Tommy Leggett（首席财务官）
Ian F. Smith（首席执行官兼董事）
Barry Ticho（首席医疗官）
Jason Hoitt（首席患者官）
Pete Stavropoulos（Cantor Fitzgerald）
Sumant Kulkarni（Canaccord Genuity）
John Cox（Jefferies）
Laura Chico（Wedbush Securities Inc.）
Marc Goodman（Leerink Partners）
Yaron Werber（TD Cowen）
Thomas Shrader（BTIG）
Joseph Stringer（Needham & Company）
Adam Ferrari（JPMorgan Chase & Co）
Yatin Suneja（Guggenheim Securities）
Guofang Li（Wolfe Research）
您好，感谢您的等候。我叫Bella，今天将担任本次会议的操作员。现在，我谨欢迎各位参加Stoke Therapeutics 2026年第一季度业务与财务更新电话会议。所有线路均已静音，以防止任何背景噪音。在发言人发言后，将进行问答环节。我们要求在今天的会议中，每位提问者请限制为两个问题。如果您想在此期间提问，只需按星号，然后按数字1或电话键盘上的1。
如需撤回问题，请再次按星号1。现在，我想将会议转交给首席财务官Thomas Liget。您可以开始了。
下午好，欢迎参加Stoke Therapeutics 2026年第一季度业务更新电话会议。我是Thomas Leggett，Stoke Therapeutics的首席财务官。今天参加会议的还有我们的首席执行官Ian Smith、首席医疗官Barry Tycho博士以及首席患者官Jason Hoyt。提醒一下，今天的网络直播演示可在我们网站的投资者部分查看。本次网络直播正在录制，今晚晚些时候将提供回放。
在我们开始之前，请注意今天的讨论包括前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受风险和不确定性影响，实际结果可能存在重大差异。有关更多信息，请参阅我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件。
话不多说，我将把会议交给Ian。
欢迎各位，感谢大家今晚参加我们的会议。在今天的会议上，我们将回顾公司近期的业务进展。几分钟后，Barry将回顾来自我们正在进行的1/2期开放标签扩展研究（也称为OLE）的新的四年纵向顶线数据。Barry还将提供3期Emperor研究的入组进展更新。然后Jason将介绍这些数据如何支持我们的商业化规划，从标签制定到患者获取，为我们2027年末、2028年初可能在美国的上市做准备。
在深入细节之前，我想简要总结一下Stoke在过去12到18个月的进展。我认为了解我们过去的位置、现在的状况以及未来的定位可能会有所帮助。在过去一年中，我们公司的知名度有所提高，这在很大程度上可归因于与德拉韦综合征（一种严重且使人衰弱的疾病）以及Zareva Nurser如何治疗该疾病的根本原因相关的更多宣传和教育。
为了改变这些患者及其家庭的生活轨迹，我们的努力包括持续分享临床数据，特别是通过扩大我们的医疗团队在医学大会上的更多参与，该团队已与世界各地的医生建立了密切且可信赖的关系。我们已向包括监管机构和投资界在内的许多利益相关者传达了这一教育信息。其中一个例子是我们的1期、2期和3年OLE数据最近发表在《新英格兰医学杂志》上，这提高了人们对德拉韦综合征和cerebrinursin潜力的认识和理解。
该手稿表明，cerebrinursin是一种潜在的同类首创药物，即使患者目前正在服用标准护理抗癫痫药物，也可能导致更接近神经典型的发育，同时减少癫痫发作负担。去年，我们展示了长达三年的癫痫发作持续减少以及认知和行为的持续改善，且安全性良好。今天，我们分享了额外一年的数据，现在已长达四年，我们看到癫痫发作减少的持续性以及认知和行为的进一步改善。
这些数据增强了我们对cerebral nursing（注：原文可能为cerebrinursin）为德拉韦综合征患者带来长期益处和安全性的信心，包括缩小他们与神经典型同龄人之间发育差距的潜力。OLE数据在我们Zareva Nursing的标签规划中占据重要地位，以支持患者获取、我们如何推广药物以及报销，以支持患者的早期使用，并将作为我们与FDA持续互动和教育工作的一部分与FDA分享。
我们的3期Empress研究原计划需要18到24个月完成入组，但目前有望在6月完成美国、英国和日本的入组，距离第一名患者随机化仅10个月。这种快速入组突显了德拉韦综合征的严重性，以及对Zrebrinursen及其以目前其他药物无法实现的方式治疗该疾病的潜力的高度认识。展望未来，我们仍然专注于Empperor研究，确保其完成并在2027年中期读出数据。
一旦最后一名患者完成随机化，我们将距离数据读出大约还有一年时间。这些数据预计将完成我们的滚动NDA提交，预计于2027年第一季度开始。我们的资产负债表上有超过4亿美元的资金，足以支持我们完成3期数据读出以及Zareva Nursing可能的美国上市。除了过去一年的强劲财务状况外，我们还改变了股东结构，包括最近向几位精选的长期基本面投资者出售股票，这是对Zoriva Nursem（注：原文可能为Zareva Nurser或Zrebrinursen）日益增长的认识和信心的另一个迹象。
总之，Stoke在过去一年中实现了自我转型，已成为一个更强大、更有能力的组织，对我们面前的独特机会的认识不断提高。我们已做好充分准备，进入下一个增长阶段，为Zariba Nersan（注：原文可能为Zareva Nurser或Zrebrinursen）在美国的上市做准备。
话不多说，我将把会议交给Barry。
谢谢Ian。我将首先回顾1/2期OLE研究的新四年安全性和有效性数据，然后提供3期Emperor研究的进展更新。在开始之前，我要感谢Stoke的团队，他们努力生成了这些数据，还要感谢研究人员及其工作人员，最重要的是感谢参与这些研究的家庭。这些数据来自完成1/2期研究治疗后继续接受cerebral nursing（注：原文可能为cerebrinursin）治疗的前75名患者。
在四年数据截止时，约77%的患者仍在研究中，这表明他们对Zarevinursin的承诺和信任。接下来，我将回顾最新数据。Rabeinersen是一种研究性反义寡核苷酸。在1/2期研究中接受至少一剂zorivinersen的81名患者中，93%（即75名）在OLE中继续接受治疗，在标准抗癫痫药物的基础上接受zarevinersen。提醒一下，他们在1/2期研究中的最后一剂与OLE研究中的第一剂之间存在6到7个月的间隔。
1/2期研究是剂量探索研究，因此患者进入OLE时接受了不同剂量的zarevinersen。OLE中个别患者的剂量水平根据他们进入研究的时间在20mg至45mg之间变化。顶部的蓝线代表所有在1/2期研究中接受少于70mg负荷剂量治疗后继续在OLE中接受治疗的患者。到第29个月，蓝线中的所有患者每四个月接受45mg，与我们3期维持给药方案一致。
在进行此分析时，这些患者中有11名已达到第48个月。橙线代表最初接受1、2或3剂70mg治疗后继续在OLE中接受治疗的患者。在分析时，17名患者中有14名在OLE中达到第28个月，且所有人都接受45mg维持给药方案至少一年。在这里，您可以看到这些患者到第28个月时，与患者相比，主要运动性癫痫发作频率的中位数降低了59%至91%。
再次提醒，这些癫痫发作减少是在患者继续接受标准护理抗癫痫药物治疗的情况下实现的。我们的3期Emperor研究正在评估两剂70mg负荷剂量，随后是两剂45mg维持剂量。这里我们展示了相同的数据，但以16周为间隔，而不是上一张幻灯片中显示的4周间隔。这更清楚地显示了癫痫发作频率随时间持续减少的趋势。
减少癫痫发作仍然是治疗的主要目标，这也是当今使用如此多抗癫痫药物的原因之一。然而，人们越来越认识到Gervais综合征（注：原文可能为Dravet综合征）的严重神经发育后果。这里您看到一个简单的图表，说明了神经典型儿童与患有BRAVE综合征（注：原文可能为Dravet综合征）儿童之间的发育差距扩大，后者的发育开始时相当正常，然后在两岁左右趋于平稳。Revinersen旨在通过上调Nav1.1蛋白表达来解决该综合征的潜在病理生理学，这是该疾病的根本原因。
Vineland 3是一种标准化的行为结果评估工具，广泛用于临床实践和研究中，以随时间评估认知和行为。应答者通常是父母或照顾者，评估由经过培训的评估员进行，这减少了潜在的偏倚。Vineland评估四个方面：沟通、运动技能、社交和日常生活，每个方面由多个子领域组成。该评估已在Zarevinersen的整个临床开发过程中使用，从Butterfly自然史研究开始。
一项已发表的对照顾者和临床医生的调查表明，他们中的大多数通常认为volumin评分（注：原文可能为Vineland评分）提高2至3分具有临床意义。在下一张幻灯片中，您将看到1/2期OLE研究四年中每个年度的Vineland 3评估结果。此图表顶部显示的前五个子领域突出了五个关键子领域，在治疗1年、2年、3年以及现在的4年时，与OLE基线相比，这些子领域均显示出统计学上的显著改善。
将这些Vineland子领域与基线进行比较是OLE方案中预先指定的。这五个关键子领域正在3期Emperor研究中进行评估。最新的四年数据尤其值得注意，显示出比前几年观察到的更进一步的改善。这是一种模型分析，其中变化与患者进入OLE时的基线评分进行比较。由于只有一项研究包括line on评估（注：原文可能为Vineland评估），我们无法测量回到1/2期研究基线的效果。
因此，这些结果未考虑在1/2期治疗期间可能出现的任何潜在改善。这些数据令人印象深刻，并为zrebrinursin通过针对德拉韦综合征的潜在遗传原因并恢复这些儿童大脑中的蛋白质功能而具有疾病修饰潜力提供了实质性支持。这些数据表明，Zarebra nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）可能持久地减少癫痫发作频率，并导致神经发育通常在两岁左右停滞的患者的认知和行为改善。
现在我将回顾最新的安全性发现。我们在1/2期异常研究（注：原文可能为OLE研究）中有超过五年的临床数据。在这些研究中，已给药超过850剂。总体而言，没有出现新的安全性发现，Zareva nursem（注：原文可能为Zrebrinursen）继续表现出普遍良好的耐受性。约94%的患者出现脑脊液蛋白实验室值升高，其中59%被归类为治疗期间出现的不良事件。重要的是，脑脊液蛋白升高没有相关的严重或重度临床表现。
没有脑积水的报告。总之，我们对这些长期数据感到非常鼓舞，这些数据继续表明，当给予已在服用最佳可用抗癫痫药物的患者时，Zrebrinersen通常具有良好的耐受性，并在多种疾病指标上具有效果。这些效果与疾病修饰一致，使我们有信心cerebrineursem（注：原文可能为Zrebrinursen）可能改变德拉韦综合征患者的神经发育轨迹。
我们期待Emperor的结果以进行确认。为此，我现在将分享我们在Emperor研究中的最新进展。Emperor是一项全球双盲假手术对照的3期Zarebra nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）研究。计划在美国、英国和日本入组约150名患者，通过腰椎穿刺给予假手术。这些患者的数据将用于我们的美国NDA提交，预计将是完成我们滚动提交所需的最终数据。NIS队列的新患者入组筛查现已关闭。
目前正在筛查的患者将继续进行八周的筛查期。成功完成筛查后，这些患者将被随机分配接受Zareva Nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）或通过腰椎穿刺给予的假手术。截至5月5日，约130名患者已被随机分配接受Zolibra Nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）或假手术。此外，约18名患者已完成REC28访视，这是一个重要的里程碑，因为研究的主要终点是癫痫发作频率的变化，将在第28周进行评估。
整个52周治疗期间，研究将保持盲态。由于测量认知和行为的次要终点将在第52周进行评估。我还注意到，迄今为止没有患者停止治疗。Emperor研究中，约91名患者已接受两剂70mg zorivinursin或假手术的负荷剂量，并将继续接受两剂45mg或假手术的治疗。我们预计最后一名患者将在6月被随机分配接受Zarevinersen或腰椎穿刺假手术，使我们有望在2027年中期获得3期研究结果。
计划在欧洲入组至少20名患者，通过针刺给予假手术。尽管不计划用于我们的NDA提交，但对我们和我们的合作伙伴bioagent（注：原文可能为Biogen）而言，确保在欧洲使用cerebral nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）的经验并为患者提供参与本研究的机会非常重要。欧洲的患者筛查正在进行中，16个研究中心中有15个现已激活。我们预计将在第三季度完成欧洲的入组。正如Ian所提到的，研究入组速度非常快，这说明了对疾病修饰治疗的需求和热情。
我们期待着完成这项研究，同时将更多注意力转向美国潜在批准和上市的准备工作。
话不多说，我将把会议交给Jason。
谢谢Barry。正如您刚刚听到的，Emperor研究几乎已完全入组，这使我们进入了最早可能在美国批准和上市的大约18个月窗口期。今天，我将分享我们如何准备将Zrevinersen交付给美国所有可能受益的患者。我将从患者人群开始。在我们进行Emperor研究的七个主要市场（美国、英国、欧盟四国和日本）中，估计有38,000名德拉韦综合征患者，其中仅美国就有约16,000名。
这些估计是通过使用特定国家的活产率将年发病率扩展到患病率，或在过去85年中，并根据德拉韦综合征特定死亡率进行调整得出的。尽管当今使用了许多抗癫痫药物，但大多数患者仍然存在持续的癫痫发作负担，并且这些药物并未解决疾病的潜在遗传原因，导致随着德拉韦综合征患者年龄增长，他们与神经典型同龄人之间的神经发育差距越来越大。
美国德拉韦综合征患者人群高度集中，约70%的患者由大约1,200名医疗保健提供者诊治。从临床实践角度来看，我们的研究表明，约有124个护理站点，约70%的患者在这些站点就诊。美国有26个德拉韦综合征综合护理中心，其中大多数至少参与了一项Zareva Nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）临床试验。现在回到患者人群，我们估计美国所有年龄段的患者有16,000名。
其中，我们估计6,000名年龄在25岁以下，可能在儿科提供者的护理下。儿科神经科医生通常更熟悉德拉韦综合征，并倾向于随访患者至成年早期。索赔分析数据也让我们了解了可立即接触的人群以及照顾他们的提供者。总之，这些分析使我们有信心在潜在上市时将有约6,000名可接触患者。随着基因靶向药物的不断出现，基因检测的作用变得越来越重要。
我们的市场研究表明，临床医生预计随着针对德拉韦综合征根本原因的疾病修饰治疗的出现，筛查将显著增加，这让我们感到鼓舞。此外，2022年发布的治疗指南强调了德拉韦综合征基因诊断的重要性，以指导治疗决策，包括避免禁忌药物如钠通道阻滞剂。随着治疗领域转向疾病修饰（如Zorivin Ursa（注：原文可能为Zrebrinursen）等潜在治疗方法），这些指南变得越来越相关。我们将继续扩展和加强去年启动的“Unseen Disease Awareness”运动，强调对所有患者（无论年龄大小）进行基因检测和诊断的重要性。
这个全渠道活动将根据从索赔分析中确定的提供者的诊断和治疗行为，向他们提供有针对性的特定信息。考虑到这是一个市场集中的罕见遗传病，并且是高科学基因靶向治疗的进入，我们预计能够通过精简的商业基础设施最大化这个机会。在医疗事务方面，我们的团队现已在全国部署，区域医疗总监在罕见神经疾病方面经验丰富，他们直接与临床医生合作，加强医学和科学教育。
我们一直听到的是，临床医生对Zareva nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）这类药物的信心随着他们对数据的理解加深而增强。纵向数据以及我们的数据最近在《新英格兰医学杂志》上的发表，极大地促进了对Zarevinursa（注：原文可能为Zrebrinursen）3期emperor研究的认识、理解和热情。来自1期、2期和OLEs的长期纵向数据以及最近《新英格兰医学杂志》的发表提供了异常深入的数据集，特别是对于处于3期的研究药物。
综上所述，这些因素支持Zarevinersen作为潜在疾病修饰疗法的整体价值主张。从商业角度来看，在等待empir（注：原文可能为Emperor）3期数据时，我们对目前的状况感到非常有信心。正如Barry所分享的，我们对EMPIR 3期研究有高度信心。研究设计，包括给药方案、终点选择和样本量，是基于1/2期和OLEs前两年的强大数据集。随着这些数据的成熟，我们的信心只会增强。
我们现在有五年的临床安全性和有效性数据支持cerebrinersen（注：原文可能为Zrebrinursen）。到我们预计的2027年中期3期研究结果读出时，我们期望有额外一年的OLE数据纳入潜在标签。鉴于Zarevinersen旨在作为一种慢性终身治疗，来自1期、2期和OLE研究的长期数据是迄今为止生成的最全面的有效性和安全性数据集，用于指导临床使用和与医疗保健提供者及付款人的市场研究。
他们告诉我们，纵向数据可能是我们在潜在批准时拥有的最有说服力的证据。我们还知道，付款人将审查和评估全部数据，而不仅仅是标签中的内容。因此，最近《新英格兰医学杂志》的发表将进一步支持我们的教育和获取工作。我们计划在今年下半年部署一支全国账户总监团队，通过批准前信息交流演示，更直接地开始与付款人接触，教育他们了解德拉韦综合征和支持Zarivanursa（注：原文可能为Zrebrinursen）的数据。
毫无疑问，标签至关重要。如果获得批准，标签将成为所有促销沟通和医疗保健提供者教育的基础，支持他们了解如何在患者的整个生命周期中适当地开具Zrevinersen处方。全面的标签对社区提供者尤为重要，他们更可能是普通神经科医生，可能不像癫痫专家那样有德拉韦综合征的经验。重要的是，FDA指南支持纳入来自临床研究的数据，这些数据提供了关于药物有效性的其他重要信息，这些信息可能不是由关键研究提供的，并且从业者会认为对临床决策很重要。
总之，我们精心设计的3期研究、在潜在上市前将继续成熟的强大纵向数据以及来自付款人、提供者和照顾者的反馈，使我们对Zrevinersen作为Xarre综合征（注：原文可能为Dravet综合征）疾病修饰治疗的价值充满信心。
话不多说，让我把会议交给Thomas讨论我们的财务状况。
谢谢Jason。我现在将提供2026年第一季度的财务结果，这些结果已在我们今天的业务更新中报告。完整的财务结果可在我们的10Q文件中找到。我们在本季度结束时拥有4.11亿美元的现金、现金等价物和有价证券，我们预计这些资金将为运营提供支持，直至2027年末或2028年初可能在美国上市。在第一季度，我们通过ATM计划筹集了8070万美元的净收益，向高质量的基本面投资者出售了约260万股普通股。
总体而言，我们继续投资于推进我们的II期研究和为潜在商业化准备组织，同时推进我们的管线并保持强劲的财务状况。我们预计的现金跑道到2028年，支持3期执行和上市时的商业准备。正如Jason所描述的，鉴于德拉韦综合征市场的集中性，我们期望精简的商业基础设施。
现在我将把会议交回给Ian做总结发言。
谢谢Thomas。2026年有一个强劲的开端，我们的3期研究入组迅速，OLEs的额外一年纵向数据进一步支持了我们对Zarebrinosum（注：原文可能为Zrebrinursen）作为潜在疾病修饰治疗的信心和日益增长的认识。
话不多说，操作员，请打开提问线路。
现在，我想提醒各位，如需提问，请按星号，然后按电话键盘上的数字1。我们要求在今天的会议中，每位提问者请限制为两个问题。我们将暂停片刻以整理问答名单。
第一个问题来自Cantor Fitzgerald的Pete Stavropoulos。您的线路现已打开。请发言。
您好，Ian和团队。感谢您回答我们的问题。恭喜获得四年期数据，并在不到一年的时间内完成入组。这是一个伟大的成就。关于四年期数据，癫痫发作减少和Vinland（注：原文可能为Vineland）的结果与您对四年期标志的预期是否一致？您能否分享这些数据如何补充我们已经看到的revin nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）的信息？作为后续问题，我确实注意到，自去年8月的三年期读数以来，子领域存在一些变异性，分数也有一些变化。我们应该如何看待这种变异性？
所以，Pete，感谢您的评论和问题。首先，当我们坦率地打开信封，看到在OLE中研究这些患者四年的数据时，我们的感受如何。坦率地说，我们非常激动。数据向您表明，我们正在用Zarebrinersen针对这种疾病的根本原因，在现在这个五年期间癫痫发作的持续减少，以及每年在认知行为方面的改善，都表明您正在针对这种疾病的根本原因。
在我把问题交给Barry之前，我想请大家思考一下，您上一次看到治疗疾病根本原因的药物有四年期OLE数据是什么时候。因此，您可以收集四年的纵向数据。这是非常独特的。这使我们能够真正了解这种药物如何帮助患者，并鼓励我们以及增强我们对3期研究可能期望的信心。
但随后也涉及到我们认为这种药物应该如何向患者群体和医生群体推广。因此，这项研究的数据确实非常出色，这项研究在我加入公司之前就开始了。我要祝贺公司考虑进行这项研究以收集这些数据，为治疗社区和患者社区提供信息。
Barry，您的想法？
是的，感谢您的问题，Pete。我是Barry。开发疾病修饰疗法的目标是在疾病的多个不同方面展示有意义的效果。这正是我们在这里看到的。因此，这正是我们对这些患者现在已随访四年的结果所希望的，尤其是在四年期间。我们看到的结果的一致性和持久性确实令人鼓舞，并让我们对cerebral nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）作为德拉韦综合征患者的疾病修饰治疗更有信心。
抱歉，还有第二个问题是关于。
所以，后续问题是关于子领域的差异。首先，再次提醒您，这些四年期数据是在患者入组并随访1/2期研究之后发生的。然后将结果与他们入组开放标签扩展研究后的基线进行比较。我们对在所有五个子领域看到的结果的一致性感到非常鼓舞。除了我们在癫痫发作减少的持久性方面看到的情况外，我们还提到，我们现在看到在1年、2年、3年和4年，与开放标签扩展基线相比，这五个子领域均有统计学上的显著改善。
看到这种水平的结果严谨性确实是一个显著的效果。我们进行的建模是动态的。因此，当患者在开放标签扩展研究中达到里程碑时，我们会将其他患者纳入数据库。这就是为什么您在观察到的实际分数方面看到一些变异性。
谢谢Pete。
下一个问题来自Canaccord Genuity的Sumant Kulkarni。请发言。
感谢您回答我们的问题。我有两个问题。第一个问题相当简单，但我认为很重要。Barry，您今天回顾了很多数字。我想确保我们正确理解这些数字。所以您能否请再详细说明一下那些关键数字？这是第一个问题。
当然。谢谢Shimon（注：可能为Sumant）的问题。我再梳理一遍。我们有130名患者在研究中被随机分配接受Zarevinersen或腰椎穿刺组的假手术。91名患者接受了两剂70mg负荷剂量或假手术组，18名患者完成了重要的第28周访视。这是研究的主要终点。我要提醒您，到目前为止，Emperor研究中没有患者停药。
谢谢。第二个问题是问Ian或Jason，您对市场是否充分认识到Zarev和Ersen（注：原文可能为Zrebrinursen）可能为德拉韦综合征患者带来的巨大价值有何最新看法，即投资者在财务模型中可能使用的价格？
感谢您的问题，Suman（注：可能为Sumant）。您的问题有很多不同的答案。坦率地说，我将请Jason直接谈谈我们最近与付款人所做的工作，以确定我们自己以及付款人对这种药物价值的期望。所以，Jason，您来说一下。我们进行这项研究已经有一年左右的时间了，但考虑到我们手头的数据，我们最近也做了一些非常新的研究。Jason？
是的，感谢您的问题，Simone（注：可能为Sumant）。我认为您的问题特别及时，因为从历史上看，我们注意到人们希望将我们在Zarev和Ersen（注：原文可能为Zrebrinursen）方面所做的工作与其他已批准用于治疗德拉韦综合征某种形式或症状的药物进行比较。这些是抗癫痫药物。它们适用于治疗与德拉韦综合征相关的癫痫发作，而不是综合征本身。但到目前为止，它们是唯一被批准用于该综合征的药物。
因此，最初倾向于进行这种比较是很自然的，但我认为这些比较并不真正合适，也没有公正地体现Zrevinersen作为潜在药物可能带给市场的价值。正如您可以想象的那样，我们已经与付款人交谈了一段时间。我们最近与Pears（注：可能为payers）进行的研究是在几个月前的一个顾问委员会上。显然，这是在我们今天披露四年期数据之前，也早于《新英格兰医学杂志》的手稿发表。
但我可以告诉您的是，这些付款人告诉我们，当他们考虑Zoriva nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）这类药物时，他们会查看全部数据。我认为最合适的类比是其他基因靶向疾病修饰药物，它们针对疾病的根本原因，并具有超越疾病单一症状的效果，正如您在Zarevinersen的Vineland结果、生活质量指标以及显然的癫痫发作数据中看到的那样。因此，我们认为更合适的类比是像Spinraza这样的产品，另一种鞘内给药的ASO，如Sarepta的Exxon Skippers，甚至Acadia的Debut，我认为可能更接近我们讨论的潜在价值范围。
但是，考虑到这些四年期数据，我们对所获得的数据感到非常鼓舞，并期待继续与付款人接触。在这个顾问委员会上，他们分享的一个有趣信息是，他们鼓励我们尽快开始围绕德拉韦综合征和Zareva Nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）对他们进行教育。这是我们正在听取的建议。正如您在准备好的发言中听到的，我们将在今年下半年部署我们的全国账户总监团队，真正开始一对一地对付款人进行教育。
所以我想补充Jason的话，这与我的开场发言有关，即我们处于一个独特的位置，今天我们有四年的安全性和有效性纵向数据，我们已经与大家分享，并且我们将与FDA分享。展望未来的潜在提交和批准，我们预计还将用这些OLE数据补充和支持我们的提交。到那时，将有五年的数据。正如Jason所说，我们从付款人社区听到的是，这种纵向数据有助于确立这种药物对患者的价值。因此，这些数据非常非常重要。
感谢Kulkarni先生的问题。下一个问题来自Jefferies的Andrew Tsai。请发言。
嘿，下午好，我是John，代表Andrew提问。恭喜获得四年期数据。Emperor研究是一项52周的研究，也许可以谈谈您对达到这些关键次要终点的信心，然后在您解释时，能否也详细说明美国统计分析，并提供支持完成滚动BLA或NDA的准确层次结构？是否每个五个子领域都需要在美国达到统计显著性，还是可能只需要一个达到统计显著性？谢谢。
John，感谢您的问题。我将首先发言，然后Barry可以谈论您问题的其他部分。当您考虑全部数据时，这些数据确实帮助您理解当您了解这种疾病的病理生理学时，不幸的是，这是Nav1.1蛋白表达缺乏或Nav1.1蛋白缺乏。当您了解这种疾病的病理生理学时，它也帮助您理解我们的药物如何到达根本原因以帮助表达NAV1.1，因此这种合理的机制途径确实通过这些数据得以确立。
请记住，这些数据是在标准护理药物的基础上治疗患者。因此，解决这种疾病的机制途径必须绕过那些其他药物，直接针对这种疾病的根本原因。这为我们提供了关于这种药物如何发挥作用的整体信心，因此也为3期研究以及我们如何看待3期研究提供了信心，正如我们过去所提到的，我们继续在标准护理药物的基础上给药，但我们继续看到癫痫发作的减少以及认知和行为的改善。Barry可以谈谈为什么我们对3期研究有信心，并回顾我们设计它时基于的数据。
谢谢Ian。谢谢John。因此，当我们设计3期研究以观察一年的次要终点时，这些是基于我们1/2期研究中81名患者的大量数据进行的样本量计算。因此，这对我们来说是非常有意义的数据量。这使我们有信心能够在52周时显示出统计学上的显著结果。我们还对1/2a期研究进行了一些额外的分析，我们去年7月在欧洲儿科神经病学会会议上首次展示了其中一些数据，我们展示了一年数据的比较。
在那里，我们再次显示与自然史相比，Vineland子领域有显著且重要的变化。然后我们更进一步，进行了所谓的倾向加权评分，这是一种非常严格的比较两个不同数据库的方法。这些在去年年底的美国癫痫学会会议上展示，同样，当我们将接受与3期研究中使用的剂量水平相似的患者与18个月时间点（由于之前有6个月的间隔，这基本上与52周数据点相同）进行比较时。
但是当我们将这些1/2期数据与自然史进行比较时，我们再次显示与不同子领域的比较具有统计学意义。因此，我们有高度信心能够在3期研究中显示这些子领域的统计学意义。至于是否需要向FDA展示这些，我们已经进行了这些讨论。我们知道FDA将同时查看综合指标和各个指标。我们对它们进行了排序，但我们有高度信心能够在3期研究中满足这些要求。
非常感谢你们，再次恭喜。
谢谢。下一个问题来自Wedbush的Laura Chico。请发言。
下午好。感谢您回答我的问题。Ian、Jason、Barry，你们都强调了将OLE数据纳入标签的重要性。我很想了解更多关于这实际上是如何发生的，具体是什么样子，以及您对此的信心。然后后续问题是，我只是想澄清一下之前的评论。您能否指出一些长期数据被纳入标签的具体例子？非常感谢。
Laura。这是一个很好的问题，坦率地说，这是我们经常收到的问题。我将从药物标签的目的开始。坦率地说，它是为医生准备的。它帮助理解药物的安全性和有效性。我正在告诉您一些您已经知道的事情，但可能有些人没有意识到。因此，是的，标签是为了理解安全性和有效性，这是人们主要关注的。但您需要了解的是，标签范围很广，有一些部分，特别是称为“临床研究”的部分，其中包含补充临床研究，支持对药物安全性和有效性的理解，以及它如何可能使患者受益或如何帮助处方医生理解药物及其对患者的安全性和益处。
有特定的行业指南，我很乐意指出人们可以参考的方向。鉴于我正在电话会议上，您提出了这个问题。确实重要的是，在2022年10月，有行业指南讨论临床试验中的多个终点，您可以研究一下，您会发现它谈到补充临床试验数据应包含在标签中，以帮助理解药物的安全性和有效性。早在2006年，其他行业指南也谈到了第14节以及支持药物理解的临床研究的使用。
因此，这非常明确，并且有许多类比。我会请Jason谈论这些，因为Jason一直在实地与付款人交谈，并通过医疗事务对医生进行教育。但这是一条已被使用的路径。正如我在会议开始时提到的，我们处于不寻常的位置，我们将有五年的数据帮助您理解德拉韦综合征中我们药物的慢性给药，并补充关键信息，其中主要终点最重要，因为它使药物获得批准。
但随后扩展标签以包含补充信息，这只是遵循行业指南。我们处于一个独特的位置，我们有这种长期OLE数据支持我们药物的慢性使用，提供安全性和有效性。对于您的问题，有其他类比，Jason，也许您应该谈论这些，因为我们确实查看它们，并与付款人和其他医生讨论它们。Jason？
是的，当然。Laura，我认为这是一个很好的问题，我想给您举几个您可以使用的例子。再次，这里一个合适的类比我认为是Spinraza。在批准时，Spinraza是在六个月中期获得批准的。因此，来自Nurture研究的观察数据在Spinraza的第14节中非常重要。另一个很好的例子是用于弗里德赖希共济失调的Sky Claris或用于ALS的CalSodi。这三种产品在其标签的第14节中都有开放标签观察数据。
因此，我认为它们都是非常合适的参考。而且，付款人和医疗保健提供者正在查看这些数据，但我认为医疗保健提供者比付款人更关注这些数据，因为医疗保健提供者，特别是社区提供者，依赖标签来了解如何开具药物。当我们与他们交谈时，他们和付款人都告诉我们，四年期数据即纵向数据可能是我们在潜在批准时拥有的最有说服力的证据。
因此，我认为，为了让他们理解，正如指南所述，从业者会认为对临床决策很重要。我们从市场研究中听到，这类数据至关重要，是我们可能在标签中为医疗保健提供者提供的最有说服力的东西。但对于付款人，他们会查看所有证据的总和，考虑到我们今年早些时候从他们那里听到的，甚至在《新英格兰医学杂志》发表之前，我认为我们在付款人如何看待zorevunersen（注：原文可能为Zrebrinursen）方面处于非常有利的位置。
Laura，或者Barry，您想补充关于统计显著性以及作为临床医生您如何处理这个问题吗？
是的。所以我当然要补充，特别是Jason所说的，标签中包含信息的重要性。作为一名执业医生，我会查阅标签或信息以了解如何使用药物，并了解我自己以及向患者及其家人解释预期的效果。在上市时标签中就有这种长期数据是非常罕见的。因此，这对于能够预期并分享药物的潜在益处和风险以及安全性数据的预期非常有用。
Laura，我再补充一点，关于我们将与FDA分享的OLE数据的可信度，因为我们最近才收到它，我们提到在五年关键子领域中，第1年、第2年、第3年和第4年与OLE基线相比均具有统计学意义。这五个关键领域与基线的比较终点是预先确定的终点。因此，这非常重要，它是预先确定的终点。我们不是在这里回顾性计算，而是预先确定的终点，我们将与FDA分享这些数据。
其统计显著性在其中一张幻灯片上显示，但五个关键领域中的每一个都小于0.01。
这非常有帮助，谢谢。如果我可以再问一个问题，只是问Barry，一个事务性问题。预筛查有多少患者？我想我在您梳理数字时错过了。非常感谢，恭喜。
最初在预筛查中有超过200名患者。
我认为Laura指的是现在预筛查中有多少患者，以完成约150名患者的入组。Laura，关键数字，正如您可能知道的，我每天都在关注这些，我和Barry的办公室就在隔壁，我们预计在6月将随机化和给药（假手术或药物）约150名患者。从我们目前的130名到6月的150名之间的剩余患者，在我们对将转移到随机化和给药的患者数量的预期方面具有重要意义。我们继续关注筛查失败率。筛查失败率已经显现，这就是为什么我们有信心，我要重申，我们已经关闭了筛查。这就是我们有信心在6月至少获得150名患者的原因。
感谢您的问题，Machiko（注：可能为Laura）。下一个问题来自Leerink的Marc Goodman。请发言。
是的，嗨。两个问题。第一，您提到上一季度与顾问小组和付款人讨论了定价问题。我很好奇，如果您没有积极的次要终点，而只是一种癫痫药物，对吧？我的意思是，如果它是一种减少癫痫发作的药物，在标准护理的基础上有非常强的数据。第二个问题是关于您提到的16,000名患病率，您提到6,000名在上市时可接触。您是如何得出6,000名可接触的，我们知道这6,000名中有多少？
比如他们实际上在使用Fintepla还是在服用Epidiolex之类的？比如您能否找出实际服用药物的德拉韦综合征患者？谢谢。
是的，很好的问题，Mark。让我先回答关于付款人互动的第一个问题。我们确实问了这个问题，我认为我们从付款人那里听到的是，他们会查看全部证据，从他们的角度来看，纵向数据非常有说服力。因此，首先重要的是重申我们对Emperor研究的设计以及当我们在明年年中获得数据卡时我们认为会看到的结果有高度信心。
但我们确实问了付款人这个问题以防万一，他们告诉我们纵向数据非常有说服力，他们不会仅仅依赖标签，而是会查看所有公开领域的证据。因此，在《新英格兰医学杂志》3月份发表之前，我们在1月、2月与他们进行了付款人互动，我认为，在《新英格兰医学杂志》发表和现在的四年期数据之间，我们感到非常有信心，在潜在批准时，我们将有一个非常强大的资料包向付款人展示。
但针对付款人的关于我们目前拥有的以及德拉韦综合征整体的教育工作将在今年下半年开始。因此，在付款人教育方面，我们远远走在前面。然后是第二个问题，关于上市时6,000名可接触患者，Mark，这是一个很好的问题，因为您可以从两个方面来看。第一个方面是当您查看我提到的EPI分析时，我们查看了过去85年各国的活产率，然后应用德拉韦综合征特定死亡率来得出我们预期在潜在批准时的患病人口，这使您得到我们谈到的美国16,000名患者。
6,000名是指该EPI分析中25岁或以下的患者。25岁之所以重要，是因为正如您可以想象的那样，儿科癫痫专家、儿科神经科医生是最常诊断和照顾德拉韦综合征患者的亚专科医生。患者通常在婴儿期被诊断，但肯定在幼儿期，他们与儿科提供者一起成长。因此，他们对这些提供者有很强的忠诚度。这些提供者通常对德拉韦综合征最了解，最熟悉如何治疗。
因此，自然地，他们对过渡到成人护理有些不情愿。因此，我们从儿科癫痫专家那里听到的是，他们最常照顾患者到25岁左右。这就是为什么25岁左右的6,000名患者对我们很重要。我认为另一种可能的方法是查看索赔数据。因此，当您查看索赔数据时，有多个索赔数据库，它们都有不同的捕获水平。但当您具体查看，例如，拥有最多确诊德拉韦患者的索赔数据库时，其中有6,000名患者具有确诊的德拉韦综合征ICD10代码。
因此，当您从索赔分析的角度来看，您也看到6,000名患者。然后当我们进一步分解该索赔分析，并查看我们可以根据已确诊患者的诊断周围时期预测患者位置的方法时，我们也可以确定可能的和预测的患者位置。通过这些分析，我们相当有信心知道目前约70%至80%的25岁及以下患者在哪里接受护理。
感谢Goodman先生的问题。下一个问题来自TD Cowen的Yaron Werber。请发言。
很好。非常感谢，恭喜获得数据。很高兴看到。几个问题。第一，听起来你们将在明年上半年开始滚动提交，或者在年中左右获得数据后完成滚动。你们计划吗？我相信你们将在欧洲额外入组40名患者。你们需要等待这些数据，还是可以在没有这些患者的情况下提交其余数据？谢谢。
是的，谢谢Jeron（注：可能为Yaron）。很高兴收到您的提问。首先，让我们回到我们在准备好的发言中声明的内容，我们致力于并预期，即我们预计在2027年第一季度开始滚动提交。我想强调这一点的重要性，因为我们在2027年第一季度开始滚动提交，这允许我们NDA提交中的最后一次提交是第52周的临床数据，这将在年中左右。当您回顾突破性药物滚动提交的近期历史时，您会发现批准的时间通常在六个月或更短，因此这就是为什么我们提到潜在批准时间为2027年第四季度或可能2028年初。
因此，我想重申这一点以及滚动提交的重要性。您提到了40名患者。我们实际上认为在这些欧洲国家将入组20至30名患者。该队列患者实际上是针刺安慰剂或假手术对照，我们不会等待该数据，显然一切都取决于时间线，但在目前，我们认为来自美国、英国和日本进行的腰椎穿刺部分研究的数据完成和提交将是我们提交的基础。
感谢Werber先生的问题。下一个问题来自BTIG的Tom Shrader。请发言。
下午好，感谢所有更新。回到6K（注：可能指6,000名患者）。我认为16K（注：16,000名患者）中的那些老年人不再有癫痫发作了，这很有趣。我想指出，Biogen在Spinraza上针对那些获益不多但仍然有所获益的老年患者取得了成功。然后，Jason，我相信您从6K中做了大量工作，如果您看一下像这样的超孤儿药或孤儿药的情况，您预计会有多少比例的患者接受治疗？您预计6K是您的峰值渗透率，还是有其他预期的实际用药患者数量？我知道这是一种猜测，但谢谢。
是的。Tom，关于第一个问题，成人癫痫发作，Barry可能想补充这一点，但随着患者年龄的增长，疾病确实会演变，癫痫发作从主要在白天发作转变为主要在夜间发作。癫痫发作类型确实会改变，但成人患者确实有癫痫发作，他们有其他表现。但我认为在成人患者中，我们从照顾者那里听到的生活质量是治疗的首要目标。显然，我们计划在今年晚些时候在一些成人患者中开始一项小型开放标签研究，主要关注安全性，但也关注一些成人特定终点。
关于第二个问题，即6K（注：6,000名患者），我们确实没有指导峰值渗透率。但我可以告诉您的是，当您查看Emperor研究的需求、我们从医疗保健提供者那里听到的对三年期数据的反应，显然四年期数据是新的，直到一小时前才公开分享。但是，继续这些趋势显然对临床医生非常有吸引力。他们一致告诉我们，癫痫发作抑制的持久性以及Vineland随时间的持续改善，让他们对如何为患者开具这种药物以及具体预期有很大信心。
这就是为什么我们从他们那里听到四年期数据和纵向数据可能是我们在批准时拥有的最有说服力的证据。因此，我认为可以说，在过去几年中，随着更多数据、更多参与、在科学会议上的更多展示以及我们的区域医疗总监部署直接开展工作以围绕整个德拉韦综合征和Zareva nursing（注：原文可能为Zrebrinursen）对临床医生进行教育，热情程度显著提高。
正如您可以想象的那样，这种热情随着《新英格兰医学杂志》的发表而进一步巩固。因此，我想说，我们有非常强烈的信心，在潜在批准时，我们将看到非常强劲的需求。
很好，谢谢。
我只想补充一点，在我们的开放标签扩展研究中，我们确实有继续接受治疗的成人患者，我们看到这些患者继续有显著的癫痫发作减少，并且认知和行为有所改善。对我们来说，这已经是一个非常好的预期迹象。
好的，谢谢。
谢谢Tom。下一个问题来自Edward Marks。您的线路现已打开。请发言。
嘿Ed，您可能静音了。
Mark先生？
嗨，感谢您回答我们的问题。我是Joey。我们的问题是关于您是否预计付款人会要求患者在被考虑有资格接受Zorave in（注：原文可能为Zrebrinursen）之前先失败一定数量的抗癫痫药物，或者您是否期望该药物在确诊基因诊断后立即使用？
是的，Joey，这是一个很好的问题。我认为也许退后一步，基于患者的表现、诊断方式和初始治疗方式，我认为从机制上讲这可能并不那么重要。如果您考虑患者的旅程，患者通常会在高热惊厥期间出现在医疗系统，通常是急诊室。这种高热惊厥是家庭经常经历的第一个症状。
显然，这是一个非常可怕的事件。但他们去医院，接受高热惊厥治疗。很多时候，他们被告知高热惊厥在婴儿中很常见，他们治疗惊厥，然后患者出院。显然，该患者正在接受抗癫痫药物治疗。因此，当他们去看神经科医生时，显然如果他们立即去看神经科医生，他们会更早得到确认。但当他们去看神经科医生，神经科医生下令进行基因检测时，他们显然在那之前就在治疗癫痫发作。
因此，一旦他们出现在医疗系统，就会立即给他们使用抗癫痫药物，并且基于副作用或疗效减弱，抗癫痫药物的添加和切换速度很快。通常，患者在获得基因检测结果之前会失败两种抗癫痫药物。因此，我认为一些付款人可能会要求失败一些ASMs。但在我们将这种药物送到可能受益的患者手中的能力方面，我不认为这是一个障碍或阻碍。
太好了。非常感谢您回答我们的问题。
下一个问题来自JPMorgan的Jess Fye。请发言。
您好，我是Adam，代表Jess提问。感谢您回答我们的问题。只是几个问题，随着您准备上市，我们应该如何看待SGA（销售、一般和管理费用）的轨迹？我们何时可以看到Osprey研究中Stoke 002的数据？如果可以，再问一个问题，入组完成后，您会公布Emperor试验的基线人口统计学数据吗？
所以我将回答前两个问题，Barry，也许您可以回答最后一个问题。Adam，我想我们不认识，但我在罕见遗传病领域工作了很长时间，我在这里看到了很多与我以前在vortex和囊性纤维化工作时的相似之处。因此，非常明确地说，在像这样的药物中，这是对药物作用机制的科学教育。这不是销售和营销努力。明确地说，我在囊性纤维化药物中看到了这一点，在这里也完全看到了这一点。
这种教育是通过医疗事务完成的。我想明确的是，我们的医疗事务团队今天已完全组建，因为该医疗事务团队一直专注于增强对Zarebriners（注：原文可能为Zrebrinursen）的理解，并加速患者入组我们的3期研究。商业团队规模很小。我们的销售和营销团队最终可能不到100人。因此，在商业上支持这种药物的成本最低。
至于SGA中的A（管理费用），也将是精简的。因此，如果您想查看财务数据，Vertex的财务数据是一个很好的参考，不包括研发投资，因为Vertex显然也有广泛的管线。但就ADOA而言，这是一个很好的模型。它处于1/2期研究，剂量递增研究。我们处于第一个低剂量队列。我们预计将进行4个队列，预计我们可能在第三或第四个剂量队列（更高剂量队列）中开始看到有效性数据，这将在今年年底或2027年初。
显然，该研究的主要终点是安全性，这就是为什么它是剂量递增研究。但我们将在今年晚些时候和2027年初特别关注第三和第四个剂量队列的有效性。Barry，您想谈谈数据分析吗？
是的。我们现在非常专注于让患者进入我们的3期研究。我们还没有谈论过以后会披露哪些数据。但我告诉您，我们非常仔细地设计了研究，以便假手术组和活性药物组在年龄、性别和癫痫发作基线数量方面尽可能接近相等。这确实是我们在人口统计学方面关注的重点。
谢谢，我很感激。
是的，谢谢。Adam。
下一个问题来自Guggenheim的Yatin Suneja。请发言。
嘿，伙计们，感谢所有细节。非常有帮助的电话会议。也许只是一个，也许就像Adam问的后续问题。那么，既然入组有望在接下来的几周内关闭，您能否描述一下到目前为止入组的基线情况？疾病严重程度如何？我们应该如何看待3期队列与1/2期队列的混合，有任何显著差异或相似之处吗？
首先，我们已经关闭了入组筛查。因此，明确地说，我们已经关闭了入组筛查，因此患者现在正在进行八周的筛查期，并将进入随机化给药。因此，关于这些确切的人口统计学，我们实际上没有可见性。我们可以告诉您我们如何筛查患者，但除此之外，我们真的不想深入筛查的具体细节，只是说它们与我们过去将患者纳入研究的筛查方式完全一致。
因此，非常明确地说，我们不谈论筛查的具体细节的原因是我们希望筛查过程的完整性，而不让人们了解他们确切被筛查的截止值。
感谢Suneja先生的问题，最后一个问题来自Wolfe Research的Rudy Li。请发言。
嘿，感谢您回答我的问题。我有一个关于3期关键次要终点的后续问题。如果我们错过了其中一些，是否仍然可能将某些次要结果纳入标签，这可能如何影响最终的标签语言，在这种情况下，能否提供更多信息。您计划如何使用Nitro历史数据（注：原文可能为Natural History数据，自然史数据）来支持同行讨论。谢谢。
Rudy，也许我来回答这个问题。感谢您的问题。坦率地说，回顾这个小时的电话会议，我们已经围绕这个和次要终点进行了很多讨论。次要终点很重要，但坦率地说，在理解药物如何起作用方面，将是关于达到主要终点，这使您获得药物批准。然后将是次要终点和我们在本次电话会议早些时候讨论的第14节其他临床补充研究的组合。
关于这种药物如何使用以及药物有效性和安全性的最重要补充研究或补充证据将来自我们的OLE研究。这就是为什么Jason一直在与付款人和医疗保健提供者讨论什么对他们最重要。正如您今天从Jason那里听到的反馈，目前是四年期数据，到我们提交时将是五年期数据。至于达到P值和次要终点，我们仍然有信心。
Barry给了您我们在之前的电话会议中多次谈论的理由。但请看我们过去提供的与3期相似的给药方案的数据。我们还进行了倾向加权分析来比较自然史，正如您提到的给药。这些分析给了我们很多信心，我们预期次要终点会达到。但我们对这四年期数据以及它如何支持并因此应包含在标签中以及如何支持对zorevunersen（注：原文可能为Zrebrinursen）有效性和安全性的理解感到最鼓舞。
好的，有道理。恭喜获得数据，谢谢。
谢谢，Rudy。
问答环节到此结束。我现在将会议交回给首席执行官Ian Smith做总结发言。
谢谢，Bella。除了感谢之外，我没有其他总结发言。鉴于Rudy最后提出的问题，我认为这实际上让我们能够总结本次会议。因此，我要感谢各位今天抽出时间，并告诉他们我们在挂断电话后会在办公室，我们很乐意回答更多问题，并期待在我们推进Empress研究并继续在OLE研究中给药时向您提供最新信息。非常感谢。
女士们，先生们。今天的电话会议到此结束。感谢各位的参与，现在您可以挂断电话了。