Alex Kelly（首席财务官）
Cassie Gorsuch（首席科学官）
Gil Blum（Needham Co）
大家早上好。我叫Gil Blum，是Needham Co的高级生物技术分析师。欢迎大家参加我们Needham医疗健康会议的第二天。非常荣幸今天能与Precision BioSciences团队一起，他们是首席财务官Alex Kelly和首席科学官Cassie Gorsuch。接下来，Alex，请开始你的演示。
好的，非常感谢。很高兴来到这里，Gil。也感谢Needham团队邀请我们在会议上进行演示。Cassie，如果你能快速切换到下一张幻灯片，正如Gil所介绍的，我是Precision的首席财务官，Cassie Gorsuch是我们的首席科学官。下一张幻灯片。
在开始之前，我想提醒大家，Cassie和我今天上午所做的一些陈述可能被视为前瞻性陈述。因此，关于任何前瞻性陈述，你们应该参考我们3月份提交的10-K文件。
那么切换到下一张幻灯片。Precision BioSciences是什么公司？Precision BioSciences成立于2006年，是从杜克大学分拆出来的公司。所以我们今年正在庆祝成立20周年。我们的联合创始人Jeff Smith等人开发了ARCUS基因编辑平台，这是我们公司的源头，我们致力于通过我们的体内基因编辑平台改善患者的生活。正如我所提到的，这是Precision BioSciences的专有技术。我们的联合创始人Jeff Smith同时也是我们的首席研究官。
我们的团队现在拥有20年使用这种ARCUS基因编辑工具和蛋白质工程的经验，能够在各种不同组织中针对各种不同疾病进行编辑。如你所见，我们的ARCUS平台拥有庞大的知识产权组合。迄今为止，ARCUS已获得超过75项专利。与其他基因编辑工具不同，ARCUS源自一种归巢内切酶I-CreI，这种酶存在于绿藻中。我们认为这具有几个优势，但它也被设计用于[技术问题]高效基因编辑。
请切换到下一张幻灯片。好的，我们目前的体内平台专注于两个体内基因编辑项目。第一个是针对乙型肝炎的PBGENE-HBV。我们目前正在进行ELIMINATE-B试验，该试验已进行约一年，这是一项针对慢性乙型肝炎患者的1/2期试验。这是一个重要的疾病领域，我们对此非常兴奋。我们去年11月公布了数据，并预计在2026年公布更多数据。第二个项目也是全资拥有的，即针对杜氏肌营养不良症的PBGENE-DMD，这是一个非常重要的疾病领域，存在高度未满足的需求。
尽管在过去几年中已有现有治疗方法进入市场，但患者仍然非常需要一种能提供长期且功能性益处的治疗方法。回顾我们的历史，我们还有一些相关的合作关系。第一个是与iECURE的合作，这也是体内基因编辑领域。该合作利用ARCUS基因编辑技术治疗一种名为OTC缺乏症的疾病。OTC缺乏症在新生儿中以严重形式出现时，可能会严重限制生命，不幸的是，四分之三患有严重OTC缺乏症的新生儿活不过他们的第一个生日。
因此，为这些儿童提供治疗至关重要。我们的合作伙伴iECURE去年宣布，第一名接受ECUR-506治疗的患者获得了完全的临床反应。而ECUR-506正是使用ARCUS基因编辑技术的药物。这是一个基因插入项目。因此，从技术角度而言，它比其他基因编辑工具能够实现的要更具挑战性。
我还在这里列出了另外两个项目，这可以追溯到我们的CAR-T项目，这些项目以前由Precision BioSciences开发。但我们已经将它们外包或授权出去了，肿瘤学方面授权给了imaging公司，自身免疫性疾病方面授权给了TG Therapeutics公司。这两家公司在这些项目上继续取得了很好的进展，因此，我们从这些项目中获得了里程碑付款，这也帮助我们为ELIMINATE-B试验以及Function DMD试验提供资金。
下一张幻灯片。好的，快速谈谈乙型肝炎和杜氏肌营养不良症这两个人群的需求。这两个都是数十亿美元的产品机会，因为它们都在解决大量未满足的需求。就乙型肝炎而言，全球有超过3亿人患有慢性乙型肝炎感染。仅在美国，就有约250万慢性乙型肝炎患者。因此，市场机会非常大，需求也很高，因为目前的标准治疗在许多患者中无法实现高度的功能性治愈。
事实上，只有个位数百分比的患者能够达到这种疾病所谓的功能性治愈。这是我们的第一个药物。正如我所提到的，下一个药物是PBG和DMD。我们看到全球的患病率为30万至40万患者，美国的患病率约为15000，并且美国每年约有550名男孩出生时患有杜氏肌营养不良症，因此需求非常重要。我们的产品PBG和DMD可适用于高达60%的杜氏肌营养不良症患者。
请切换到下一张幻灯片。接下来，我把时间交给Cassie，她可以更详细地向大家介绍这两个项目。Cassie？
谢谢，Alex。我想首先谈谈Precision赖以建立的平台，即我们的ARCUS基因编辑技术。正如Alex所提到的，我们在Precision拥有专有的基因编辑技术，这是我们的科学创始人，包括Jeff Smith，开发的。有几个非常重要的差异化因素使它成为治疗应用中非常有吸引力的基因编辑器。我在这里强调了这些差异化因素。第一个是切割方式。我们真正指的是arcus核酸酶切割DNA的方式。
它是一个四碱基对的3'突出端，这使我们能够利用同源定向修复，而这在非分裂细胞中对于其他类型的基因编辑器来说实际上是难以实现的。我们认为，正是ARCUS核酸酶的这一特定特征，促成了Alex所描述的通过我们的合作伙伴iECURE在OTC缺乏症项目中取得的成功。下一个差异化因素是大小。ARCUS核酸酶非常小，编码序列约为1000个碱基。当考虑从递送角度进行基因编辑时，这种小尺寸非常重要。
小蛋白质使我们既能通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送到肝脏，就像我们在乙型肝炎项目中所做的那样，也能通过腺相关病毒（AAV）递送到肝脏外组织，就像我们在杜氏肌营养不良症项目中所做的那样。而且ARCUS核酸酶非常小，我们可以在单个载体中放入两个ARCUS核酸酶，就像我们在DMD项目中所做的那样。我稍后会向大家展示这一点。最后一个差异化因素是我们所说的简单性。我们的意思是ARCUS是一种单组分基因编辑器。
因此，它是一种经过工程设计的蛋白质，能够识别DNA靶位点并切割该位点。所以只需要递送一种蛋白质，不涉及引导RNA，实际上是蛋白质本身与DNA相互作用并切割DNA。这确实提高了效率，并为我们提供了在各种技术编辑类型上更大的灵活性。正是通过这些差异化特征，我们认为ARCUS是一种非常出色的治疗性基因编辑器。
那么让我们花几分钟时间谈谈我们第一个全资拥有的针对慢性乙型肝炎的体内基因编辑项目。在过去的几十年里，从临床开发的角度来看，乙型肝炎领域已经有了大量投资。我认为，当我们回顾这个领域所学到的东西时，可以用这张幻灯片来总结。从治疗学角度而言，该领域真正关注的是靶向感染根源下游的病毒生命周期组成部分。当乙型肝炎病毒感染肝脏中的肝细胞时，它会在肝脏中建立一个称为cccDNA的病毒DNA储存库。
这种cccDNA会产生新的感染性颗粒，并且在慢性感染患者中永久存在。然而，我们实际上从未能够在治疗上靶向cccDNA本身。相反，绝大多数临床开发都集中在这些紫色圆圈中的下游组成部分。无论是像核苷类似物那样阻止RNA成为DNA，还是专注于S抗原减少的ACEs和siRNAs，我们都一直专注于病毒生命周期的下游组成部分，从未真正专注于靶向感染的根源。
我们了解到，即使将许多这些不同的抗病毒药物或免疫调节剂组合起来靶向这些下游组成部分，功能性治愈也很少能实现。如今，正如Alex所提到的，标准治疗核苷类似物实现功能性治愈的比例为1%至3%，这意味着患者需要终生服药，并仍然面临癌症或肝硬化等严重肝脏并发症的风险。我们设计PBGENE-HBV的目的是有史以来第一次直接针对乙型肝炎的根源。
因此，PBGENE-HBV是一种脂质纳米颗粒，包含编码arcus核酸酶的mRNA。这种ARCUS核酸酶被设计用于通过我们的ARCUS平台靶向病毒源，从而切割和消除cccDNA，并切割和灭活整合的HBV DNA。然后，我们可以通过直接消除和靶向cccDNA，关闭下游抗原的产生，包括新感染性病毒颗粒的产生。现在，我们可以从病毒源处阻断病毒感染。PBGENE-HBV在治疗领域中具有独特的定位，通过实际消除病毒源来实现完全治愈，从而防止下游病毒复发的可能性，并有望解决我之前提到的那些长期肝脏并发症，如肝硬化和肝细胞癌。
我们正在一项名为ELIMINATE-B的1期研究中测试PBGENE-HBV。该研究设计如幻灯片所示。这项研究分为第一部分和第二部分。第一部分主要是剂量探索。我们在第一部分中寻找的是最佳给药方案，该方案能够让患者停止核苷类似物治疗，并证明功能性治愈或治愈。即在停止所有治疗后仍能维持病毒抑制的能力。我们到目前为止已经进行并在11月的肝脏会议上公布了该项目的数据，这些数据来自我们的前三个队列。
队列1、2和3。如你所见，这些队列旨在测试PBGENE-HBV的递增剂量水平。该研究中的每个参与者都是入组的，即抗原阴性患者，他们在接受PBGENE-HBV治疗期间接受标准治疗，即核苷类似物控制。每位患者接受三次给药。[技术问题] PBGENE-HBV间隔八周给药，从队列1到队列3的递增[技术问题]剂量水平为0.2至[技术问题]。我们也开始入组队列4和5，这些队列的给药间隔更短，为四周。我们也有可能考虑三次以上的给药。
因此，该研究第一部分的真正目标是确定最佳给药方案，使患者在停止治疗后能够实现病毒抑制。有了这个最佳给药方案，我们就可以进入第二部分，即剂量扩展，在更多患者中测试该给药方案。
重要的是，在第二部分中，我们还将从该研究的每个参与者那里收集配对的肝脏活检样本。在第一部分中，我们从患者那里收集可选的活检样本，今天我很高兴能分享一些这方面的信息。但在第二部分中，我们将真正扩大我们的活检数据集。正如我所提到的，该研究的目标是证明使用PBGENE-HBV进行有限疗程治疗能够在停止所有治疗后实现持续的病毒抑制。那么，首先来看一下该研究的一些数据，这里我们关注的是PBGENE-HBV的耐受性概况。
通过前三个给药队列，我们发现PBGENE-HBV重复给药具有良好的耐受性。我应该提到，截至数据截止时，我们已经入组了所有三个队列的患者。我们完成了队列1和队列2中所有三名患者的三次给药，队列3的数据是中期数据，其中所有三名患者都接受了第一次给药，一名患者也接受了第二次给药。截至数据截止时，在所有22次给药中，我们没有观察到剂量限制性毒性。
我们观察到的不良事件类型与LNP静脉输注产品一致，主要是在给药当天发生的输注相关反应，并在给药后约12小时内迅速消退。这些包括寒战、发热、头痛等。我们还观察到短暂的转氨酶升高，如这里看到的2级、3级ALT/AST升高。这些在同一名参与者的同一剂量中发生，并在给药后约一周内消退。
因此，它们发生在输注后不久，并且与任何临床症状或胆红素变化无关。幻灯片上最后需要注意的是，随着剂量的增加，我们观察到了几例低血压。这些可以通过反应性生理盐水进行管理，因为这是反应性的。在这种情况下，它被认为是3级不良事件。自从观察到这些类型的事件以来，我们已经实施了输注参数，如预防性生理盐水，这确实帮助控制了我们所看到的一些低血压事件。
因此，总体而言，不良事件概况与我们对LNP类型药物的预期一致。它们是可预测的、可管理的，总体耐受性良好。现在转向疗效，我将在这里总结疗效数据。随着队列1和队列3之间剂量水平的增加，我们确实看到了剂量依赖性的持久S抗原下降。因此，在队列1中，我们在所有三名患者中都看到了活性，即使在我们的最低剂量水平下也非常令人兴奋。所有三名参与者在治疗过程中都表现出显著的抗原下降，表明即使在我们的最低剂量水平下，PBGENE-HBV也是有活性的。
该队列中的三名参与者之一实际上维持了约50%的S抗原下降。另外两名患者的S抗原水平回到接近基线水平，这确实告诉我们，在这三分之一的患者中，基因编辑首次能够通过永久性机制导致持久的抗原下降。正如基因编辑所预期的那样。我们从这另外两名患者中得出的结论是，我们没有实现足够的肝脏储存库病毒减少以维持这种下降。
我们希望通过增加剂量水平来改善这一点。在队列2中，我们再次在所有三名患者中看到了活性。现在我们还看到所有三名患者的反应都具有持久性。所有三名患者都表现出与基线相比显著的acinogen下降。正如我所提到的，队列3是中期数据，但该队列中的所有三名患者也通过显著的S抗原下降显示出活性迹象。在数据截止时，所有患者都实现了持久的S抗原下降，我们将继续跟踪这些患者完成其余的治疗过程。
我提到过我们在研究的第一部分也收集可选的活检样本。我们非常兴奋的是，队列2（0.4毫克/公斤剂量队列）的一名参与者同意进行基线和治疗后活检。在这次活检中，我们有史以来第一次证明了针对病毒DNA靶标的基因编辑证据。因此，当我们查看该参与者在两次给药后病毒DNA序列时，我们可以看到PBGENE-HBV介导的DNA序列突变或插入缺失（indels）的形成。
这表明我们在循环中观察到的S抗原下降是PBGENE-HBV在肝脏中突变病毒DNA的直接机制的结果。该患者继续接受第三次给药，并看到S抗原进一步下降，表明临床上病毒DNA基因编辑能够积累，就像我们在临床前观察到的那样。因此，这对于PBGENE-HBV来说是一个非常令人兴奋的原理证明和机制证明，利用活检数据并将其与S抗原等血清生物标志物相关联。
那么，我们目前在这项研究中的进展是，我们正在1期研究的第一部分进行剂量优化。我 earlier提到过，我们已经开设了队列4和5，并开始在这些队列中对患者进行给药。这些队列旨在研究给药间隔时间的影响。因此，将间隔时间从8周缩短到4周，将继续评估这些额外队列的安全性和有效性。同样，第一部分的目标确实是确定实现病毒抑制的最佳给药方案，然后迅速进入第二部分的剂量扩展。
现在我想花几分钟时间介绍我们的PBGENE-DMD项目。正如许多人所熟悉的，杜氏肌营养不良症是一种非常严重的神经肌肉进行性神经肌肉疾病。患有DMD的孩子通常在最初几年发育正常，他们学习走路、跑步。我从父母那里听到，这被称为患有DMD孩子的“黄金岁月”，因为此时没有明显的潜在疾病迹象。然而，在4、5、6岁左右，这些孩子开始表现出肌肉无力，并且随着时间的推移会逐渐恶化。
最终，这些孩子失去行走能力，只能坐轮椅，并且最终都会死于这种疾病，要么是心脏衰竭，要么是呼吸衰竭。不幸的事实是，尽管进行了临床开发，我们实际上并没有改变这种疾病的预后，我们确实未能为这些患者实现有意义的临床益处。因此，未满足的需求仍然存在。
从组织水平来看，导致DMD的是一种名为肌营养不良蛋白（dystrophin）的蛋白质的缺失。肌营养不良蛋白是肌肉中的一种必需蛋白质。它使健康的肌肉能够从损伤中恢复。它在肌肉中起到减震器的作用。因此，你可以在左侧看到健康肌肉的图像，其中存在肌营养不良蛋白。而在右侧，当肌营养不良蛋白缺失时，你开始出现肌肉萎缩、纤维化沉积以及脂肪取代肌纤维。这正是导致这些孩子肌肉功能丧失的原因。实际上是由于肌营养不良蛋白基因的突变导致肌营养不良蛋白缺失，从而引发DMD。
在Precision，当我们着手开发PBGENE-DMD时，我们审视了治疗领域，并希望改进现有的治疗方法。我们的目标正如这里所示。这是我们的北极星。我们希望PBGENE-DMD产品能够适用于大多数DMD患者。对于像外显子跳跃剂这样的治疗方法来说，这是一个挑战，因为它们能够治疗的患者数量非常有限。我们希望能够随着时间的推移改善肌肉功能。改变这种疾病长期预后的方法是提供长期持久的肌肉功能改善，而这无论是外显子跳跃剂还是微型肌营养不良蛋白都未能实现。
今天，我们对我们在小鼠中获得的一些临床前数据感到兴奋，这些数据表明能够提供长期持久的益处，并且实际上随着时间的推移看到肌肉功能的增加。我们认为我们能够提供这种差异化的长期持久益处的原因是，PBGENE-DMD基因编辑产生的蛋白质是一种接近全长的肌营养不良蛋白。这种接近全长的肌营养不良蛋白比微型肌营养不良蛋白（严重截短的形式）要完整得多。
并且PBGENE-DMD产生的蛋白质在人类中具有已知的功能，因为它存在于一部分贝克型肌营养不良症患者中，这些患者的总体预后良好。因此，我们知道这种蛋白质在人类中有效，而这对于微型肌营养不良蛋白来说是一个很大的未知因素。最后，从患者的角度考虑，获得和接受这种药物的能力，我们希望它是一种单次给药的治疗方法，以真正减轻患者接受这种治疗的负担。
这确实是我们通过PBGENE-DMD想要实现的目标。在我们看来，实现这种产品概况将真正展示出相对于现有治疗方法的显著优势。在DMD领域，我刚才提到PBGENE-DMD产生的蛋白质是一种接近全长的肌营养不良蛋白。这在幻灯片上得到了很好的说明。顶部是全长的肌营养不良蛋白，即健康的肌营养不良蛋白基因产生的健康肌营养不良蛋白。其下方是PBGENE-DMD基因编辑产生的肌营养不良蛋白。
你可以看到它保留了全长肌营养不良蛋白的80%，并实现了所有这些不同的功能结构域。这些不同颜色编码的方框表示蛋白质的不同功能组件、不同的结合结构域，而PBGENE-DMD产生的蛋白质保留了所有这些不同的功能结构域。这里显示了几种微型肌营养不良蛋白。你可以看到它们严重截短，约为全长肌营养不良蛋白的30%至34%。然后，即使回顾一些首次描述这些微型肌营养不良蛋白的早期论文，我们早就知道这些缩短的截短版本的功能不如全长的肌营养不良蛋白。
它们的功能能力受到损害。根据自然史研究，我们预计，PBGENE-DMD产生的接近全长的肌营养不良蛋白只要达到约5%的功能肌营养不良蛋白，就可以为DMD患者提供治疗益处。在低端，这确实是我们的治疗目标，即约5%的肌营养不良蛋白表达。我们知道PBGENE-DMD产生的这种蛋白质在人类中是有功能的，因为它存在于人群中的一部分人类中。
这些人是贝克型肌营养不良症患者，他们具有与PBGENE-DMD编辑产生的完全相同的基因型。因此，你在这张幻灯片上看到的左侧是我们刚刚讨论过的杜氏患者的临床表现，而这些贝克患者具有与PBGENE-DMD产生的完全相同的突变和完全相同的蛋白质。这些贝克患者可以活到60或70多岁。他们中的许多人症状轻微，甚至无症状，并且终生能够行走。
他们表现出正常的呼吸功能，有一些心肌受累，但通常可以通过药物治疗。如你所见，这种临床表现比杜氏患者的临床表现有显著改善。我们认为这确实证明了PBGENE-DMD产生的蛋白质在人类中可以具有有意义的功能。因为这些贝克患者的这种临床表现。我们已经生成了大量支持这个DMD项目的临床前数据。
我将讨论几个我们认为在进入该项目临床阶段时非常令人兴奋的组成部分。所以你在这里看到的是我们临床前数据包中的小鼠数据。我们使用了DMD疾病小鼠，并用PBGENE-DMD治疗这些小鼠。单次给药后跟踪它们九个月。我们在三个月和九个月时收集了一组小鼠，评估用PBGENE-DMD治疗后可以观察到多少肌营养不良蛋白。
在这里你可以看到，在心脏、小腿和大腿肌肉中，肌营养不良蛋白的数量有显著改善。在这里，我们看到治疗后骨骼肌中肌营养不良蛋白高达约25%。真正令人兴奋的是，在这些组织中，我们一致看到三个月到九个月之间肌营养不良蛋白的数量有所增加。我们认为这可能有两个原因。第一，这是一种接近全长的肌营养不良蛋白。我们知道它是一种非常稳定的蛋白质，可以随着时间积累。
我们在临床前已经证明，我们可以靶向卫星细胞，即骨骼肌中的干细胞，它们会产生新的肌细胞和新的肌纤维。因此，我们对所有这些不同组织中肌营养不良蛋白表达的增加感到非常兴奋，并且显著高于5%的阈值，更多在20%、25%的肌营养不良蛋白表达水平。我们还将肌营养不良蛋白表达与这些肌肉的力量输出或功能能力的显著改善相关联。
你在这里看到的是这些小鼠的力量测量读数或功能评估。左侧的浅灰色条显示这些小鼠，即DMD小鼠，与健康动物（右侧深灰色条）相比，在施加力量的能力上存在缺陷。那些是健康的个体小鼠，表明该疾病模型确实存在功能缺陷。当用PBGENE-DMD治疗时，你可以在这两个不同的剂量水平看到从三个月到六个月力量输出增加，并维持到九个月。
因此，长期持久的益处以及达到接近健康水平的力量输出，比未治疗的DMD疾病小鼠有显著改善。因此，肌营养不良蛋白生物标志物和力量测量中的功能结果之间有很好的相关性。我很高兴地分享，我们最近获得了美国FDA对该项目的IND批准，因此我们目前正在激活研究中心并启动我们的临床研究，目标是在本季度，即今年年中之前为研究中的第一名患者给药。
该研究的设计是一项1/2期研究，主要终点确实围绕安全性。即表征PBGENE-DMD的安全性和耐受性。我们还将通过在基线以及治疗后12周和52周收集的活检来观察肌营养不良蛋白表达。利用这些肌肉活检，我们将能够观察PBGENE-DMD治疗后的肌营养不良蛋白表达。然后，目标是通过肌营养不良蛋白生物标志物证明生物学概念验证、生物学活性，并将其与探索性终点相关联，包括许多不同的功能结果。
我们正在招募2至7岁的儿童，因此我们将适合年龄的功能和发育评估纳入我们的探索性终点，目标是将该生物标志物与功能益处相关联。这是总体试验方案。与基于AAV的治疗通常情况一样，本研究中初始患者的给药之间会有间隔，患者1和2之间以及患者2和3之间，我们预计约为八周的间隔。在给药间隔方面，我们正在招募在外显子45至55之间有突变的男孩。
这是PBGENE-DMD实际靶向的区域。它适用于该区域有突变的患者。我们将采用全面的免疫抑制方案，以真正提高PBGENE-DMD给药的安全性和耐受性。一旦我们从这前三名患者那里收集到初始数据，我们将能够查看这些数据，利用这些数据，进入第二部分扩展队列，其中患者之间的给药间隔限制将更少。
正如我所提到的，我们的目标是在今年上半年为第一名患者给药，并能够在2026年底之前分享多名患者的初始安全性和生物标志物数据。我们正在与美国各地真正世界级的临床中心合作，我们确实优先利用这些非常知名的中心，这些DMD中心既有治疗杜氏肌营养不良症患者的经验，也有AAV基因治疗的经验，以真正确保研究成功的最高可能性，无论是在这两个关键领域都有经验的医生。
能够认识许多这些医生并与他们合作真的非常愉快，我们期待着与他们合作，将Function DMD研究推进到临床阶段。提供肌肉的长期持久功能改善确实是我们的北极星和目标。我们很高兴继续推进这个项目，并真正实现第一名患者给药的里程碑。
现在我将把时间交给Alex做总结发言。
好的。你可以切换到下一张幻灯片，然后我将把时间交给Gil。简单来说，Precision BioSciences有很多令人兴奋的事情正在进行，首先是我们的PBGENE-HBV项目，我们称之为ELIMINATE-B临床试验，还有Cassie刚刚谈到的Function DMD试验，也就是PBGENE-DMD。我们将在2026年全年为这些项目提供数据事件。就像Cassie向大家介绍的那样，HBV和DMD项目的第一个数据集预计将在2026年底公布。
我们目前有良好的现金 runway。年底时我们有1.37亿美元，我们预计这一现金 runway 将使我们能够持续到2028年。我们将在26年看到我们在这里讨论的所有这些数据点，但在27年及以后也会有数据事件。
那么，我现在把时间交给Gil。
谢谢你，Alex。感谢你的演示。也许有几个快速问题。首先，关于HBV项目，为了让我们更好地理解。你们是否需要完全消除所有病毒DNA才能基本上摆脱潜在的疾病？即使有一点点残留，它会随着时间积累吗？
是的，我认为这是一个合理的问题。我们收到了很多这样的问题，我认为这是一个价值数十亿美元的问题。答案实际上是，我们从未有过一种能够提出或回答这个问题的疗法。这是第一次，因为我们正在针对病毒源。所以对我来说，我们的目标是尽可能多地消除病毒DNA。我很想说我们将实现所有病毒DNA的消除。我认为在未能实现完全病毒消除的情况下，实际上有一些临床数据支持在不清零100% cccDNA的情况下实现治愈的可能性。
我想指出的数据是停止NUC研究，在该研究中，我们选取了像我们的患者一样接受长期NUC治疗的HBV抗原阴性患者。干预措施实际上只是停止他们的治疗，然后进行监测。我们发现，在acinogen水平相对较低的患者中，约30%至40%的患者最终实现了治愈。我们知道这些患者仍然有cccDNA，因为NUCs不会清除cccDNA。因此，这告诉我们，存在一个足够低的病毒感染水平，如果你让他们停止治疗，就可以实现治愈。
我认为PBGENE-HBV的一个潜力是将肝脏中的病毒载量降低到足够水平，使个体能够通过对感染的免疫控制来维持病毒抑制。我认为有临床数据支持这是可行的，特别是在抗原阴性的NUC治疗患者中。
关于我们所涵盖的DMD领域，挑战主要在于递送。我的意思是，很难确定不同转录本之间是否有巨大差异。我同意“越长越好”的论点，但这很难证明。长话短说，你们使用的是哪种AAV？我的意思是，你提到了免疫抑制，但这有多可行？我的意思是，你们已经在使用1e14的剂量。你们能进行剂量递增吗？这甚至可能吗？
是的，我在介绍我们的临床研究时没有提到。但我们的计划不是剂量递增。因此，当我们选择1e14剂量水平时，我们是基于临床前数据选择的，目标是提供安全的剂量以及我们认为对患者最大有效的剂量。因此，我们不计划在这项研究中进行剂量递增。我们使用的是AAV9。我们选择这种衣壳是因为我们证明了这种衣壳能够实现卫星细胞编辑，而这在我们测试的所有衣壳中并非都能观察到。
因此，当你考虑基因编辑方法时，我同意递送一直是问题的一部分。我还想说，我们已经看到了不错的微型肌营养不良蛋白表达，但这与功能益处没有相关性。在那种情况下，我想指出的是构建体设计的差异。我确实认为，通过出版物我们早就知道截短的微型肌营养不良蛋白的功能远不如全长的。我认为递送是挑战的一部分。我认为我们在临床前已经证明能够实现显著的肌营养不良蛋白表达，而且我没有机会谈论这一点，但在组织内也能实现高达85%的肌营养不良蛋白阳性表达细胞。
我们在组织内的细胞水平以及整个生物体的组织水平上看到了良好的分布。因此，我认为基因编辑与基因治疗相比的差异化方法，显然，我们需要生成临床数据，但我认为有很多理由相信这种方法将在许多不同方面实现差异化，而不仅仅是递送。
好的。这非常有趣。我们的时间到了。再次感谢你今天参加会议。
非常感谢你，Gil。
非常感谢。
[操作员结束语]