Ian Mortimer（总裁兼首席执行官）
Tucker Kelly（首席财务官）
Brian Abrahams（加拿大皇家银行资本市场）
大家好，再次问候。我是Brian Abrahams，加拿大皇家银行资本市场的高级生物技术分析师。我们非常高兴迎来下一家重点公司——Xenon制药，由其总裁兼首席执行官Ian Mortimer和首席财务官Tucker Kelly代表出席。Ian和Tucker，非常感谢你们的到来。
谢谢，Brian。
谢谢。
好的，对你们来说，今年到目前为止确实是令人兴奋的一年，我们看到了来自乙酰胆碱的数据，XTOL2三期局灶性发作癫痫研究的数据，以及你们在3月份发布的数据显示，最高剂量下安慰剂调整后的癫痫发作减少率达到了令人印象深刻的43%。7%的患者实现了完全缓解。数据公布后，你们从关键意见领袖（KOL）那里听到了哪些反应？现在你们有几个月的时间来研究这些数据、听取反馈并消化一些细节，你们认为Azeto（推测为ZETU）最终在治疗方案中会如何定位？
当然。是的。这是个很好的开场方式。所以我会稍微回顾一下，先介绍一下ZETU在癫痫领域的背景，然后再详细讨论三期数据。我认为你已经铺垫得很好了。我们的优势在于，数据公布后仅几周，我们就在芝加哥举行的美国神经病学学会（AAN）会议上以口头报告的形式展示了这些数据。因此，我们有了这个绝佳的机会与许多KOL交流，不仅是癫痫领域的，还有——我想这也是你们会从我们这里听到的一个主题——我们认为ZETU的特性在普通神经病学领域也会表现出色。
我们有很多这样的处方医生，我们花了更多时间与他们交流，向他们介绍这种药物的特性更新。ZETU是一种kv7药物，它作用于大脑中的钾离子通道，这实际上是对过度兴奋的一种抑制，对这些癫痫发作障碍和癫痫有治疗作用。你提到了安慰剂调整后的疗效数据。几年前，我们在XTool二期B研究中获得了非常强劲的数据。我们试图通过XTool2复制这些数据，正如你所提到的，该研究在3月份公布了结果。
实际上，我们感到惊讶的是，XTool2的数据表现优于XTOOL的数据。我认为从二期到三期数据反而更好的情况是很少见的。事实上，你和我就此讨论了很多，你做了一些很棒的研究，考察了其他癫痫药物从二期到三期的表现以及一致性。但你原本预计效应量可能会有所下降。是的，实际上我们的情况正好相反，从二期到三期，效应量反而更大了。
所以我们现在处于一个非常幸运的位置，我们拥有一种具有新作用机制的药物。你知道，有很多治疗局灶性发作癫痫的药物，超过20种药物获得了批准，但实际上机制多样性并不多。大多数这些药物都属于少数几种不同的作用机制。因此，目前市场上还没有钾离子通道调节剂用于治疗癫痫。所以我们带来了一种新的作用机制，并且在两项研究中，我们在一个非常难治的人群中观察到了局灶性发作癫痫中迄今为止最佳的安慰剂调整疗效。
如果你回顾历史上的其他研究，它们通常是在要么失败药物较少，要么基线癫痫发作负担较轻的人群中进行的。而我们的患者人群中，这些患者已经失败了多种治疗，大多数患者正在服用三种背景药物，但仍然每隔一天发作一次癫痫。这是一个相当难治的人群。大约60%的患者——这也是一个很大的变化——要么正在服用cenobamate，要么已经对其失败。这是二期到三期的一个很大差异。尽管如此，我们仍然获得了非常强劲的疗效读数。我们有新的作用机制，我们有非常强的疗效，无论是在双盲期还是开放标签扩展期。这种药物不需要滴定，每天一次，一片，从第一天起就是有效剂量。而且它与其他抗癫痫药物（ASM）没有显著的药物相互作用（DDI）。因此，当你整体看待这个药物组合时，我们认为这是一个很长时间以来没有向处方医生推出过的组合。
所以我们在AAN会议上有机会——我们Xtool 2指导委员会的主席Jackie French博士，很多听众都非常了解她——她在AAN的一个重要科学口头报告中展示了这些数据。我们有机会与许多KOL和普通神经科医生进行交流。反馈非常强烈，对于像这样的分子特性，你可以预期到这一点——我认为有很多患者，Tucker可以介绍一下流行病学和仍然有突破性发作需要更好药物的患者数量。
因此，来自KOL社区的反馈是，他们正在寻找新的作用机制。他们正在寻找一种能够在短期和长期都提供良好疗效的药物。专科医生（三级和四级癫痫专家）和普通神经科医生之间的可能差异在于，普通神经科医生更倾向于易用性。所以不需要监测，没有药物相互作用，不需要滴定药物，以及新的作用机制和疗效，这些在普通神经科医生群体中引起了很好的共鸣，他们是专家，但不是癫痫专科医生。
我认为，让他们能够更长时间地留住患者，而不必将患者转诊到三级或四级中心，这正是该药物在专科社区和普通神经科社区都将表现出色的地方。但也许这是一个讨论整体患者人群的好机会。
是的。EPI的数据显示，美国大约有180万局灶性发作（FOS）患者。还有大约90万患者患有全面性强直-阵挛发作（PGTCs），这是我们正在进行的另一项三期研究的主题。但对于这些局灶性发作患者来说，好消息是他们中的很多人通过现有药物得到了很好的控制。所以他们通常从单一疗法开始，使用SC2A或钠通道阻滞剂，然后如果病情进展，可能会使用第二种单一疗法。
但对于其中一半的患者来说，他们情况良好。但我们的目标是那些部分控制不佳或显著控制不足的患者。正如Ian所提到的，在我们的研究中，这些患者已经尝试并循环使用了5或6种先前的抗癫痫药物，并且正在服用2或3种伴随药物。所以你知道，这是人群中经过大量预处理的一部分。我们的目标，无论是在癫痫专科渠道还是普通神经科，当然是从那里开始，但要相当快地向上游移动，并尝试让这种具有新作用机制（MOA）的药物更频繁地被用作早期添加治疗之一。
我们不打算进入一线治疗。这不会取代Keppra用于刚被诊断的新患者。但考虑到Ian概述的所有属性，我们认为它有机会在治疗方案的早期对医生和患者产生真正显著的影响。
这非常有帮助。所以我想你们已经讨论过在今年夏天某个时候提交申请。你们能多谈谈整体进展情况吗？还需要做些什么？你们与监管机构的沟通情况如何？以及你们预计FDA领导层的一些变化会在多大程度上影响这一进程？
是的。到目前为止，我们与监管机构的关系非常好。在Zeta Calendar的开发过程中，我们一直与他们保持着非常良好的沟通，他们也是如此，团队非常努力地准备第三季度提交的档案。好消息是，在获得Xtoll2的结果之前，我们已经完成了很多数据。所以提交材料中的很多非临床部分，比如CMC，我们已经基本准备就绪。现在真正的工作是整合Xtoll2的数据，完成安全性总结，这是一个关键组成部分，也是一个更复杂的部分，需要整合来自Xtol（原始二期B研究）、Extoll 2（三期研究）以及我们的一些其他开放标签研究的安全性信息。
所以我们有很多安全性数据，我们认为这很好。这是一个庞大的信息包，一个非常一致、支持性的疗效和安全性数据库。在安全性方面，你需要为初始NDA提交做额外的安全性数据分析。所以团队工作非常努力，进展非常顺利，我们将与FDA进行定期互动。考虑到数据的强度以及我们与监管机构长期以来的持续对话，我们当然会再次举行NDA前会议，我们对此一点也不担心。我们认为这将是一次很好的会议，并期待在今年晚些时候提交申请。
太好了。然后说到开放标签数据，我想知道。我们什么时候可以期待看到XTOOL 2开放标签扩展研究的更多数据？也许与你们现在看到的XTOOL开放标签研究相比，随着时间的推移，整体情况如何？
是的。我先谈谈Xtool的开放标签研究，然后再回答你关于Xtool 2开放标签研究的问题。在Xtool研究中，患者经历了8周的双盲期。然后患者有机会进入开放标签扩展期。我们的转入率为97%，非常高，这在三期项目中也是一致的。转入率，抱歉，在完成Xtoll 2双盲期的患者中，转入率也在90%以上。我们从Xtool开放标签研究中获得了非常丰富的数据。
所有患者都接受了四年的给药。我们实际上继续延长了这个开放标签研究。它最初是一年的开放标签扩展，我们延长到三年、五年，现在是七年的开放标签。这真的是因为患者的情况非常好，确保这些患者继续获得药物是正确的做法。所以每年在美国癫痫学会（AES）会议上，我们都会将开放标签数据延长一年。去年12月，我们公布了48个月的数据，今年12月即将举行的AES会议上，我们将公布60个月的数据。
我们发现，那些服用该药物超过四年的患者中，近40%的患者至少获得了12个月的无癫痫发作期。如果你想想我们之前提到的这些患者已经失败了多少药物，他们正在服用背景药物，平均每隔一天发作一次癫痫，这实际上是非常显著的。现在我们有这样一个亚群，他们可以六个月或12个月完全不发作癫痫。
这在工作、学习、驾驶等方面可能是改变游戏规则的。
完全正确。在大多数地区，如果12个月无发作，患者就有机会重新驾驶。我们从医生那里得到的反馈是，这些患者一生中第一次无癫痫发作。这对他们的独立性产生了巨大影响。几个月前在AES会议上，我们做了另一项数据统计，据我们所知这是前所未有的，我们观察了那些曾经无发作但后来又发作的患者，以及他们是否能再次恢复无发作状态。有很多不同的原因可能导致突破性发作。
对吧。可能是漏服药物，也可能是生活中的睡眠问题、压力或其他生活变化导致突破性发作。我们发现，对于那些有突破性发作的患者，绝大多数人即使在那次突破性发作后，也能重新获得长时间的无发作期。我认为，当我们考虑这种药物在现实世界中的使用方式时，这项分析非常相关。
这一结果受到了很好的反响。我们将从Xtol获得更多开放标签数据。你特别问到Xtol 2的问题。我们需要一点时间，需要数据成熟。所以在这次AES会议上，我们不会有XTool2开放标签扩展数据。但我预计到2027年、2028年，你将开始看到XTool2的一些开放标签数据。基于我们对该药物的所有了解、转入率，我们的预期是Xtoll2开放标签数据将与我们在XTOOL开放标签中看到的一致。
很好。然后你谈到了市场规模以及仍然有频繁突破性发作的患者的未满足需求。那么告诉我们一些上市前的活动以及你们计划如何进入市场。我想一方面，我确定这是一个高度专业化的市场。你们有独特的作用机制，提供差异化的产品。另一方面，你提到普通神经科医生，我想他们看了很多这类患者，我想市场可能更分散，而且这个领域有很多仿制药和其他药物。
所以当你考虑所有这些因素时，你们现在正在做什么来为良好的上市奠定基础？基于你们的市场研究，你们对销售团队的总体目标规模有什么想法吗？
我大约六个月前从另一家专注于癫痫领域商业的公司加入。Xenon给我留下深刻印象的一点是，Ian和团队在获得XTool2数据之前就已经在商业方面进行了投资。所以在过去的18到24个月里，我们有近10名医学科学联络官（MSL）在实地工作，现在差不多有十几名了，他们与KOL和医生交流，开始与他们对话，并为商业团队建立基础设施和核心基础。
所以我们有专注于市场准入的人员已经有一段时间了。我们组建了高级领导团队。所以在我们走到今天以及朝着药物上市冲刺之前，我们已经有很多事情就位了。所以我们有一个非常好的基础可以建设，团队将在实际批准日期之前做更多的工作来准备。所以我们可以谈谈其中的一些事情。但我们认为，我们在美国建立的销售团队规模将约为75名代表。
总的商业全职员工（FTE）可能在150人左右。我们认为这个规模非常适合我们渗透专科医生、癫痫专家。美国大约有2400名癫痫专家。显然，普通神经科医生要多得多，大约有18000名。至少在一开始，我们不会以个人推广的方式针对所有18000名普通神经科医生，但我们会重点关注其中大约56000名。所以我们认为7500到8000名医生将是我们的核心目标人群，包括那些癫痫专家和我们认为要么现在使用品牌药物、看更多癫痫患者的特定普通神经科医生群体。因为再次强调，我们认为这可能成为一种重要药物的地方是，不仅让癫痫专家看到——他们人均看很多患者，包括一些更难治疗的患者——而且让普通神经科社区也能接触到。正如Ian之前谈到的，Zeta Calendar带来的特性，我们认为非常好。所有那些他们倾向于的易用性方面，将非常有助于这些医生采用。
这是我们在过去其他抗癫痫药物（ASM）上市中看到的，我们认为Zeta Calendar有所不同。所以我们正在建立基础设施，以便能够快速实现这一目标。
明白了。然后说到易用性，你预计Zeta Calendar的标签上会有哪些剂量，以便医生能够为每个患者优化和个体化剂量？
是的，我认为你问题的后半部分非常重要。对吧。不是每个剂量都适合每个患者。所以我们需要这种灵活性。到目前为止，我们与监管机构的讨论是在标签上包含四个剂量：10、15、20和25毫克。在我们的二期研究Xtol中，这是一项剂量范围研究，我们考察了三种剂量：10、20和25毫克。所有剂量在主要终点——癫痫发作减少率（MPC）上都具有统计学意义。
明显的剂量反应。如果你记得那些数据，当我们从10毫克到20毫克再到25毫克时，几乎是线性的癫痫发作减少。在三期项目中，我们考察了两个剂量：15毫克（一个新剂量）和25毫克作为最高剂量，再次看到了明显的剂量反应。实际上，我们有一个很好的图表，展示了两项研究中所有四个剂量在8周或12周给药期间的数据。你可以看到两个关键主题。一是存在关键的剂量反应，二是反应随时间加深。
也就是说，如果你比较XTool双盲期的8周和Xtol 2的12周在相同剂量下的反应，12周的反应比8周更好。然后如果你看我们的开放标签数据，在长期随访中也是如此。似乎反应在三到四个月后加深，然后在大约五到六个月再次加深，大约12个月时再次加深。所以开放标签中的人群总体癫痫发作减少约90%。
所以看起来——我们没有很好的机制解释——但看起来患者服用时间越长，效果越好。但是的，我们与监管机构的讨论是将所有四个剂量都纳入标签。尽管所有剂量都有效，但可能不是每个剂量都适合所有患者。我们经常被问到，你认为普通患者会从哪个剂量开始？我认为这在一定程度上取决于患者的背景和他们正在经历的癫痫发作类型。
我们还没有在Xtol 2数据中展示的一点，但在Xtol中展示过的是，我们将这些患者称为局灶性癫痫，但实际上他们可以有多种不同的癫痫发作亚型。其中一种更令人担忧的亚型是局灶性继发双侧发作。这是一种原发性局灶性发作诊断，发作开始于大脑的一个半球，但可以扩散到两个半球，成为继发性全面性发作。这是一种局灶性继发双侧强直-阵挛发作。当患者发生这种强直-阵挛发作时，受伤的风险更高，实际上死亡风险也更高，这被称为癫痫猝死（SUDEP）。
我们在Xtol数据中展示了这一点，Xtol 2的数据——我们将在今年晚些时候的AES会议上展示其中一些数据——是这种特定癫痫发作亚型的患者表现非常好。所以他们的局灶性继发双侧全面性发作减少非常显著，这也让我们对全面性强直-阵挛发作研究有信心。但再次强调，对于有特定癫痫发作亚型的患者，你可能希望从更高的剂量开始。但总体而言，根据我们得到的反馈，大多数医生可能会从15毫克开始。
这是一个有效剂量，并且从安全性角度来看非常温和。如果你记得我们三期项目的不良事件（AE）表格，15毫克的不良事件谱与安慰剂非常相似。15毫克组的头晕发生率比安慰剂组略高，但在15毫克组与安慰剂组的比较中，其他所有方面都非常相似。所以这可能是一个非常好的起始剂量。对于有突破性发作且耐受性良好的患者，有机会增加到20或25毫克。明白了。
考虑到潜在的上市速度，根据你最初从FDA得到的反馈，你认为优先审评是一个现实的机会吗？这是你们计划申请的吗？
是的。所以我们认为该药物具有出色的风险获益 profile。我们认为它为患者带来了很多疗效。现实情况是，过去抗癫痫药物（ASM）的审批历史表明，优先审评并不是常见的。所以我们的基本假设是，该药物将进行标准审评。但你看，我们将始终尽我们所能成为该药物的最佳倡导者。我们认为它有很好的 profile，所以我们会与监管机构讨论。但我认为基本情况是标准审评。
这很有用。你们在MDZD研究中看到了广泛的抗抑郁作用。你们也提到在Xtol 2中也有一些效果的迹象。我想请你们提醒我们，目前正在进行的重度抑郁症（MDD）三期项目进展如何，以及你们如何考虑在MDD领域定位该药物，而不仅仅是将情绪益处作为FOS标签的进一步增强？
是的。让我们从精神病学方面开始。几年前，我们公布了一项名为Ex Nova的概念验证研究，该研究在重度抑郁症患者中进行，我们观察到活性药物和安慰剂之间存在明显差异。在使用Madras和HAMD17的临床量表上，HAMD17和Shaps的名义P值均小于0.05。我们还观察到早期疗效。我们在癫痫和精神病学中都看到了这一点，即差异出现得很早。我们还观察到剂量反应。
10毫克优于安慰剂，20毫克优于10毫克。在Exnova研究中，这给了我们进入三期项目的信心。所以我们有一个针对Zetu calendar的大型三期精神病学项目正在进行中，两项正在进行的重度抑郁症三期临床试验：ex nova 2和ex nova 3。然后我们启动了一项针对双相情感障碍抑郁期的研究，我们称之为Exceed研究。第一个三期精神病学结果将是X Nova 2，将在2027年上半年公布。所以我们在这项研究上取得了非常好的进展。
与癫痫有点不同。当我们与精神病学方面的处方医生交谈时，有几件事我认为很重要。首先，精神病医生可用的作用机制数量仍然相当有限。所以带来一种新的作用机制。目前没有钾离子通道调节剂用于治疗癫痫或抑郁症。我认为这一点很重要。疗效的早期起效在精神病学中可能比在癫痫中更重要。在癫痫中，这些患者已经患病多年。
当然，他们希望控制癫痫发作，但医生会从更长的时间跨度考虑。而对于精神病学，如果你处于重度抑郁发作期，你希望立即帮助患者。所以SSRIs和SNRIs通常可能需要数周或数月才能起效。因此，有机会在第一周就观察到抗抑郁效果可能非常有益。所以新的作用机制、早期起效、不同的副作用谱。
因此，Zetukalinar在精神病学中的一个优势是，我们没有观察到一些现有标准治疗中常见的性功能障碍、副作用或体重增加。所以再次强调，差异化的安全性 profile，以及可能对快感缺失的影响。这些患者的抑郁症状通常有所改善，但仍然存在快感缺失。因此，有机会有一种机制可能对快感缺失产生影响，这也可能是非常积极的。这是我们得到的反馈。在精神病学方面，这与癫痫方面略有不同。
很有趣。我知道我们只剩下一分钟了，但如果我不提到疼痛领域，我会失职的，因为你知道，这是一个新兴项目。但如你所知，关注你们十多年了，我知道你们在离子通道生物学方面确实是开创者。所以你能——听起来你们从NAV1.7和KV7早期候选药物在疼痛方面看到的结果，在健康志愿者中是令人鼓舞的。我想请你多谈谈，我想知道你们看到了什么，我们什么时候可以看到更多的一期数据，以及初步概述你们认为这些药物将如何推进，急性还是慢性，以及哪些适应症？我知道这很多，但也许你可以用一分钟总结一下。
是的，当然。所以我们有两项一期研究正在进行中。XCN 1701是一种NAV 1.7抑制剂。XCN 1120是一种KV通道调节剂。正如你提到的，两者都在健康志愿者研究中，我们已经在人体中达到了我们认为在概念验证研究中会看到有效结果的暴露量。对于NAV 1.7，更多的是关于受体占有率，这将模拟人类遗传学。所以我们已经看到了这些水平的暴露。在KV方面，足够的暴露量使我们看到临床前疗效，并相信我们的模型表明我们需要在人体中看到的暴露量。
所以在我们的一期研究中，一期研究尚未完成，但我们已经达到了让我们有信心进入二期概念验证研究的水平。这些一期研究应该在今年晚些时候完成，然后我们将能够开始那些二期概念验证研究。这些POC研究将在急性疼痛中进行，比如拇囊炎切除术或腹部整形术。这两种机制并不一定表明我们应该进入急性、慢性、伤害性或神经性疼痛中的某一种。所以你可以期待我们会有一个广泛的开发项目，在前进过程中对这两种机制进行研究。
太好了。我知道我们时间到了。Ian和Tucker，非常感谢你们，期待很快再次交谈。谢谢。再次非常感谢。
谢谢，Brian。