Daniel O'Connell（首席执行官）
Jason Zemansky（美国银行）
美国银行年度医疗保健会议的最后一天，在非常非常温暖的拉斯维加斯。我叫Jason Zymanski。我是美国银行的SMID CAP分析师之一，非常高兴能和我一起上台。Accu Pharma的Dan O'Connell，首席执行官。Dan，非常感谢你加入我们。
谢谢，Jason。感谢你和你的同事们邀请我们参加会议。
很好。或许我们可以从更高层面开始。对于那些不太熟悉这个故事的人，你能简要描述一下Subernitug及其作用机制吗？
当然。简要介绍一下Acumen，Acumen是一家临床阶段的公司，致力于为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗选择。SubOrNotUG是我们的主要项目。它是一种人源化单克隆抗体，对可溶性毒性Aβ寡聚体具有高选择性。我们认为，subrna TAG的这种机制使其有潜力在患者的安全性和有效性方面真正脱颖而出。该项目目前处于二期研究阶段，将于今年晚些时候公布结果。
我们可以深入了解更多细节，但这是该领域一个非常激动人心的时刻。对于Acumen来说，我们在过去12个月中描述的第二个项目涉及使用增强型脑递送技术，即把我们的一些治疗药物，如Sibernotag和sublimatog等抗体，通过受体介导的转胞吞作用，将更多的有效载荷递送到大脑和间质空间。该项目计划在2027年年中达到IND里程碑，但我们对这部分产品组合也感到非常兴奋。
或许我们可以更深入地探讨一下，与其他亚群如单体、原纤维、不溶性斑块相比，专门针对寡聚体的基本原理是什么。
当然，Jason。正如我们的首席医疗官常说的那样，淀粉样蛋白不是单一的。它有各种形状、形式和聚集状态。Aβ单体是体内大量产生的正常生理肽。聚集的Aβ积累会产生病理后果。就治疗策略而言，这确实是阿尔茨海默病的标志之一。我们认为，因为这些可溶性聚集物或寡聚体在过去几十年中已被证明对突触和神经元具有强效毒性，所以它们代表了一个独特且有吸引力的治疗靶点，可用于减缓疾病进展。
在阿尔茨海默病中，寡聚体毒性的一些标志包括更多的电路破坏、突触丢失、tau过度磷酸化以及诱导钙进入细胞，并基本上启动和传播阿尔茨海默病的神经退行性过程，这与单体不同，单体确实没有毒性。事实表明，与单体相互作用或靶向单体的策略是无效的，大多数情况下是安全但无效的。显然，目前该领域有很多重点放在斑块减少上，将其作为获得临床益处的一种方式。
我们认为，subrna、TUG和寡聚体导向的方法确实提供了一种不同的方法，相对于目前这类以斑块为导向的方法，可能会产生更好的疗效和安全性。
很好。最近的Cochrane综述对这类药物的疗效提出了质疑，这是不言而喻的。当你看到这些结果时，你的看法是什么？再一次，考虑到subernitug背后的证据，你的反驳是什么？
是的，谢谢，Jason。是的。对于那些可能不熟悉的人来说，Cochrane报告是一项荟萃分析，研究了十多年来Aβ导向策略对阿尔茨海默病患者临床益处的影响。该荟萃分析包括了一些已被证明失败的药物，基本上将结论转向了那些其他项目，这些项目没有产生至少前两种在精心设计的对照三期研究中获批的药物所显示的临床益处，即在临床指标上减缓了25%至32%，以及其他生物标志物效应。
因此，我认为该报告本身的方法学受到了该领域许多专家的批评。阿尔茨海默病协会已经强调了该方法和报告所主张的基本结论中的一些缺陷。因此，我们确实认为，根据我自己的经验，观察该领域如何累积地学习在单体靶向策略和其他方面不该做什么，并且确实找到了一条路径，即设计针对合适人群的研究，现在使用的药物确实更倾向于并旨在靶向病理物种。
或许现在是转向你的intercept研究结果的好时机。你能简要总结一下这些结果吗？展望未来，是什么让你有信心进入altitude二期研究？
当然。我们的intercept AD研究是首次在人体中进行的研究。一项一期单剂量递增和多剂量递增研究，在早期阿尔茨海默病患者中进行，故意在SAD和MAD队列中都纳入患者，以评估Subrnotag的关键属性，包括其安全性、与寡聚体靶点结合的能力，以及评估对成像和液体生物标志物的任何影响。在这项研究中。研究结果是一项短期研究。因此，单剂量递增有四个剂量水平，随时间递增。
我应该提到，药物是静脉单次给药。然后三个MAD剂量队列有三个不同的剂量水平，在研究的MAD部分仅给予三次剂量。我们在研究中发现，通过一种新型检测方法评估患者脑脊液中sibernotug与寡聚体结合的复合物，观察到了强大的靶点结合和剂量比例的寡聚体靶点结合元素。
我们还观察到了对成像生物标志物的影响，特别是在高剂量水平下的淀粉样蛋白PET，其PET信号的变化与Leucaneumab等药物在三个月时间点所显示的一致。除了成像生物标志物外，我们还评估了脑脊液和血浆生物标志物。不过，由于这是一项短期研究，我们并没有过高的期望看到效果，但实际上我们改变了标准的液体生物标志物，如Aβ42与40的比率、磷酸化tau的元素，即血浆中的磷酸化tau 181以及p-tau 217。
有趣的是，我们实际上也在突触标志物Neurogranin和VAM2上观察到了一些结果，在一些较高剂量水平上达到了名义上的统计学显著性。因此，一期研究的这些总体结果给了我们进入二期研究的信心，并支撑了我们对今年晚些时候在altitude研究中取得成功结果的乐观态度。
显然这是非常令人兴奋的一年。你将在今年年底看到altitude的结果。你能帮助我们设定预期吗？你希望在主要终点上看到什么？IDRIS？
当然。就altitude AD而言，这是一项稳健的二期研究。我们有两个活性剂量组与安慰剂组对比。两个剂量水平分别是35毫克/千克和50毫克/千克。这是每4周一次的静脉给药。我们设计每个队列有180名受试者。因此，在短短10个月内，我们在五个国家的不到80个研究中心招募了542名患者参加该研究。我认为这归功于一期研究的结果。我认为对我们在寡聚体导向方法方面推动该领域发展的热情。
该研究为期18个月的安慰剂对照期，主要结局是IDRIS，这是一个综合评分，包括ADAS COG和ACDS ADL指标的方面，既有认知方面也有功能方面。对我们来说，在这个特定的早期阿尔茨海默病人群中，18个月内减缓30%左右将是主要终点的明显胜利。我们还将关注CDR汇总评分。我们还有成像和液体生物标志物，因此结果的总体情况将为suburbanotag的下一步提供信息。
但研究进行得非常顺利。提前终止的情况与我们的预测和预期一致，去年11月，我们有第一名患者进入开放标签扩展研究，该开放标签扩展研究吸引了安慰剂组中超过90%的患者转换到OLE，愿意留在研究中，并知道他们将在研究的开放标签部分接受suburbanotype治疗。
太好了。我确实想转向你们更具开发性的产品组合。你能告诉我们一些关于增强型脑递送系统的信息吗？是什么让你们选择合作，以及潜在的额外好处是什么？
是的，当然。过去几十年来，大分子通过受体介导转运进入大脑的领域一直在发展。血脑屏障上的不同靶点有能力转运大分子。我们使用的术语是有效载荷或货物。JCR Pharma是一家日本公司，在该领域是先驱。他们有一种获批的产品，使用转铁蛋白导向的酶替代疗法治疗亨特综合征。大约两年前，随着罗氏一项三期项目的原理验证数据的出现，很明显这些递送方式有可能增强产品特性。
因此，可能会有更高的疗效、更低的剂量要求、可能更好的安全性和便利性。这些基本原理引起了我们对我们的策略应该是什么的关注，在与JCR接触时，我们发现他们经过临床验证的方法，例如他们的Iscargo产品在开发或临床中均未显示任何贫血，我们认为任何针对转铁蛋白受体的方法都有可能导致患者网织红细胞计数下降和贫血，一些正在进行的项目中已经观察到了这一点。
我们非常喜欢JCR经过临床验证的转铁蛋白导向方法。然后我们正在递送Sibernotug和另一种Acumen抗体（称为234）的有效载荷，该抗体具有与subernotug类似的潜在增强特性。因此，它对寡聚体的选择性甚至比subernotug对单体的选择性更高。因此，我们认为这些药物和有效载荷都是候选产品组合的一部分，我们即将根据与JCR的协议行使选择权指定两个候选药物，并期望在明年年中提交一个临床候选药物的IND申请。
如果你看一下竞争对手的数据，我认为我们看到了几件事，当然是更好的整体疗效，但更有趣的是，我认为更高的脑渗透率。那么，submarna tug的想法是，是否有可能产生更深入大脑的整体协同效应，或者只是有机会更线性地扩展疗效？
其他药物已经显示出的效果，我们正在做工作来证实这一点，我们已经在非人灵长类动物中证明，与未修饰的抗体相比，我们在皮质中获得的药物水平高出约14至40倍。这是一个相当大且非常有竞争力的增强暴露特征。我认为另一个因素是，使用这种转铁蛋白递送方式，很多转铁蛋白递送是通过小毛细血管进行的。这不仅是更高的水平，而且是更广泛分布的有效载荷或货物递送。
在我们的案例中，寡聚体的早期出现位置很有趣，比如在海马体和其他区域。因此，在某种程度上，我们不仅有增强的更广泛暴露，而且在大脑和解剖结构中更弥散和更难到达的部分也有暴露，我们认为这在治疗上可能非常协同。我认为另一个有趣的机制是神经元上有转铁蛋白受体，也有证据表明存在神经元间Aβ，是否可以通过这些增强型脑递送方法将抗体或有效载荷送入神经元并解决潜在的Aβ病理、寡聚体病理，这是我们感兴趣的。
太好了。我们还有大约一分钟的时间，所以我可能会问你最具挑战性的问题。但是你知道，你一直认为抗淀粉样蛋白抗体可能是阿尔茨海默病的基础，显然今天早上我们有一些关于抗tau方法的新闻。你能给我们你总体的高层次想法吗？
是的，所以我们确实相信，在可预见的未来，抗β策略将是阿尔茨海默病患者治疗的基石，而且该患者群体不仅包括我们目前在altitude研究中以及预期在三期研究中关注的早期AD人群，还包括临床前人群。因此，我认为前景或机会正在扩大，这是由新型诊断技术、基于血浆的诊断技术推动的。
因此，我们预计，作为一种基石策略，该领域将继续采用具有差异化机制和更好增强特性的新药物。我们认为这正是Cerberna、TUG和EBD在这种基石方法中发挥作用的地方。但我不认为有人相信阿尔茨海默病是一种最有效地用单一疗法治疗的疾病，将会有联合治疗策略。今天早上关于Biogen Tau项目的新闻听起来可能令人鼓舞，所以我们需要看到更多的数据。
但是考虑到Biogen公司在过去一段时间所经历的一些事情的性质，他们愿意基于所看到的情况继续前进，我认为他们内部可能有很高的标准来决定为什么要继续。因此，我对他们看到的东西持乐观态度。迄今为止，TAO策略还没有得到临床验证。因此，如果他们真的有证据表明他们走在正确的道路上，我确实认为这对该领域来说是一个积极的发展，并使我们向最终可能对患者最有益的联合策略又迈进了一步，希望如此。
这是一个棘手的问题，但我对该领域的未来仍然光明持乐观态度，我们Acumen有重要的贡献要做。
这是一个很好的答案。非常期待今年晚些时候的结果公布。Dan，非常感谢你加入我们。
谢谢，Jason。