埃里克·里瑟（首席执行官、总裁兼董事）
乔丹·贝克尔（巴克莱银行）
好的。感谢大家的参与。我是乔丹·贝克尔，巴克莱银行中小型生物科技公司分析师。让我们开始下一个环节。非常荣幸邀请到MacroGenics公司总裁兼首席执行官埃里克·里瑟。埃里克，最近有很多令人振奋的消息，但对于那些不熟悉公司情况的人，或许我们可以先简要介绍一下MacroGenics以及公司目前的状况。
当然。谢谢你，乔丹。感谢你的介绍。很高兴今天能参加你们的会议。MacroGenics成立已有20多年，一直专注于用于癌症治疗的下一代抗体疗法。
我们拥有3种核心模式，这些模式有助于推动我们的专有产品线，包括我们的ADC组合。在ADC组合中，我们利用第三方药物连接子化学，主要来自Synaffix（现已成为龙沙集团的一部分），并将其与我们一些世界级的抗体工程能力相结合，以开发出同类首创或同类最佳的分子。实际上，在我们目前已披露的产品组合中，有3个ADC项目。
我们在下一代T细胞衔接器方面也具备能力，实际上与吉利德建立了广泛的合作关系，目前涵盖3个独立的分子，这些都是与T细胞相关的构建体，由我们已披露的针对CD123和CD3的临床项目牵头，另外还有2个未披露的仍处于临床前开发阶段的项目，一个基于我们专有的三价格式TRIDENT构建体，另一个是另一个DART项目。第三种模式是我们的双检查点方法，由我们的lorigerlimab项目牵头，这是一种同时阻断PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。
我们的产品线非常广泛。正如你所提到的，我们未来一年将有很多催化剂事件，公司内部对推动这一产品线向前发展充满期待。
太棒了。那么我们先深入探讨一下你们的ADC产品线，然后再讨论lorigerlimab。关于026，也就是你们的B7-H3 ADC。你提到了你们的新型载荷。我们可以从这一点开始，谈谈它与该领域其他载荷的区别？
当然。是的。MGC026是我们的抗B7-H3 ADC。我们是开发针对该靶点疗法的早期先驱。如果你考虑ADC，它实际上是一个由抗体、连接子和载荷组成的系统。我们认为我们优化了所有这三个组成部分，使用了一种非常有吸引力的B7-H3结合剂，它具有非常强大的内化作用。
我们进行了对比测试，例如与第一三共的特异性进行对比，发现我们的抗体内化效率更高，由于我们结合的表位，它还具有非常好的差异表达谱，这限制了正常组织的毒性。
连接子是从Synaffix授权的专有构建体，称为GlycoConnect系统。这能够与抗体的天然聚糖结合。这是一种位点特异性方法，是少数针对B7-H3的ADC中采用位点特异性连接子的ADC之一，这使得DAR4的物种更加均匀。
载荷是基于依沙替康的载荷。依沙替康的效力比德鲁替康（第一三共ADC中的有效载荷）高约2至5倍，也显示出更好的旁观者杀伤效应，并且对多药耐药性的敏感性更低。因此这是一种非常有效的载荷。该项目现在正进入剂量扩展阶段。我们在去年年底完成了剂量递增，今年年中将会公布初步临床结果。
好的。关于I期试验，在试验设计方面，或者我们在2026年年中应该期待哪些更新，你还有什么想补充的吗？
这将是我们首次展示临床数据。我们唯一提供的指导（这是在周一的收益报告中提到的）是，在我们目前的2个临床项目（026和028）中，我们没有发现任何ILD的证据，这可能是一个重要的差异化因素，因为该类别中的许多其他资产都显示出ILD，包括第一三共的项目，该项目实际上因一些与ILD相关的致命事件而部分暂停了临床试验。
我们认为这可能归因于连接子通过与天然聚糖结合，聚集了任何Fcγ受体结合。我们认为这实际上可能导致肺泡巨噬细胞的一些非特异性摄取。实际上，第一三共在其HER2项目中发表了相关研究，他们将HER2项目中观察到的一些ILD归因于Fcγ受体结合。
到目前为止，在026和028中没有观察到任何级别的ILD。我们在这两个项目中也都看到了RECIST应答。因此，我们认为我们处于非常有利的位置，我们相信这个靶点将成为真正的颠覆者，可能是过去5年肿瘤学中最令人兴奋的靶点之一。与许多其他往往具有更多谱系特异性的ADC不同（例如前列腺癌中的PSMA，卵巢癌中的叶酸受体），B7-H3在多种实体瘤中都有应用。
你已经在小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肉瘤、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、肉瘤等方面看到了一些有希望的早期临床数据。我的意思是，这个列表还在不断增加。因此这是一个非常有趣的靶点，我们认为我们有一个非常有趣的分子。尽管有许多竞争对手，但我们认为这里有足够的空白领域，我们将能够在这个类别中占据重要地位。
非常有趣。你提到了两点，我想对这两点都进行深入探讨。显然，B7-H3 ADC在多种肿瘤类型中显示出活性。你能给我们一个概念——在这个篮子试验中，你们是在这些肿瘤类型中均匀入组吗？还是说你们只是在剂量递增阶段入组？
这是一个剂量递增阶段，会混合不同的组织学类型。然后当我们进入扩展队列时（我们已经确定了扩展队列），我们有2个正在进行的肿瘤特异性适应症扩展队列。我们已经选择了一个剂量，现在正在入组这2个扩展队列。我们尚未披露我们在这些扩展队列中追求的具体肿瘤类型。
我的意思是，考虑到竞争，你们是有兴趣进入已经验证的肿瘤类型？还是有兴趣进入尚未开发的领域？
我们没有具体提供指导。但同样，我们的想法可能是不会进入其他人已经开展晚期III期项目的领域，例如小细胞肺癌。有许多团队已经进入III期后期，在某些情况下，已经在进行多项试验，试图进入更早的治疗线人群。因此这不太可能。可能会避开那些非常拥挤的类别，而是进入更多仍在新兴的领域。
关于B7H3领域，你提到有很多竞争。生物科技公司默克等，你能谈谈你对该领域发展的看法吗？是考虑独立开发，还是还没到那一步，或者你是怎么考虑的？
目前，我们显然专注于该项目的执行。从长远来看，我们一直对合作持开放态度。在达成高价值企业合作方面，我们有着非常丰富的历史。事实上，在过去十年中，我们每年至少完成一项，如果不是多项企业合作，并且我们与所有前50强制药公司都有着非常良好的关系。
因此合作绝对是我们会考虑的事情，特别是对于具有如此广泛应用的靶点。我们自己没有能力开展6项III期研究。因此合作绝对是有意义的，尽管这是一个时间、合作伙伴以及关系形式的问题。
太棒了。好的。现在让我们转向028。这是你们的ADAM9 ADC。或许我们可以谈谈具体的靶点、该靶点的历史、你们与该靶点的历史，然后谈谈028的差异化之处。
是的。与B7-H3类似，我们是该靶点的早期创新者，ADAM9也是我们最早开展ADC开发工作的靶点之一。我们曾经有一个第一代靶向ADAM9的分子，该分子之前是与ImmunoGen共同开发联盟的一部分。在这种情况下，我们确定了靶点，拥有一组抗体。他们拥有他们的药物连接子化学。
在那个案例中，它是一种基于美登素的构建体，我们将其推进到临床，看到了一些早期抗肿瘤活性的证据，但从未达到目标治疗剂量水平，主要是因为我们在早期研究中观察到的眼部毒性。这是一种众所周知的与载荷相关的毒性，我们在临床前设置中就已经看到，但我们认为我们可以通过一些支持性护理措施和考虑分次给药等方式在临床中进行管理。
最终，这没有产生预期结果。我们终止了该项目，但我们将从早期努力中吸取的经验教训应用到我们的第二代分子中，这是一种ADAM9结合剂，是我们筛选的所有抗体中内化效率最高的之一。我们再次利用了Synaffix平台。因此它是相同的系统，具有与天然聚糖结合的位点特异性连接子，有效的依沙替康弹头。
该项目在026之后约一年开始I期试验，但我们将在今年下半年公布数据。因此我们正在缩小差距。这个靶点也开始引起其他团队的兴趣。我们已经看到至少有1或2个其他团队现在正在开展早期I期工作。但目前，我们是同类首创，并正在积极推进该项目。
好的，这为我们提供了很好的背景。关于即将到来的数据，你提到2026年下半年。你能给我们一个概念，我们应该期待什么吗？考虑到该分子的历史，你们在安全性和可能的疗效方面寻找什么？
因此，在疗效阈值方面，这将在一定程度上是针对特定肿瘤的评估。我们知道该靶点在多种实体瘤中具有广泛的表达谱，包括许多胃肠道适应症，如结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、三阴性乳腺癌等。因此我们将按适应症逐个进行评估。
安全性显然是我之前提到的，在026或028上迄今为止没有观察到ILD。同样，我们一直在寻找有利的安全性特征，这与该类别中其他人所看到的相当一致，这很重要，因为如果你有非常强的安全性特征，它确实能让你进入更早的治疗线人群，并探索联合用药。因此这显然是我们对026和028都将密切关注的事情。
好的。没有眼部安全性副作用或其他问题吗？
是的。对于这种分子，这确实不是一个大问题，因为TOPO1的毒性较小。同样，这是一种可预测的毒性，我们在GLP毒性研究中从未见过任何眼部毒性问题，现在在临床中，这确实不是一个问题。
好的。我们已经讨论了026和028，你提到2026年将公布数据。你们今年年底的现金约为1.9亿美元。你能给我们一个概念，你们如何优先考虑这些项目，以及你们如何战略性地决定推进这些项目？
是的。在这个系列中还有第三个项目，026、028，然后下一个新兴的临床项目是030，IND在第三季度。是的，我们资金充足，并且在过去3.5年中，我们有持续引入非稀释性资本的历史，仅在过去3.5年中，我们就引入了超过6亿美元的非稀释性资本。因此目标将是继续延长现金跑道。目前，我们有足够的资金支持这些项目达到概念验证的转折点。
太不可思议了。你提到了030，让我们多谈谈它。你们计划在2026年第三季度提交IND。或许你能尽可能给我们一个概述，你们对这个第三个ADC项目的看法？
第三个ADC，我们尚未披露靶点。它目前定位为同类首创的TOPO1 ADC，基于GLP毒性、PDX动物模型也有非常强大且令人信服的临床前数据包，并且也是一个在多种实体瘤中表达的靶点，包括我们认为仍有高度未满足临床需求的肿瘤。
因此，我们故意不披露靶点，因为我们知道这是一个竞争非常激烈的领域，并且在靶点选择方面有很多人关注我们，但我们将推进该项目，并对该资产的潜力也感到兴奋。
你能给我们一个概念，我们什么时候会知道靶点或任何更新的信息吗？
我们可能会尽可能长时间地保密。所以——可能在我们进入临床时，那时我们显然会有关于该项目的更多信息。
太棒了。现在让我们转向lorigerlimab。或许你能给我们介绍一下该分子的历史以及它目前的状况？
lorigerlimab是我们同时阻断PD-1和CTLA-4的双检查点分子。到目前为止，在我们的单药治疗经验和联合研究中，我们实际上已经给药了大约300多名患者。我们对这种分子的特征感到兴奋，它能够同时阻断这两个检查点。我们能够将作用定位于双阳性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这也可能有助于整体安全性特征。
基于早期I期数据，有些患者持续治疗超过2年。在早期临床经验中，实际上只观察到1或2例结肠炎事件，当你考虑伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的经验时，这是闻所未闻的，伊匹木单抗通常只给药2或3个周期。即使是这么短的疗程，也有相当严重的不良事件。
最近，在我们的LINNET研究中（这是我们的妇科癌症研究，包括2个人群。一个是严重的卵巢癌。这些是铂耐药性卵巢癌患者。另一个队列是透明细胞妇科癌症。我们入组了约41名患者。我们观察到一些意外的不良事件，特别是4名患者出现了4级事件。其中一名患者实际上死亡。最终被归类为5级事件。
其中包括2例血小板减少症，1例心肌炎。这些是检查点通常会出现的毒性。第四例是4级中性粒细胞减少症。这是一个非常复杂的病例，并发感染性休克。最终，该患者死亡。
因此，出于谨慎考虑，查看这些数据，并与数据安全监查委员会（DMC）确认后，我们决定暂停该研究的入组。FDA随后同意并对我们实施了部分临床暂停，这意味着我们不会继续入组患者，但我们将继续对仍在研究中的患者给药。目前，我们正积极与FDA合作，试图协调并解决他们的问题，并希望尽快恢复入组。
你们提到在2026年年中会有关于该对话的更新？
2026年年中，我们将对该项目进行全面更新，其中可能包括监管状态。显然，我们已经讨论了一些关于不良事件和安全性的内容，到目前为止还没有讨论疗效结果。因此，风险-获益始终是你必须同时考虑的事情。显然，还会有关于未来发展战略的一些早期想法。因此这将是我们2026年年中更新的一部分。
关于lorigerlimab再提一个问题。考虑到你们观察到的安全性信号，你们是否考虑尝试不同的给药方案，或者类似的事情？你们对未来有什么想法？
这绝对可能——我的意思是，我们现在处于事实收集阶段。同样，在这个特定研究人群中这些不良事件的集中出现有点出乎意料。因此试图理解，这个人群是否有什么独特之处。我们知道他们都是接受过铂类药物治疗的患者，这通常是一种相当 harsh的方案，会耗尽骨髓，并可能导致其中一些不良事件。
但我们正在研究安全监测措施，我们如何在基线时筛选患者，以确保他们是该研究的合适候选人。你提到的给药可能也是我们可以考虑的领域之一。该研究的给药方案是每3周6毫克/公斤。我们从I期数据中知道，即使剂量低至1毫克/公斤，我们实际上也实现了完全的P1受体占据。因此可能有机会探索替代给药方案。
好的。太棒了。现在让我们转向你们的合作项目。我想，首先，总体而言，你提到你们通过ADC产品线的这些重要转折点获得了充足的资金。或许简要谈谈你们从这些合作中获得的非稀释性资本，以及你们如何利用这些资本为自己的内部产品线开发提供资金，以及你们如何考虑优先处理这两者？
是的。我提到我们引入了大量非稀释性资本。MacroGenics仍有相当多的潜在里程碑付款可能会被支付，包括吉利德的合作关系，在我描述的3个分子中，未来潜在里程碑达16亿美元。同样，其中一些可能是更具挑战性的生物壁垒，但我们认为其中一些在短期内更有可能实现。
Incyte，我们几年前与他们合作了我们的ZYNYZ项目。这是他们现在在全球商业化的已获批PD-1资产。我们已经看到了该项目一些非常令人鼓舞的监管更新，包括12月在日本获批。
就在上周，他们在一线肛门癌中获得了欧盟批准。因此该项目继续增长，我们有5.4亿美元的潜在里程碑。ZYNYZ项目中还嵌入了特许权使用费。
去年，我们通过Sagard Health以上限结构将其中一部分货币化。他们向我们支付了7000万美元，有机会获得2倍的投资回报，但之后所有剩余的特许权使用费将归还给MacroGenics。正如公开描述的那样，这些是15%至24%的分级特许权使用费率。
赛诺菲有另一个MacroGenics原创资产，称为TZIELD，也是一种获批的1型糖尿病治疗资产，他们正在为该项目寻求全球商业化。我们有3.3亿美元的剩余里程碑付款可能会被支付。其中也嵌入了特许权使用费，尽管我们之前与DRI资本将其中一部分货币化，但它也有一种我称之为软上限机制，在他们达到一定收入阈值后，额外的部分特许权使用费将归还给MacroGenics。
因此这为我们提供了获取额外资本的巨大灵活性。显然，还有达成新的业务发展合作的机会。
太不可思议了。你们能够引入如此多的非稀释性资本来为其他所有正在进行的事情提供资金，这非常令人印象深刻。好的。在我们结束之前，这非常棒。谢谢你的到来。你有什么想留给我们的吗？
我认为2026年将是公司重要的一年。我去年8月担任首席执行官。团队真的团结起来了。公司内部对我们正在开发的这些候选产品充满了兴奋，它们有望为患者创造真正变革性的药物，团队真的希望在2026年为股东带来回报。
太棒了。非常感谢你，埃里克。
谢谢。
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