Ian Mortimer（首席执行官）
分析师
身份不明的参与者
好的。我想我们都安静下来了。好的。那么，我们本次会议的最后一个演讲来自Xenon制药公司，我们荣幸地邀请到首席执行官Ian Mortimer今天来为我们做演讲。那么，请开始吧。
太好了。谢谢，David。很高兴回到Bloom Burton。在过去的12个月里，Xenon发生了很多事情，所以很乐意提供最新情况。在我们开始之前，我会做一些前瞻性陈述，所以我鼓励大家阅读我们所有的风险因素披露。这些文件已提交给美国证券交易委员会（SEC）和SEDAR+。对于那些可能不太熟悉Xenon的人来说，我们是一家中枢神经系统（CNS）公司，在中枢神经系统药物和离子通道方面拥有深厚的专业知识。
今天，我将大部分时间用于谈论我们的主要分子。它被称为azetukalner，正在开发用于治疗癫痫以及多种不同的精神疾病。就在上个月，我们在癫痫方面获得了非常强劲的3期数据。所以，我会花一些时间向大家介绍这些数据。这给了我们筹集额外资金的机会。今天，我们的资产负债表上的备考现金约为14亿美元，这将使我们能够持续到2029年以及我们在癫痫领域首次商业化azetukalner。
正如我所提到的，我们在靶向中枢神经系统离子通道方面确实拥有深厚的专业知识，您会看到这是贯穿我们产品线的一个主题。今天，我们将重点关注三个关键信息。第一，我将向大家介绍azetukalner在癫痫中的应用，演讲的大部分时间将围绕这一点。第二，我将向大家介绍azetukalner在精神病学方面的一些数据以及我们在那里所做的工作。
我们在精神病学领域有一个广泛的3期项目正在进行中。然后在演讲的最后，非常令人兴奋的是我们正在做的一些早期工作。我们进行药物发现。我们有80名实验室科学家。去年，我们刚刚将两个新分子推进到1期临床开发阶段。所以我会花一点时间在这上面。这些是在健康志愿者研究中进行的，但我们预计这些研究将在今年晚些时候过渡到疼痛概念验证研究。
展望未来几年，您将看到Xenon有更多的分子过渡到人类临床开发阶段。这里的战略目标是建立一个完全整合的神经病学公司。我们多年来一直在进行药物发现和药物开发，预计在未来几年内将首次推出商业产品。所以正如我所提到的，我们今天的演讲确实想重点关注主要分子azetukalner。这是一种KV7钾通道调节剂或开放剂。它进入临床开发已经将近十年了，所以我们对这个分子有相当多的了解。
今天，我将大部分时间用于癫痫和精神病学。我们在这两种适应症中确实有大量的疗效数据，并且有非常明确的安全性特征。该分子现在已经在一些患者中使用了五年多，在我们的主要适应症局灶性发作中，我们有超过800患者年的暴露量。
azetukalner的优势之一不仅在于它具有新颖的作用机制，目前市场上没有钾通道调节剂用于治疗癫痫或精神病，但真正的优势在于这些易用性特征。它每天服用一次，一次一片。无需滴定。而且实际上没有有意义的药物相互作用。因此，对于正在接受大量多种药物治疗的患者，您不必进行调整。患者在第1天就接受治疗剂量，这在这些治疗适应症中确实是不常见的。
那么让我们先关注一下癫痫。实际上，癫痫比许多人认识到的更为常见。它是第四大最常见的神经系统疾病。大约——我们所有人一生中有大约1/26的风险患上癫痫。那么，如果我们看美国市场，有超过300万美国人患有癫痫，显然在加拿大这里大约有10%。最常见的癫痫形式称为局灶性发作，约占市场的60%。
这是我们上个月刚刚获得3期数据的主要适应症，这将是我们的第一个新药申请。我们还在开发Azetukalner用于最常见的全身性癫痫形式。它被称为原发性全身性强直-阵挛发作。这是一项正在进行的3期临床试验。因此，我们确实在努力解决癫痫市场的大部分领域。这是一个高度仿制药化的市场。
有许多可用于治疗癫痫的药物。有20多种药物可商购获得。它们属于数量有限的机制类别。因此，钾通道调节剂有机会为癫痫领域带来新的和新颖的机制。即使有这么多可用的药物，仍有高达50%的患者需要更好的癫痫控制。我们在临床开发中看到了这一点，在商业市场中也看到了这一点，以及为癫痫学家和普通神经科医生带来新分子以帮助他们的患者的机会。
这些是我们在3月初披露的结果。所以，这是我们称为XTOL研究的3期研究。我将在后续幻灯片中向大家介绍所有关键终点。
这实际上只是一个总结幻灯片。我们达到了关键的主要终点。因此，在所有这些癫痫研究中，我们试图显示的是从基线期到双盲期的癫痫发作减少。主要终点是我们所说的MPC，即每月癫痫发作负担的中位百分比变化。我们还关注诸如应答者分析之类的事情。例如，癫痫发作负担减少50%的患者百分比。
正如您将在后续幻灯片中看到的，该研究在统计学上高度显著。在这些癫痫发作减少终点上。另一件事是，因为药物不需要滴定，这意味着您在第1天就接受治疗剂量，我们还观察了快速起效的疗效。我们在25毫克的高剂量下看到，在第1周就有统计学上的显著差异。因此，我们不滴定药物。您在第1天就接受治疗剂量，并且我们看到这种疗法几乎立即控制了癫痫发作。
我还将向您展示一些开放标签扩展数据，看起来反应随着时间的推移而加深。因此，那些长期服用该药物的患者表现更好，并且有更长的无癫痫发作期。我将向大家介绍这些数据。正如我所提到的，在安全性和耐受性方面，考虑到该药物进入临床开发的时间，我认为我们对该药物的特征有很好的了解。
那么，3期研究设计，再次强调，这是非常标准的癫痫研究设计，标准终点。所以，这是一项3臂研究，12周双盲期，观察Azetukalner的2个活性剂量，15和25毫克与安慰剂对比。它旨在随机分配约360名受试者或每臂120名受试者，我们略微超额招募，随机分配了略多于360名受试者。那么，这是研究的主要终点，正如我所提到的，我向大家介绍了MPC是什么，即癫痫发作的减少。所以，您从幻灯片中看到的是随机分配到安慰剂组的患者有少量减少，然后我们看到明显的剂量反应。
我认为我们对这种机制和这个分子非常有信心的一点是，我们看到了几乎呈线性的明显剂量依赖性。因此，从安慰剂到15到25毫克，您可以在幻灯片上看到P值。如果我们看25毫克组，我们看的是我们所说的安慰剂调整疗效。那么，如果我们看53.2并减去10.4，那就是43%的安慰剂调整MPC。
这是在有史以来试验过的最严重患者群体中，局灶性发作研究中观察到的最佳疗效。因此，这确实是癫痫领域和局灶性发作患者的一大进步。我将在几张幻灯片中把这些数据与目前可用的其他药物进行对比。
这张幻灯片，我们已经看过了。我们在2期研究中取得了非常积极的结果，我们称之为XTOL研究。然后我们进行了X-TOLE2研究，正如我所提到的，我们上个月披露了该研究。所以从左到右，这是在疗效研究中治疗或测试过的每个剂量，左边从10毫克开始，右边到25毫克。我们与FDA的讨论是获得4个剂量的批准。所以我们将申请10、15、20和25毫克的批准。您从幻灯片中可以看到，随着患者被随机分配到不同的剂量，从10毫克到25毫克，数据变得更好。所以您看到了明显的剂量反应。另一件事是2期研究是8周研究。
3期研究是12周双盲。所以如果您看某些剂量，如果我们看8周时间点或12周时间点，正如我所提到的，反应随着时间的推移而加深。因此，这些患者表现更好，接受治疗的时间越长，癫痫控制越好。在安全性和耐受性方面，这是一种在中枢神经系统中非常活跃的药物。所以我没有详细说明机制原理，但钾通道确实是为了打破过度兴奋。所以我们试图抑制大脑中的过度兴奋。
任何时候我们试图用分子来做到这一点，您都会看到中枢神经系统不良事件。最常见的不良事件是我们预期的。比如头晕、嗜睡、疲劳和头痛。其他不良事件较少见，我们在少数患者中看到了这些。严重不良事件（SAE）非常少，并且在治疗组之间分布相当均衡。因此，既然我们已经在患者中使用这种分子超过五年，我们看到了非常一致的不良事件特征和安全性特征，作为治疗医生，如果你是癫痫学家或治疗神经科医生，你会期望看到这样的特征，并且我们在短期内看到了一致的安全性特征。
这是在双盲期，但也是在长期。正如我所提到的，现在我们有患者接受治疗超过5年。那么，这是我提到的开放标签数据，即反应随着时间的推移而加深。这是我们的2期数据。所以，所有完成双盲期的患者，无论是2期还是3期，都有机会进入开放标签扩展期。那些完成研究的患者，我们获得了约97%的转入率。
所以几乎所有人都进入了开放标签，然后我们可以对这些患者进行更长时间的随访。这些是我们去年12月在美国癫痫学会会议上展示的数据。这是我们开放标签扩展的四年数据。您可以看到的是，我们正在观察癫痫发作的减少，并且您可以看到随着时间的推移，反应在加深。所以，无论是——那些在双盲期癫痫发作减少约50%的患者，现在如果我们观察四年，该人群的癫痫发作负担减少了近90%。此外，如果我们看研究中病情较轻的患者，即那些只服用一种或两种背景药物而不是三种的患者，他们的癫痫发作负担减少了100%。
所以他们表现得非常好。我提到在安慰剂调整的基础上，这是在FOS研究中观察到的最佳数据。它是在有史以来试验过的最严重的人群中。我们基于三个指标来衡量严重程度。我们看这些患者失败的药物数量，他们正在服用的背景药物数量，以及他们的基线癫痫发作负担。这些研究中的中位患者失败了五到六种药物。他们正在服用三种背景药物。所以这是他们接触的第九或第十种药物。而且他们每月仍然有13次癫痫发作。
即每28天。他们每隔一天就会发作一次。这就是患者群体的严重程度或难治性。所以我们真的在观察这些患者随着时间的推移表现如何。我们为这些数据感到非常自豪，实际上这是相当了不起的。对于服用该药物超过四年的患者，大约五分之二，或近40%，有12个月或更长时间的无癫痫发作，完全没有癫痫发作。
所以，有些患者进入研究时每隔一天发作一次，现在他们获得了长时间的无癫痫发作。我们关注六个月和12个月等时间段的原因，我将重点关注12个月，是因为在几乎所有辖区，如果你12个月没有癫痫发作，你就可以再次开车。所以，这对这些患者来说是一个巨大的独立标志。所以，这些患者是非常难治的，他们已经尝试了所有可用的治疗选择，现在我们让这些亚群患者获得了长时间的无癫痫发作，对他们的生活质量和独立性产生了有意义的影响。正如我所提到的，这是一项跨试验比较。所以显然，有所有相关的注意事项，我们所做的是查看了局灶性癫痫中所有更重要的品牌药物的标签，并查看了它们最好的研究。
所以，你知道，在大多数标签中，他们有多项研究。我们查看了他们最好的研究，并查看了安慰剂调整的疗效。这就是支持我关于在X-TOLE2中azetukalner在局灶性发作研究中观察到的最佳安慰剂调整疗效的陈述的数据。
这与过去几十年我们在商业上看到的一些最大的癫痫药物进行了比较。像Keppra、Lamictal和Vimpat这样的药物。所以再次强调，为该领域带来新颖的机制，我们在短期和长期都看到了非常强的疗效，我们很高兴能将这种药物带给患者。
除了局灶性发作外，我们还在扩展到最常见的全身性发作形式。这被称为原发性全身性强直-阵挛发作。在旧的命名法中，我们曾经称之为大发作。这是一回事。所以这些患者经常失去意识。他们有与失张力-阵挛发作一致的僵硬和抽搐。
显然，如果是导致患者失去意识的发作，通常会看到事故和跌倒，实际上这些患者的死亡风险也会增加。所以我们今年晚些时候将提交的第一个新药申请将是针对局灶性发作。然后我们有这项正在进行的针对原发性全身性强直-阵挛发作的3期研究，希望在未来几年内公布这项研究的结果。
这就是Azetukalner在癫痫中的最新情况。显然，我们在X-TOLE和X-TOLE2中获得了两项非常积极的研究。正如我们公开指导的那样，我们现在正在撰写我们的新药申请，我们希望在今年第三季度提交。这是我们将该分子推向商业化并提供给患者的最后一步。除了我们在癫痫中使用相同分子和相同机制所做的工作外，我们相信它具有抗抑郁作用，并且我们在精神病学领域有一个大型项目正在进行中。
所以，我将向大家介绍我们在精神病学方面的工作，以及我们在明年上半年的第一个3期临床结果。所以，再次强调，我不会详细说明在精神病学中使用钾通道调节的机制原理，但它涉及奖励回路。因此，我们进行了一项概念验证研究。这是一项规模较小的研究，功效不足。它被称为X-NOVA研究，我们在其中真正试图研究两种不同剂量的药物与安慰剂在抑郁和快感缺失的临床量表上的效果。快感缺失是抑郁症的一个关键合并症，对于抑郁症患者来说，他们在生活中没有得到我们所得到的享受或乐趣。因此，基于钾通道调节的机制原理，我们既查看了抑郁症的临床量表测量，也查看了快感缺失。
这是我们几年前公布结果的2期研究。它被称为X-NOVA研究。两个活性剂量，10和20毫克azetukalner与安慰剂对比。我们发现，我将在这里突出显示一些数据幻灯片。这是关于主要终点，称为MADRS。在抑郁症的临床量表中，我们使用两个终点。要么是蒙哥马利量表，即MADRS，您将在这张幻灯片上看到，要么是汉密尔顿量表，称为HAM-D17。所以，我们在这方面看到了活性药物和安慰剂之间的明显差异以及剂量反应。因此，服用10毫克的患者比那些安慰剂患者表现更好，而随机分配到20毫克的患者比服用10毫克的患者表现更好。
我们在MADRS上有3分的临床显著差异。这是我们所期望的。我们勉强错过了统计学意义，这真的只是基于样本量和研究的变异性。当我们查看另一个抑郁症临床终点，即称为HAM-D17的终点时，我们也有3分的差异。它的名义p值小于0.05，这是因为我们在这个终点看到的变异性较小。
所以，我们在MADRS和HAM-D17上都看到了临床差异，但我们认为这是这种机制和这个分子的更好终点。所以，这是我们进入3期临床开发的终点。正如我所提到的，基于机制，我们也想查看快感缺失。有一种测量快感缺失的量表，称为SHAP量表。同样，我们看到了活性药物和安慰剂之间的明显差异，明显的剂量反应，以及在一项小型概念验证研究中名义P值也小于0.05。
再次强调，这将是我们3期临床开发中的关键次要终点之一。精神病学中的安全性和耐受性，再次强调，对于一种在中枢神经系统中活跃的药物，我们所期望的。所以我们看到了与在癫痫中相同的不良事件，但发生率较低，这对我们来说实际上非常有趣。
当我们进入精神病学时，我们实际上认为我们可能会看到相反的情况，但在跨试验比较中，精神病患者与癫痫患者相比，这种机制似乎耐受性更好。我们并不完全理解为什么。我们确实知道癫痫患者正在服用多种背景药物，而在精神病学研究中，我们将其作为单一疗法进行。
所以这可能对不良事件特征有影响，但在精神病学中，不良事件特征相当良性，并且与我们在抑郁症中使用的其他药物相比也有很大不同。所以我们都听说过这些药物，SSRIs和SNRIs。这些药物的挑战是，第一，它们需要一些时间才能起作用，第二，它们经常有体重增加和性功能障碍这些不良事件。所以我们认为，对于精神病学中的钾通道机制，我们确实带来了一种快速起效的新颖机制。表现良好的患者，您会看到他们的抑郁症临床量表立即减少。我们在癫痫发作减少中看到了这一点。我们在精神病学中也看到了这一点，并且我们有非常不同的不良事件特征。
我们还有机会对快感缺失产生影响。所以，与目前可用于帮助这些患者的SSRIs、SNRIs或非典型抗抑郁药相比，这是一种非常不同的治疗重度抑郁症的方法。所以我们已经将其推进到一个大型3期项目中。我们目前在精神病学领域有3项3期临床试验正在进行中，两项在重度抑郁症中，我们称之为X-NOVA2和X-NOVA3。我们从2期概念验证中吸取了所有经验教训，并对3期项目进行了重大更改。正如我所提到的，我们将HAM-D17作为关键主要终点。
我们使用1:1随机化，并且随着我们从概念验证研究转向注册项目，我们大幅增加了样本量。这些研究正在进行中。它们都是在过去12到18个月内开始的。我们将在2027年上半年获得我们的第一个3期精神病学结果，X-NOVA2。我们还在扩展到双相情感障碍抑郁症，并正在进行一项3期试验。这项研究在去年年底才开始，所以需要更长的时间，但我们正在双相情感障碍抑郁症中研究20毫克的azetukalner。这项研究也在进行中。所以，正如我所提到的，我将转向今天的第三个关键信息，我们讨论了azetukalner在癫痫和精神病学中的应用。
现在转向我们的一些早期阶段项目，我认为这些项目非常令人兴奋。我们已经做了相当长一段时间的工作。再次强调，这些是离子通道项目，包括钠通道和钾通道。我将首先关注我们的NAV1.7项目，我知道房间里有一些熟悉的面孔。人们知道我们已经在这个靶点上工作了很多很多年。我们——实际上我们是做了一些关于NAV1.7早期遗传学工作的公司之一。这绝对是一个非凡的靶点，但也是我们在药物开发中看到的具有挑战性的靶点之一。它如此非凡的原因是遗传学。所以，如果你是Nav1.7的纯合子功能丧失，这意味着你的身体中没有任何这种蛋白质，无论有害刺激如何，你都不会感到任何疼痛。案例研究绝对是非凡的。但我们不仅有通道的功能丧失，还有通道的功能获得。
所以那些Nav1.7活性过高的人，会感到太多的疼痛，并且会感到自发性疼痛。所以，我们有这个非常独特的遗传故事，非常优雅的遗传学，我们既有功能丧失也有功能获得。我们和其他人在过去20年左右的时间里一直试图针对这个靶点开发药物，我认为我们现在有了一个非常新颖的方法，去年我们将我们的第一个分子推进到人类临床开发中。我们认为一些早期的方法基于分子的生物分布确实面临挑战。游离分数以及选择性和效力特征。
因此，我们现在正在研究的化学物质，我们已经将其推进到人类临床开发中，并且我们在临床前也有，我认为与该领域历史上所做的工作有明显的区别。我们现在正在进行1期健康志愿者研究。我们在今年早些时候宣布，我们已经达到了剂量和暴露量，在那里我们看到了NAV1.7的受体占有率，我们期望能够模拟人类遗传学。所以，我们实际上已经在1期研究中取得了很多成就，我们很高兴在今年晚些时候将这个分子推进到2期概念验证急性疼痛研究中，除了NAV1.7之外。我们还有一个KV7药物也在1期临床开发中。这被称为XEN1120，与我们的NAV1.7药物时间线非常相似，今年刚刚完成健康志愿者研究，也将进入疼痛概念验证研究。
所以，总而言之，Xenon正在发生大量事情。在过去的12个月里，我们取得了很多成就，未来几年随着我们过渡到商业组织，将会非常令人兴奋。我认为我们在癫痫方面确实拥有同类最佳的疗效。我已经向大家介绍了这些数据。在局灶性发作研究中观察到的最佳安慰剂调整疗效。这将构成我们今年晚些时候提交的新药申请的基础。
我们正在将azetukalner扩展到原发性全身性强直-阵挛发作以及广泛的精神病学项目中，并且早期阶段的产品组合开始成熟，从我们的疼痛项目NAV1.7和KV7开始。在未来几年，您将看到更多的分子过渡到人类临床开发阶段。所以，非常感谢大家，我很乐意回答任何问题。
非常感谢你，Ian。非常有说服力的数据和癫痫方面的进展，期待看到这种药物在其他适应症中的表现。是的，从Alfred开始。
谢谢。你们的3期研究是否已被FDA接受？如果没有，他们的回应时间是什么时候？
是的。在我们的2期研究之后，我们的2B期X-TOLE研究，我们与FDA举行了2期结束会议。在那个2期结束会议上，我们讨论了我们的3期项目，并让他们签署了3期项目。显然他们签署了方案。正如我刚才提到的，上个月我们已经获得了3期数据。X-TOLE2我们将举行NDA前会议，作为与FDA互动的下一步。我们将在未来几个月内这样做，然后我们将准备提交新药申请。谢谢。
Ian，恭喜取得这些数据。我想，我是Xenon的长期股东，所以我对结果非常满意。商业机会是什么，定价与竞争对手相比如何？
是的，谢谢。这是个好问题。正如我所提到的，目前有许多仿制药可用，但仍有高达50%的这些患者没有得到良好的癫痫控制。如果我们看一下，就看美国，因为这将是我们的第一个批准和第一个注册。正如我所提到的，有300万美国人，如果你看那些有局灶性癫痫和突破性癫痫发作的人，如果你看一些青少年和儿科医生，在支付方环境方面，这是医疗保险下的受保护类别。
因此，它将在商业上和政府项目下得到覆盖。我们现在开始建立商业基础设施。包括我们的首席商务官。所有这些人都有癫痫方面的经验，并将组建他们的团队做好准备。显然，在竞争方面，我们认为带来新颖的机制，这种药物将与其他具有不同机制的药物联合治疗，如左乙拉西坦或拉莫三嗪。有许多其他公司正在开发局灶性发作的治疗方法。我认为我们显然设定了一个非常高的标准。
好的，如果没有更多问题，我们可以再次感谢Ian。
谢谢。