗脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）或肯尼迪病患者。该药物目前正在健康志愿者中进行试验，但未来将进入患者试验阶段。
随着这些项目的推进，我们有很多机会展示基于我们强大研究管线所创建的产品线的差异化优势。我认为，在我担任首席执行官期间，我想要传达的是，我们花了大量时间构建产品线。现在，我们真正需要被认可的是为每个资产创造差异化的能力。
因此，随着数据的出炉，我们将确保在正确的领域进行投资，并寻找机会——即使在一切都成功的情况下——我们也能够在他人更擅长的领域借助其力量推进产品线。但现在是关注公司的好时机，因为我认为在过去一年里，我们发生了很大的变化。
好的，我知道我们将主要关注你们计划推进的产品线和资产。Vepdeg在3期试验中取得了成功，显然具有价值。今天我们从persevERA那里得到了一些消息。这让你感到惊讶吗？
并不特别惊讶。像我们的PROTAC ARV-471（即Vepdeg）或罗氏的SERD这类ER降解剂的基本原理是，我们一直认为ER降解剂在任何由ER驱动疾病的情况下都能发挥作用。我认为我们的关键数据已经证明了这一点，对吧？我们在ESR1突变的二线及以上乳腺癌患者中达到了阳性终点，但在所有患者或野生型患者中没有达到终点。
我们认为原因在于，在晚期患者中，仍由ER驱动的患者通常存在ESR1突变。如果没有ESR1突变，并不意味着他们没有其他突变，只是疾病由其他因素驱动。去年秋天，罗氏表明他们的SERD在辅助治疗环境中有效，而辅助治疗环境中的患者几乎都是野生型ER，但患者的肿瘤是由ER驱动的，因此药物有效。今天公布的数据显示，与palbociclib联合使用时没有统计学意义。这是否是因为试验设计的方式，还是与单独使用palbo或与氟维司群联合使用相比难以区分，我们掌握的信息并不比你多。我怀疑，就像以往的情况一样，药物会在ER驱动的情况下发挥作用。问题可能在于试验设计以及与对照组区分的能力。
是的。关于这一点，今天早上我有幸与FDA的Rick Pastor进行了小组讨论，在得知这一消息后，我问他为什么FDA不更多地推广非劣效性试验。他的回应是——我们非常开放。在他任职期间，如果非劣效性试验是前瞻性设计并控制所有变量，他们非常愿意接受。这很有趣，因为我确实认为，大家都说试验失败了，但事实并非如此，从统计学角度来看，试验没有达到优效性，但至少与氟维司群一样有效，而氟维司群在没有ESR1突变的患者中显然是有效的。
因此，考虑进行这类试验很有意思。我知道其中存在复杂性，他也警告说进行非劣效性试验并不容易，有很多变量，在做出某些假设时存在很多困难，但所有这些都必须预先定义。但我认为这非常有趣。我原以为FDA在癌症领域不太喜欢非劣效性试验，但他说他们对此非常开放。
关于Arvinas在ER方面的情况，我们已经表示，我们正与辉瑞的合作伙伴一起寻找新的合作伙伴来商业化和进一步开发该药物。我们决定将资源和能力集中在早期管线，但我们在这一合作方面正在取得进展，希望能在6月初的PDUFA日期前完成。因此，对我们来说，这将是一项重要的财务资产，但我们将把资源和内部能力建设集中在其他1期资产上。
好的，在我们深入讨论每个项目之前，你们是降解剂作为一类药物的先驱，并且现在仍然是，你们认为降解剂相比其他现有选择能在哪些方面发挥最大优势？
是的。Vep的案例不是降解剂之间的比较，而是PROTAC降解剂与SERD的比较，SERD是一种不同的机制，PROTAC降解剂能实现更好的降解效果。我认为展望未来，当我们审视每个项目时，我会更少地思考平台在哪些方面具有差异化，而更多地思考每个项目在哪些方面具有差异化。
因此，对我来说，这不是平台比另一个平台更好的问题。PROTACs、抑制剂、抗体、ASO以及其他所有药物都将有光明的未来，问题在于逐个项目地看，我们在哪些方面具有差异化。因此，今天在讨论项目时，我们肯定会详细谈论ARV-102（即LRRK2降解剂）如何与另一家公司的LRRK2抑制剂区分开来。
当我们谈论KRAS G12D时，我们会谈论这种PROTAC如何与该领域的其他降解剂以及KRAS抑制剂区分开来的原因。我认为，关于我们为何认为自己可能更优的每个方面，都有重要的特点需要阐述。无论是持久性、降解深度、克服扩增，还是回到LRRK2，降解LRRK2激酶的能力——它不仅是一种激酶，还具有其他功能，仅通过抑制无法影响这些功能。
因此，在每个领域，我们将非常专注于我们的项目展示差异化，而不是仅仅考虑平台本身。
对。好的，很合理。是的。而且我认为，在乳腺癌领域，降解组成性活性受体也是有意义的。
这是有意义的。对吧？我们会这样认为。我们认为我们的数据具有差异化。对吧？这就是为什么我们认为完成这笔交易并在药物获得批准的情况下将其带给患者和医生非常重要。然而，我们刚刚做出决定，与其专注于建立商业化基础设施来推出一种比下一个潜在上市药物早几年上市的药物，我们认为投资于产品线并让其他人将该药物带给患者更有意义。
为什么我们不先概述一下PROTAC方法与其他降解方法的区别呢？
现在可能是让Angela来介绍的好时机。
当然。其他降解方法。我们的PROTAC降解方法，对吧？这使我们能够真正地进行迭代降解，从而实现亚化学计量的效力。因此，在肿瘤中降解，比如去除癌蛋白，我们称之为迭代机制，这确实克服了抑制剂存在的许多耐药机制。我们对此非常兴奋。这还使我们能够比分子胶机制更有效地优化分子，在分子胶机制中，你实际上是在优化与两种不同蛋白质的界面。
我们有两种不同的配体需要优化，它们是分子的可分离结构域。因此，对我们来说优化更直接。我们也了解PROTACs的规则，以基本优化这些分子的口服生物利用度，现在还能跨越血脑屏障。但PROTACs相对于其他降解剂（包括基因组降解剂）的优势，比如反义寡核苷酸，它降解RNA，而PROTACs允许我们口服给药，具有小分子的所有生物利用度和渗透性。因此，我们可以做基因组分子能做的一切，只是我们具有口服生物利用度，我们认为这是一个巨大的优势，尤其是在脑部疾病中。
对。
无需鞘内给药。
对。而且我认为对于慢性疾病情况也是如此。
完全正确。对于慢性给药。
好的，为什么我们不从进入神经退行性疾病领域的ARV-102开始呢？该分子有哪些特性，你们看到了什么让你们如此兴奋？
当然。我们可以从靶点开始，以及为什么我们选择用降解而不是抑制来解决它，这也是Randy提到的。LRRK2是一种非常大的多功能蛋白质。它有三个不同的结构域：支架功能、GTP酶功能和激酶功能。这三种功能都与神经退行性变有关。支架功能有助于溶酶体介导的清除；GTP酶功能与蛋白质的神经炎症特性有关；激酶结构域与内溶酶体功能有关。
所有这些特性都会导致蛋白质的病理性积累。我们的目标是去除整个蛋白质，这将导致这些病理性蛋白质（无论是tau蛋白还是α-突触核蛋白）的清除。因此，我们有兴趣研究进行性核上性麻痹以及帕金森病。你可能最熟悉帕金森病，因为LRRK2突变会导致迟发性帕金森病。这些突变分布在整个蛋白质中，都会导致溶酶体应激和LRRK2毒性功能获得的激活。
通过去除这种蛋白质，我们将影响所有这些病理特性。我们对此感到鼓舞。LRRK2表达增加与进行性核上性麻痹的病理进展相关，进行性核上性麻痹是一种纯tau蛋白病。它是一种进展非常迅速的神经退行性疾病，破坏性极大。患者通常在五到七年内死亡。它也是一种运动障碍。这是一种可怕的疾病。
研究表明，LRRK2升高会导致这种进展加快和具有临床意义的进展。这意味着最近伦敦大学学院的教授表明，使用20分制量表，在一年内可以测量这种进展。因此，我们实际上能够在一年内研究这种情况，降低LRRK2水平，并可能在临床上产生有意义的影响，可能改变疾病进程。这就是我们的目标，也是我们对此感到兴奋的原因。这就是我们的研究目的。
但在1期试验中，我们已经展示了三件事。我们已经表明在健康志愿者中能够跨越血脑屏障；我们表明能够剂量依赖性地降低脑脊液中的LRRK2；我们表明能够与LRRK2帕金森病中增加的LRRK2病理蛋白结合。因此，在LRRK2变异型帕金森病中，所有由LRRK2驱动而增加的蛋白质，在我们用ARV-102治疗时都在下降。这非常增强我们的信心，表明我们正在影响这些蛋白质。而抑制剂没有显示出这种效果。因此，我们已经与抑制剂区分开来。
是否有任何人的临床前或临床数据表明，通过降低LRRK2水平，可以停止疾病进展或逆转疾病进展？
在临床前研究中，有数据表明，如果用反义寡核苷酸降低LRRK2水平，可以在帕金森病模型中影响疾病进展，而抑制剂则不能。因此，你可以挽救黑质中的多巴胺神经元损失，并减少α-突触核蛋白病理。我们对这些数据以及我们自己的数据感到鼓舞，我们的数据表明，与抑制剂相比，我们可以增加溶酶体数量并提高溶酶体的降解能力。我们可以在我们的模型中减少PSP介导的诱导病理性tau蛋白，并且在两种不同的体内tau蛋白病模型的大脑中也能急性减少溶酶体病理性tau蛋白。这就是神经元毒性tau蛋白。
如果抑制剂能阻止LRRK2产生，为什么它不会产生与降解剂类似的效果呢？
它不会阻止LRRK2的产生。它只抑制激酶活性。
我明白了。
所以这就是区别。我们实际上是降解LRRK2。
我明白了。
是的。所以这确实是区别。感谢你指出这一点。
所以仍然存在炎症，存在炎症反应，GTP结合。
正确。所有这些病理方面仍然在发生。我们当然希望Biogen和Denali的激酶抑制能产生一些影响，但在我们的临床前研究中，我们没有看到对溶酶体功能的影响。
我明白了。好的。那么你认为，我是说，两种不同的疾病有一些相似之处，但你认为在帕金森病中看到的情况会适用于进行性核上性麻痹，反之亦然吗？
我们确实认为我们将看到的内溶酶体和神经炎症标志物的变化实际上会转化，因为这些疾病实际上是内溶酶体 disorder 和溶酶体 leaky disorder 的谱系，涉及神经炎症和病理性蛋白积累。
好的，很有趣。非常非常令人兴奋。
我们下周将在ADPD会议上展示数据，旨在展示与健康志愿者中显示的类似生物标志物变化。我们的目标是展示，我们在平均25岁的健康志愿者中已经展示过。现在，我们将在患有神经退行性疾病的患者（即散发性帕金森病患者，平均60岁）中展示我们正在降解并持续降低大脑中的LRRK2，并且我们也在脑脊液中参与LRRK2病理性帕金森病通路的结合。这就是我们的目标。
好的，但你不会期望看到逆转……
在28天的治疗内不会，我们只是对看到这些生物标志物变化感到鼓舞。我不知道你是否想补充什么。
我只想补充一下即将发生的事情。对吧。我们下周将在ADPD会议上公布帕金森病患者的数据。我们计划在年中左右开始在进行性核上性麻痹患者中进行1b期试验。如果一切顺利，数据出来，与监管机构沟通，我们有可能在年底前开始2期注册研究，但在那之前我们还有一些障碍需要克服，但这是我们的目标。
展望未来，帕金森病也是我们关注的方向。考虑到帕金森病患者的治疗可能持续20多年，而进行性核上性麻痹患者不幸只有五到七年，因此风险收益比需要与进行性核上性麻痹有所不同，目前这并不是我们开发计划的一部分。但还有其他tau蛋白病，比如阿尔茨海默病，可能相关，因为相同的通路也与之有关。因此，在某个时候，降低阿尔茨海默病患者的LRRK2水平可能被证明也会影响那里的病理性tau蛋白。这有点超前了。
是的。
好的，你没有说最终不会看到逆转。那么，是认为会看到疾病逆转，还是仅仅阻止进展？
我的意思是，我们的目标是阻止进展，但能否逆转还有待观察。是的。
到目前为止，还没有任何方法能做到这一点。
没有任何方法能做到。
是的。
在进行性核上性麻痹或帕金森病中都没有。
好的。你怎么知道需要降解多少LRRK2才能获得益处？比如……
是的。根据人类数据，脑脊液中LRRK2水平升高两倍。在死后大脑中，小胶质细胞中LRRK2水平也升高两倍。因此，我们的目标是降低50%。
这是异常的。
是的，是的。并且是稳态的。
你在动物身上看到过吗？比如在临床前研究中。
是的，我们看到了。如果我们降低50%，就能清除病理性tau蛋白。
好的。抱歉，再提醒我一下，在健康志愿者中你们显示了多少降解率？
我们显示降解率超过50%。
好的。
是的。
好的，这很鼓舞人心。
是的，是的。下周请关注帕金森病患者的数据。
好的，现在让我们转向G12D。这更符合我的专业领域。
来了。谈谈肿瘤学。
我以前做神经方面的，但……
来了。
显然，G12D有其他项目，显然有泛KRAS、泛RAS、多RAS等，无论你想怎么称呼。但基于我们开始的对话，降解方法的优势是什么？我想我知道你会说什么，但我还是想听听你的看法。而且有其他公司，我认为有G12D项目，或者可能是G12C，我没有覆盖它们。
或许我可以先简要说明一下，然后我们再深入细节，因为你说得对，Andy，有很多其他公司在KRAS领域有项目，无论是泛RAS还是G12D。我们总体上同意拥有多种药物可能会有帮助的观点。我们现在有806，它是一种G12D药物，目前正在临床中。我们还有一种泛RAS药物在临床前阶段，有点像RevMed有G12D和泛RAS（不是KRAS）。我们的总体思路是，与我们刚刚讨论的ARV-102故事略有不同，KRAS是一个目标非常明确且竞争激烈的领域。因此，在这方面，我们知道我们不是第一个进入的。我们认为我们拥有的项目和正在开发的项目可能具有差异化，但我们需要证明这一点，无论是与泛RAS抑制剂还是与安斯泰来的降解剂相比。关于为什么会这样，我让Angela详细说明。
谢谢，Randy。当然，去除癌蛋白与抑制癌蛋白相比是一个巨大的优势。对吧？我们同时结合活性状态和非活性状态，将癌蛋白从肿瘤发生的驱动通路中移除是我们的目标。在临床前研究中，我们发现在增殖和通路方面这是一个很大的优势。对吧？与我们测试过的临床化合物（包括Daraxonrasib、Zoldonrasib）相比，我们在抑制增殖方面的效果强25倍。所有这些化合物我们都能够证明这一点。
另一个优势是，对于抑制剂，你会看到代偿性上调。你会看到扩增是抑制剂的主要耐药机制……
G12D的？
G12D和其他的。对吧？正确。因此，我们正在进行降解。因此，至少在我们的临床前研究中，我们没有看到这种情况。当然，我们还不知道临床中的耐药机制是什么，我们还处于早期阶段，但从临床前工作来看，我们克服了这种上调，这种代偿性上调。
我们的另一个优势是从通路角度来看，我们也不会抑制亲环蛋白。因此，一些抑制亲环蛋白的分子胶机制会对炎症通路产生影响。我们还观察到N和HRAS抑制剂、泛RAS方法也会抑制T细胞活化，并对EGFR抑制产生协同作用。从安全性角度来看，这也不是一个好的方向。因此，我们认为在这方面我们也会有优势。因此，我们希望能报告数据，我让Randy谈谈那里的状态。
是的。我们的ARV-806（即G12D降解剂）试验入组速度相当快。它去年夏末才开始，我们现在预计——我们已设定今年公布数据，但由于它已经完全入组，我们希望能尽快获得数据。这意味着你不必等到12月。我认为在我们给出的第一次数据更新中，这将是标准的剂量递增。对吧？我们有患者入组，你最终会看到一系列患者——从低于预测有效暴露量开始，然后向上递增。因此，我们肯定期待在今年公布这些数据，以便我们能首次看到差异化资产可能的样子。
主要是胰腺癌。
是的，是所有G12D患者。因此，从统计学上讲，很可能是胰腺癌，但我们也会有其他肿瘤类型。
好的。
是的。
我认为你们从Vepdeg中学到的一件事可能是联合用药的重要性。
是的。
绝对是的。
那么你认为G12D分子将如何联合用药？因为在胰腺癌中似乎会有联合用药策略。
是的。因此，我们在临床前研究中一直在寻找联合用药的机会。我们已经公开披露了与抗PD1的联合用药。与Daraxonrasib相比，我们显示出更优的效果。我们不会抑制T细胞功能。我们还观察到我们也会产生MHC。是的。因此，总体而言，我们认为我们将非常适合联合用药。安斯泰来的降解剂所显示的效果也非常有前景。我们已经表明，在临床前研究中，我们的效力比该降解剂强40倍，他们正面临肝脏毒性问题。因此，我们认为在这方面我们也会有显著优势。但这确实表明该分子非常适合联合用药，并且具有非常好的疗效特征。因此，这预示着降解剂在该领域的良好前景。
是的。好的，我知道我们还有不到五分钟。BCL6，ARV-393。你想给我们概述一下这个项目以及你们的计划吗？
是的。ARV-393是一种BCL6降解剂。我们目前正在1期研究中，针对B细胞和T细胞淋巴瘤患者。该项目的好消息是，我们在去年年底披露，即使在低于我们预测会产生有效暴露量的剂量下，我们也观察到B细胞和T细胞淋巴瘤患者出现了一些反应。我们还看到BCL6的良好降解，这很棒，因为它是一种快速重新合成的蛋白质。我们的1期剂量递增试验正在进行中。我们将在今年下半年获得该试验的数据。我们已经看到竞争对手BCL6项目的数据，我们很高兴看到降解BCL6已经产生了一些影响。我认为BMS显示了超过50%的缓解率，我们认为这很棒。对吧？这是一个不可成药的靶点。
当我们开始这个项目时，还没有人降解过BCL6。因此，我们喜欢这提供的验证，我们期待在今年下半年公布这些数据。同时，该项目的开发将包括单药治疗和联合用药方法。为此，我们将在未来几个月内开始与双特异性抗体的联合试验，这将是我们尝试进入早期B细胞淋巴瘤的重要开发点。
好的，我看看观众是否有任何问题。其他——你们还有其他资产。还有什么想强调的吗？
我想强调另外两个今年将进入临床的资产。对吧。ARV-027是一种聚谷氨酰胺重复AR降解剂。AR是我们在降解方面有相当丰富历史的靶点。因此，我们有信心开发出一种具有口服生物利用度、有效且可耐受的降解剂。它计划最终用于治疗脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）或肯尼迪病患者，这是一种导致肌肉萎缩的神经肌肉疾病。这是一种罕见疾病。美国大约有5,000或6,000名患者。尽管与许多罕见疾病一样，由于没有可用的疾病修饰疗法，我们预计它可能被低估诊断。
该药物刚刚进入临床。对我们来说是一个令人兴奋的项目。另一个将在今年下半年进入临床的是ARV-6723，它降解HPK1。这是我们第一个进入临床的免疫肿瘤学项目。这是另一种口服降解剂，我们认为它在各种免疫肿瘤学应用中可能非常令人兴奋，无论是单药治疗还是联合用药。你可以想到很多潜在的联合用药用途。最重要的是将其进入临床并显示一些初步的单药活性。但在未来几年内，这将真正完善我们的项目。
ARV-027或ARV-6723在2026年不会有数据。我们要等到明年才能看到。但现在临床中的前三个项目将有大量数据出炉。
从下周开始。
是的，从下周的ARV-102开始。
ARV-102。是的。
好的。祝贺你们取得的进展。
谢谢。
非常感谢。
感谢你们的参与。
是的，感谢你们邀请我们。