Salomon Azoulay（首席医疗官）
Kent Hawryluk（总裁兼首席执行官）
Eliana Merle（巴克莱银行）
大家好。下午好。非常感谢大家在迈阿密参加巴克莱第28届年度全球医疗健康大会。非常高兴今天MBX能和我们一起出席。我是Ellie Merle，巴克莱的生物技术分析师之一。MBX的首席执行官Kent Hawryluk和首席医疗官Sam Azoulay也加入了我们。如果我念错了你的名字，我深表歉意。请随时纠正我。
没问题。真的吗？
好的，非常感谢你们抽出时间。你们的研发管线中有很多令人兴奋的事情，但也许首先我想请你们概述一下你们的平台、技术和临床项目。
首先，感谢Ellie和巴克莱团队邀请我们参加这次会议。
另外，提醒大家，我们将发表前瞻性陈述，并鼓励大家查看我们在SEC文件中的风险因素和其他披露信息，这些文件可在我们的网站上找到。
MBX正在开创精准内分泌肽（PEPs）领域，致力于通过便捷且精准的疗法为患者带来自由，以治疗他们的内分泌和代谢疾病。你可以将这个PEP平台理解为在肽类分子方面做得比自然界更好——肽是神奇的分子，但它们的作用时间不长。延长它们的作用时间非常重要，同时通过缓慢释放来管理药物暴露，我们能够通过我们简称为PEP的技术解决这一问题。
对于MBX和甲状旁腺功能减退症患者来说，这是重要的一周，因为我们在周一宣布我们达成了一个重要的监管里程碑。我们与FDA成功举行了II期结束会议，并且我们的III期临床试验将于今年第三季度启动，一切准备就绪。很高兴成为一家处于III期阶段的公司，并为HP患者带来同类最佳的每周一次PTH替代疗法。
其重要性还在于，这验证了我们的PEP平台，该平台也正在应用于一个非常令人兴奋的领域——肥胖症。因此，我们的肥胖症产品组合正在不断扩展和推进。其中领先的是MBX 4291，这是一种GLP-1/GIP双激动剂前药，我们认为它可以每月给药一次，并且通过这种PEP方法，药物暴露缓慢上升且稳定，应该具有更好的耐受性。我们将在第四季度获得12周多剂量递增的读数，我们认为这对公司来说是一个重要的催化剂，也将支持我们整个肥胖症产品组合，其中包括一种具有肠促胰岛素作用的amycretin单一肽，以及胰岛淀粉样多肽或DACRA机制，还有一种每月一次的单一肽，可能具有更好的耐受性。候选药物的选择将在今年第二季度进行。一种GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂开发候选药物将在第三季度进行，同样是每月一次，具有更好的耐受性。
因此，我们有现金支持所有这些项目，支持我们的运营到2029年，这是一个相当独特的地位，并且在推进这些潜在的同类最佳项目方面有巨大的选择性。
很好。也许从本周你们与FDA会面并就甲状旁腺功能减退症的III期试验设计达成一致后的消息开始，请你们详细介绍一下与FDA的对话以及你们将在III期进行的研究设计？
谢谢。与FDA的会议非常顺利，确认了研究设计。这将是一项为期六个月的安慰剂对照研究。非常重要的是，我们就主要终点达成了一致，即应答率和应答定义，这是一个复合终点。所以这并不意外。但能验证这一协议是很好的。但同样非常重要的是，我们提出了一个关键的次要终点，即基线时尿钙升高的患者的尿钙正常化。这真的很重要，因为如果我们通过结果确认并获得我们想要的应答，这将是与主要竞争对手（每日一次PTH替代疗法）的关键区别。所以这是一项重要的协议。正如我所说，将进行六个月的研究，之后是78周的开放标签扩展研究。所以与FDA的会议非常重要。
当然。你能将该设计与Ascendis的III期进行比较吗？你认为关键的区别是什么？
是的，正如我所说，好的方面是，Ascendis开创了监管要求的道路，这很好。所以我们不需要重新创造轮子。我们就设计的主要组成部分达成了一致。但正如我所说，尿钙将是一个关键的区别，YORVIPATH在关键次要终点中没有尿钙。事实上，它是一个安全性终点，而对我们来说，我们计划将其作为预先指定的终点——如果你预先指定，FDA通常会更愿意关注这些终点，如果你得到他们想要的结果，就会将其纳入标签。
明白了。这很有帮助。那么转向整个甲状旁腺功能减退症市场，我很好奇你认为未满足的需求在哪里。我们看到YORVIPATH有相当高的疗效，但也许可以谈谈你如何看待这个机会。
让我们从疾病的原因开始，即PTH缺乏。目前的标准治疗相当陈旧且不足。令人惊讶的是，它不是激素替代疗法。可能是最后一种主要内分泌疾病，其标准治疗不是激素替代疗法。但这种情况正在改变，这对HP患者来说确实是个好消息。我们从患者那里了解到，标准治疗需要服用很多药片，活性维生素D和钙全天服用，许多患者晚上也要服用，非常繁重。但即使他们设法适度控制血清钙，他们也感觉没有得到控制或功能良好。这在脑雾、日常生活方面都是一个障碍。
他们想要PTH替代疗法，内分泌学家也支持这一点。所以我们知道患者不想每天都考虑他们的疾病。他们告诉我们，每周一次对他们来说将是一个福音，这样他们就可以获得自由。去年秋天参加国际甲状旁腺功能减退症会议更凸显了这一点。Sam和他的同事展示了我们的Avail II期数据。我认为他们受到了王室般的待遇，现场充满了兴奋。
你能详细说明一下吗？
是的。我们从甲状旁腺功能减退症协会本身，以及在场的患者和专家、内分泌学家那里得到了非常、非常积极的反馈。他们认为我们的每周给药方案与目前可用的方案甚至YORVIPATH相比，是一个真正的优势，是可以为患者提供的显著差异。
就其本身而言，PTH替代疗法从医学角度来看是一个非常大的进步，与标准治疗有很大的不同，这是毫无疑问的。但是，每周给药一次，患者可以——我的意思是，我们有患者在那里，还有患者来到我们公司，他们说他们每天要服用多达60片药，包括晚上每90分钟设闹钟服用。所以这不仅仅是生活质量的问题，对吧，除了并发症、慢性肾病等之外。所以有每周服用一次的药物，他们可以在其余时间忘记疾病，这可能是一个巨大的进步。如果我们再回到尿钙问题，如果我们能通过尿钙预防长期并发症，如结石等，这将是每周给药之外的又一个优势。
在此基础上，当我们进行主要市场研究时，采访了内分泌学家和患者，他们一致表示，与每日一次相比，每周一次将是他们的首选药物，绝大多数（80%）的内分泌学家表示他们会将患者从每日一次转换为每周一次，原因正如Sam所提到的。通过这些采访发现，如果我们的标签中有尿钙相关声明，这将是一个变革性的机会，可以增加转换率，进一步扩大市场。我们在其他适应症中看到，当从每日一次药物过渡到每周一次药物时，每周一次药物会迅速被采用，通常会扩大市场并带来更好的临床结果。
你能给我们介绍一下到目前为止在II期看到的数据吗？特别是投资者经常问的一个问题是，当我们看到你们研究中的安慰剂反应与Ascendis的II期和III期有如此大的不同时，你们的数据与Ascendis的数据相比如何？
好的。那么快速开始。该研究分为两部分。第一部分是一项为期12周的双盲安慰剂对照研究，在研究结束时我们查看了应答率，我们获得了63%的应答率，而安慰剂组有统计学意义——具有统计学显著性，94%的患者进入了开放标签扩展研究，在六个月结束时，我们获得了79%的应答率。
所以让我回到关于安慰剂的这个问题，因为我们与YORVIPATH并没有那么不同。YORVIPATH在意向治疗（ITT）人群中，安慰剂应答率为27%，而我们的安慰剂应答率为31%。所以是相似的。我们也查看了我们的数据，进行了敏感性分析，看看可能有什么影响等等。我们查看了内源性PTH水平，这可能影响结果。对于III期项目，我们决定进行分层，以确保这部分PTH水平略高但仍为患病群体的患者在治疗组和安慰剂组之间均匀分布。
同样值得注意的是，YORVIPATH的安慰剂率从II期的27%下降到III期的5%。对于HP患者来说，没有标准治疗或PTH替代疗法是很难维持的。也许他们可以维持4周，也许12周，但在6个月时，可能性非常小。所以我们有信心我们也会看到这种趋势，而且我们的III期试验有足够的效力达到主要终点，请放心。
很好。我们将在第二季度即将获得一年期数据。你能给我们介绍一下我们可以看到的其他数据以及你对良好数据的预期是什么样的吗？
我们将在第二季度的一个主要医学会议上提供Avail II期的最新数据，其中将包括一年的随访数据。Sam，也许你可以分享更多[发言重叠]
是的。所以我们将关注——我们将关注开放标签扩展研究中一年时的保留率。我们将关注应答率，我们将关注所有常见的生物标志物，我们将关注尿钙、骨生物标志物，但我们也将公布骨密度（BMD）。我相信，随着良好的结果和我们在骨骼方面获得的良好应答，比如骨骼重新活跃，即骨转换，骨转换通过两种骨生物标志物（CTx和P1NP，分解代谢和合成代谢）的增加来体现。这如何转化为骨密度？
所以我们期望看到骨密度下降，因为这个患者群体的骨密度起始较高，但当骨密度下降时，当我们将这些患者与其他——与相同年龄、相同性别、相同种族等的人群匹配时，骨密度仍将在正常范围内，当我们进行 apples-to-apple 比较时。这就是我们的预期。我们还将关注安全性和耐受性。所以这是一个发布大量数据的好时机。
有道理。考虑到时间，我们转向肥胖症领域，我认为这正成为你们故事中越来越受关注的部分。从目前正在临床中的GLP-1/GIP开始，你能给我们介绍一下到目前为止在临床前看到的疗效和耐受性数据吗？
也许我先从一些背景开始。我本人在肥胖症领域工作了20多年，见证了从甚至质疑它是一种疾病还是生活方式选择，到现在我们认识到它是我们这个时代的健康问题，这是一个巨大的市场机会和巨大的未满足需求，其中异质人群有不同的治疗需求。因此将会有细分市场。我们的目标是成为肥胖症领域的领导者，我相信我们拥有实现这一目标的 track record 和经验。
值得注意的是，这个精准内分泌肽（PEP）平台的设计者是Richard DiMarchi博士。很难夸大他在肽领域的领导地位，特别是在肥胖症领域，他多年前发明了第一个GLP-1/GIP双激动剂和第一个GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂。我们决定首先将我们的PEP平台应用于GLP-1/GIP。这些是当前市场领导者Zepbound中的两种已被证实的机制。我们还意识到，尽管肠促胰岛素类药物具有减重作用，但它们的一个局限性是副作用，如恶心、呕吐，而且这是需要终身进行的慢性治疗。即使一种药物能让你减重，但如果你服用时感觉很糟糕，你也不会长期服用。
因此，我们相信，通过为患者提供更少注射频率的便利性（患者通常告诉我们他们希望如此），以及通过缓慢上升和稳定的暴露来提高耐受性，我们看到了差异化。因此，4291是我们的第一个肥胖症资产。它将在第四季度在高BMI成人目标人群中获得12周的读数，我们有很大的信心，我们不仅能看到每月一次的给药，还能基于我们所看到的，特别是在非人类灵长类动物中的数据，看到更好的耐受性。
是的，当然。所以我要稍微回顾一下这种药物是如何通过前药和脂肪酸酰化构建的。应用于该产品的这两种技术的目标确实如Kent所提到的，是缓慢达到Cmax，并且在达到稳态时没有波动。这就是目标。为什么？因为它应该能提高或改善耐受性，减少——并且药代动力学与胃肠道效应之间存在关联。所以这就是目标。
我们在非人类灵长类动物中进行了一项毒性研究，我们评估了4291的不同剂量。我们所展示的正是我们所期望的。缓慢达到Cmax，没有波动，实际上是非常好的稳态。所以在非人类灵长类动物中精确再现了你所瞄准的目标产品概况。除此之外，我们没有观察到——我的意思是，没有胃肠道反应，没有呕吐，没有腹泻，而且这种非人类灵长类动物减重了近20%。所以在这类研究中，减重达到20%左右是相当 exceptional 的。
那么，随着我们今年晚些时候获得初步数据，你对12周时的减重数据有什么预期，然后我们可以之后讨论耐受性。
所以我认为明确的目标是展示每月一次的给药，每月一次的给药转化为适合每月一次的药代动力学。这就是目标。我不能提及良好的耐受性。这是你必须拥有的，即在胃肠道效应（如呕吐、恶心、腹泻等）方面具有良好的耐受性。所以这确实是目标。这是一种GLP/GIP双激动剂。所以你会期望看到与tirzepatide具有竞争力的减重效果。这就是目标。所以要强调每月一次、耐受性和减重竞争力。
我们知道这些机制是有效的。所以假以时日，我们完全期望有出色的减重效果。对于这项12周的研究，我们真正强调的是每月一次给药，有些人觉得在足够的耐受性下，这是——我认为超长作用或每月一次的药物尚未解决的问题。但通过我们独特的前药缓慢释放方法，我们可以做到。
我们如何比较不同研究中的耐受性？
你想先看看其他每月一次的药物，这有点 apples-to-apples。但总的来说，我们相信，正如Sam所提到的，我们应该会看到比例如tirzepatide更低的胃肠道问题发生率。
转向你们的PBH项目，你能概述一下这个项目以及我们可以期待的临床时间表和数据吗？
在PBH方面，我们希望服务于整个疾病和肥胖症谱系。我们认识到，减肥手术仍然是特别病态肥胖患者的重要治疗方法，他们需要减重约40%、50%。这是一种快速且持久的方法。不幸的是，一部分接受减肥手术的患者会出现这种慢性并发症——术后低血糖（PBH），这对他们的生活水平、生活质量造成严重影响，他们担心这些低血糖发作可能在白天或晚上发生。因此，我们引入了一种GLP1拮抗剂，在我们的案例中是imapextide，它经过脂肪酸酰化，半衰期为90小时，用于治疗这些患者，这对我们来说很有意义。我们有一项针对PBH患者的IIa期概念验证研究将于下个季度公布结果。
Sam，你想多谈谈这个吗？
当然。这项IIa期研究正在评估药效学效应，如血糖最低点，血糖能降到多低以及它与胰岛素水平的相关性如何？为此，我们进行了一项研究，我们给予混合餐糖耐量试验（MMTT）。所以我们有一个基线时间点，我们给予单剂量的低剂量imapextide，然后在洗脱期后给予更高剂量。我们想要评估的是与胰岛素分泌减少相比，血糖最低点的增加。如果我们达到这些评估，在评估之后，我们将达到概念验证，并将进入II期，甚至可能是II/III期。
很好。你如何看待竞争格局？
差异化非常强。GLP-1拮抗方法有临床验证。竞争对手是每日一次的短效GLP-1拮抗剂，半衰期为2-3小时。我们从主要市场研究中了解到，与内分泌学家和患者交谈后发现，每周一次对他们很重要。不过，这不仅仅是每周一次的便利性。同样重要的是，他们希望从疾病负担中获得自由。同时，确保他们在睡眠时，在最脆弱的时候，有药物覆盖以预防夜间低血糖发作。所以我们认为90小时的半衰期是重要的差异化因素。
是的。我们应该如何看待第二季度的良好数据？
所以等待数据，我认为它们应该是积极的。我希望它们是积极的，因为在这个人群中需要药物治疗。所以有强烈的需求。但同样，后来推出的每周一次给药，我们的半衰期为90小时，我们期望有更好的覆盖，尤其是在晚上。所以我们希望我们的目标是变得更好。
明白了。很有帮助。也许在结束时，关于甲状旁腺功能减退症，随着我们获得更多数据细节。你能给我们更多关于你们的剂量滴定方案与Ascendis研究的比较，以及我们在解读数据时应该如何考虑这一点吗？
你是说III期吗？
是的。
所以III期，正如我所说，根据与FDA的协议，我们根据FDA的[语音]、YORVIPATH的FDA以及FDA提出的意见调整了我们的研究设计，特别是关于尿钙的意见。因此，如何纳入患者，以便FDA同意对结果的解释，YORVIPATH的情况并非如此。当时没有与FDA达成协议。所以这对我们来说非常重要——对我们来说，匹配纳入标准和终点非常重要。所以当我们获得血清钙和复合终点的应答率结果时，我们有非常相似的复合终点，但同样，关键的区别将来自尿钙。
太好了。展望未来一年，三个项目都有临床读数，非常令人兴奋。感谢你们今天加入我们并分享你们的见解。
非常感谢。
谢谢。
谢谢。