Pete Ramer（首席企业发展官）
Sanjiv K. Patel（首席执行官）
Don Bergstrom（研发总裁）
Akash Tewari（杰富瑞有限责任公司）
Yaron Werber（TD Cowen）
Bradley Canino（古根海姆证券）
Salveen Richter（高盛）
Sean McCutcheon（雷蒙德·詹姆斯）
Andrew Berens（Leerink Partners）
Silvan Tuerkcan（Citizens JMP Securities）
Matthew Biegler（奥本海默公司）
Boris Peaker（琼斯交易公司）
各位女士们、先生们，早上好。欢迎参加Relay Therapeutics血管异常更新电话会议。提醒一下，本次电话会议正在录制。现在，我想为大家介绍今天会议的主持人，Relay Therapeutics的首席企业发展官Pete Ramer先生。
先生，您可以开始了。
谢谢操作员，各位早上好。感谢大家参加我们的会议。我们非常激动今天能与大家分享我们血管异常的初步数据。您可以通过访问我们网站的投资者关系部分，获取今天的新闻稿、我们正在回顾的幻灯片以及本次电话会议的重播。提醒一下，在本次电话会议中，我们将发表某些被视为1995年《私人证券诉讼改革法案》所指的前瞻性陈述，包括关于我们的战略、业务计划和目标以及我们候选产品的预期治疗和临床益处、我们平台的潜力和我们正在进行的产品、我们临床试验的时间和执行的明示或暗示陈述。
此类前瞻性陈述并非未来业绩的保证，因此您不应过度依赖它们。这些陈述受众多风险和不确定性的影响，可能导致实际结果与我们的预期存在重大差异。我建议您参考我们在网站上的SEC文件，了解有关风险因素的讨论。本演示文稿中的前瞻性陈述仅代表本演示文稿原始日期的观点。我们没有义务更新或修改这些陈述中的任何内容。今天与我一起参加会议的还有我们的首席执行官Sanjeev Patel和研发总裁Don Bergstrom。
现在，我想将会议交给Sanjeev。
谢谢Pete的介绍，也感谢各位今天早上参加电话会议。今天，我们将分享我们的领先项目Zovagilisib（简称Zovaga）的进一步数据。我们的泛突变选择性PI3Kα抑制剂有潜力解决三个非常大的商业机会。第一个是二线激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌。作为一家公司，我们正专注于执行我们的关键试验Rediscover 2，该试验目前正在全球范围内招募患者。
第二个非常大的机会是一线激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌，我们计划在2027年初启动一项FRONTLINE III期试验，使用我们新型的Zovaga与Atermacyclib的选择性联合疗法，具体取决于监管反馈。但今天我们的重点是宣布第三个非常大的商业机会——血管异常的初步数据。虽然数据尚处于早期阶段，但我们认为它显示出Zovaga与目前作为标准治疗的Alpelisib相比，在疗效上有潜在的阶跃式变化。
我们的初步临床数据显示，Zovaga的体积缓解率为60%，而在其他临床试验和Alpelisib评估中观察到的缓解率为10%至30%。在Zovaga 300毫克每日两次剂量下，我们看到了100%的体积缓解率。我们认为这显示了突变选择性抑制剂在这些血管异常患者中可以发挥的全部潜力，并且相信这为任何后续药物在体积缓解率上的改进留下了很小的空间。
在Zovaga 100毫克每日两次剂量下，我们看到了29%的体积缓解率。正如您稍后将在蜘蛛图中看到的，我们发现所有这些缓解都随着时间的推移而加深，其中我们显示每位患者的缓解在12至24周之间加深，并且在数据截止后，我们看到这种情况切实地表现出来，因为我们看到一名100毫克每日两次剂量的患者在12周扫描时疾病稳定，在24周扫描时转为未确认的体积缓解。考虑到这一点，我们所有剂量的总体积缓解率变为65%，100毫克每日两次剂量的缓解率为43%。
基于所有这些初步数据，我们认为与当前疗法相比，我们具有非常有利的 profile，因为我们在不同剂量、不同类型的血管异常、不同突变类型、不同预处理水平和不同基线病变体积大小中都看到了强劲的初步缓解率。除了我们看到的体积减少外，患者还看到了症状改善，89%的患者在第12周被其医生评估为症状有临床改善。
因此，正如我们所说，这是Zovaga在疗效上的潜在阶跃式变化。所有这些都是在与现有治疗选择Alpelisib相比非常有利的耐受性水平下观察到的。在所有剂量中，我们看到Zovaga的3级毒性初始发生率为15%，而Alpelisib为70%。如果我们仅看Zovaga 100毫克和300毫克每日两次剂量的组合，我们发现与野生型PI3Kα抑制相关的常见不良事件为低级别、可管理且可逆的。
未观察到任何级别的皮疹或口腔炎，未观察到3级低血糖或腹泻，并且迄今为止没有因不良事件导致的停药，所有患者目前仍在接受治疗。鉴于所有这些，我们很高兴开设多个Zovaga扩展队列，并且我们正在推进300毫克每日两次剂量，正如我们今天所说，在本次数据截止时，该剂量的体积缓解率为100%，我们认为它也具有非常有竞争力的安全性特征。而低于此剂量的是400毫克每日一次剂量。
每日一次剂量在药代动力学上相当于200毫克每日两次剂量。这两种剂量将使我们能够进一步探索目标profile，并生成将这一重要项目推向潜在批准所需的临床数据，以服务于非常大的患者群体。请注意，仅在美国，这一机会的预期总可寻址市场（TAM）在60亿至80亿美元之间。这一假设基于我们的基础，即美国有25,000名可寻址患者，定价假设与现有治疗选择相似，约为每年40万美元。
因此，如果您假设2,000至3,000名患者接受慢性治疗，那么计算得出的销售机会约为10亿美元。请记住，我们认为美国有25,000名可寻址患者。因此，我认为所有这些都解释了为什么我们对今天分享数据感到非常兴奋，并且我们对这一提供的巨大市场机会感到非常兴奋。我将把会议交给我们的研发总裁Don Bergstrom，他将概述血管异常、我们正在进行的试验，并显然分享我们今天展示的出色数据。
谢谢。谢谢Sanjeev。血管异常是一个涵盖多种具有广泛临床表现的疾病的总称。有许多单独命名的综合征和疾病属于这一类别。它们的共同点是由畸形的脉管系统组成，在某些情况下还包括其他周围组织类型，并且它们共享共同的遗传学，其中PI3Kα PIK3CA基因是患者寻求药物治疗的血管异常中最常见的驱动突变之一。当今的治疗选择留下了巨大的未满足医疗需求，因为手术和外用 ointment 等局部治疗只能治疗孤立可及病变的症状。
非选择性全身治疗选择具有不适合长期使用的毒性负担，并严重限制了抑制疾病驱动突变的能力。Zovagilisib是目前唯一在临床试验中用于PIK3CA驱动的血管异常患者的突变选择性PI3Kα抑制剂。其突变选择性允许更大的靶点覆盖，同时保持耐受性，我们认为这可能导致疗效改善。它也可能适合长期治疗，这很重要，因为已知一旦所有这些亚型的治疗暂停，疾病就会复发。
在美国，大约有170,000名患有PIK3CA驱动的血管异常的患者，这是因为PIK3CA突变在亚组中的规模和浓度。我们项目的初步重点是PROs（PI3K相关过度生长谱系）和LMS（淋巴管畸形），其中PROs有5,000至10,000名患者，其中多达一半可能寻求针对其病情的全身治疗，LMS约有65,000名患者，其中约四分之一可能寻求全身治疗。正如Sanjeev指出的，这导致仅在美国就有约25,000名可寻址患者。
去年，我们启动了Zovaga在血管异常中的Re Inspire试验。我们利用了在肿瘤患者中Zovaga近250名患者的经验，涵盖了我们将在Re Inspire中研究的剂量，立即在成人和青少年血管异常患者中进行随机剂量探索。在研究的第一部分，我们将患者随机分配到Zovaga的三个剂量组：400毫克每日两次（这是我们在乳腺癌中与氟维司群联合使用的推荐III期剂量）、300毫克每日两次和100毫克每日两次，用于12岁及以上的成人和青少年。
该试验对患有PIK3CA突变的血管异常患者开放，包括所有亚型的PROs、淋巴管畸形和PIK3CA突变的静脉畸形。任何PI3K突变的患者都可以入组该研究，并且没有记录的PI3K突变的PROs或LMS患者也被允许入组。鉴于这些疾病中PI3K突变的高患病率，第1部分的目的是评估Zovaga在PI3K驱动的血管异常患者中的安全性、耐受性和疗效，并首次在该领域针对PI3K抑制剂，了解靶点覆盖、安全性和疗效之间的关系，目标是优化这些患者的治疗方案。
试验中的疗效通过每12周进行的MRI扫描测量疾病病变体积的变化来评估，由盲法独立中央审查读取，并通过研究者和患者报告的疾病症状变化来评估。在ISVA会议上，我们分享了截止日期为2026年4月15日的初步临床数据，包括20名第1部分患者达到首次12周MRI扫描的初步疗效数据，以及32名接受Zovaga治疗的患者的安全性数据，其中包括12名尚未达到12周MRI扫描的患者。
正如预期的那样，患者人群主要由PROs患者组成，占患者人群的69%，25%的患者有淋巴管畸形，6%的患者有静脉畸形。人群的中位年龄约为25岁，三分之二的患者年龄在18岁或以上，三分之一的患者年龄在12至17岁之间。一半的患者有非激酶结构域PI3K突变，31%有激酶结构域突变，19%在研究入组时没有记录的PI3K突变。四分之一的患者在研究入组时为糖尿病前期。
这些患者中的大多数之前接受过Alpelisib治疗，其中一些患者在签署我们试验的知情同意书前几天才停用Alpelisib，72%的患者之前接受过西罗莫司或Alpelisib作为其疾病的先前全身治疗。基线特征在三个剂量队列中总体平衡，尽管在小样本量中存在一些不平衡，包括300毫克每日两次队列中超过一半的患者在研究入组时为糖尿病前期。
基于我们在实体瘤肿瘤患者中的经验，Zovaga在血管异常患者中的药代动力学符合预期，具有非常平坦的PK曲线和低峰谷比。三个剂量达到了我们预测的靶点覆盖水平，400毫克剂量约90%的突变型PIK3CA抑制，300毫克剂量超过80%，100毫克剂量约60%。在20名达到12周MRI扫描的患者中，在数据截止时，12名患者（60%）实现了20%的病变体积减少，被认为是体积缓解。
300毫克剂量的缓解率为100%，100毫克剂量的缓解率为29%。但正如Sanjeev所提到的，数据截止后，我们看到一名100毫克每日两次剂量的患者在24周扫描时从疾病稳定转为未确认的体积缓解。考虑到这一点，即使在这个早期时间点，所有剂量的总体积缓解率（VRR）变为65%，100毫克每日两次剂量的VRR为43%。这种缓解率以及缓解深度是使用非选择性抑制剂所未见过的。
正如您在瀑布图中看到的，在所有三个剂量、所有PRO亚型和淋巴管畸形、所有PI3K突变（包括没有记录的PI3K突变的患者以及先前接受过Alpelisib、西罗莫司或两种药物治疗的患者）中都观察到了缓解，并且与基线病变体积无关，包括基线病变体积为几升的患者的缓解。病变体积变化的蜘蛛图突出显示了特别是在300和400毫克剂量下观察到的快速和深度缓解的开始，并且还显示在24和36周进行后续扫描的缓解患者，其缓解不仅得以维持，而且正在加深。
这些图还突出显示了100毫克剂量组的三名患者，他们尚未达到缓解，但在后续扫描中显示体积减少加深，并且正在继续治疗和研究，其中一名患者正如我们所提到的，在数据截止后转为体积缓解。虽然MRI测量的病变体积是血管异常的监管终点，但研究者和患者评估的症状改善是治疗干预的主要目标。
所有剂量的患者在症状方面都有改善，无论是通过IGIC（研究者对患者一般症状负担的评估）、PGIC（患者对总体症状负担的评估）还是IADRSS疼痛量表（研究者对基线报告疼痛的患者的疼痛评估）。在所有三个临床获益指标和每个剂量中，患者在继续Zovaga治疗后症状均有改善，第20周的症状评分显示相对于第12周持续改善，令人印象深刻的是，89%的患者通过研究者评估显示改善，79%的患者通过患者评估实现改善。
今天显示的任何剂量Zovaga的初步缓解率都高于在任何时间点Epic P1或Epic P2中报告的Alpelisib的缓解率。我们在诊断为PROs的患者与非PROs诊断的患者中看到了相同的60%缓解率，在具有激酶结构域PI3K突变的患者中缓解率为80%，非激酶结构域突变为55%，没有记录突变的患者为50%。我们在先前接受过Alpelisib或西罗莫司治疗或未接受过全身治疗的患者中也看到了相当的缓解率，分别为62%和57%，18岁以上患者（64%）和18岁以下患者（50%）的缓解率相似，这与绝大多数患者报告的症状负担改善相吻合。转向安全性，Zovaga在所有三个剂量中总体耐受性良好，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）报告为1级或2级。
最常见的不良事件是头痛，均为1级，通常发生在治疗的第一个月左右，然后消退。其他常见的不良事件是疲劳、恶心、腹泻和食欲下降，均为低级别。我们在300毫克每日两次剂量下仅观察到两例3级不良事件，一例是服用排钾利尿剂的患者出现低钾血症，一例是入组时已有2级高血压的患者出现高血压，并且在整个研究中，400毫克每日两次剂量治疗的一名糖尿病前期患者仅出现一例3级高血糖事件。
高血糖在其他情况下为低级别，通常仅在第一个周期中观察到，300毫克每日两次剂量中观察到的大多数2级高血糖发生在基线时为糖尿病前期的患者中，其中许多患者最近接受过Alpelisib治疗。我们没有看到非选择性PI3K抑制剂常见的其他不良事件，包括皮疹或口腔炎。这种初步安全性特征允许患者在100毫克和300毫克每日两次剂量下保持一致的剂量强度和低剂量减少率。
中位剂量强度大于99%，不到四分之一的患者需要剂量减少。400毫克每日两次剂量的剂量减少率较高，但如疗效数据所示，该剂量高于Zovaga在这些患者中实现最大疗效所需的剂量，重要的是，所有患者仍在研究中，所有剂量水平均无因任何原因导致的停药。总体而言，我们通过这些初步数据看到与Alpelisib相比有明显的差异。很难将其与Alpelisib在血管异常中的安全性特征直接比较。
因为EPIC P1试验是同情用药研究，没有前瞻性收集常规安全性数据，EPIC P2试验使用125毫克剂量的Alpelisib，这是标签剂量的一半，而不是正在进行的EPIC P4试验中评估的剂量。我们拥有的关于Alpelisib在与250毫克PROs剂量相似暴露下的最稳健最近安全性数据来自乳腺癌中的EPIC B5试验，其中71%的患者发生3级或更高不良事件。
迄今为止在Zovaga中观察到的3级或更高不良事件的总体发生率与任何Alpelisib试验相比都更有利，我们认为这代表了可以支持血管异常长期使用的profile。再次强调，没有报告皮疹或口腔炎，这传统上是PI3K抑制剂类药物的挑战性不良事件。我现在将分享一些患者案例，突出Zovaga对血管异常患者的潜在益处，请注意这些案例可能不代表所有患者的经历。
第一个案例是一名44岁的KTS亚型PROs患者。他的病变有PIK3CA Q546K非激酶结构域突变。他之前未接受过全身治疗。他的整个左腿受累，基线目标病变超过18升。他被随机分配到Zovaga 100毫克每日两次剂量组。患者在开始治疗后不久就经历了快速的症状缓解。在第24周，通过IGIC工具评估为显著改善。值得注意的是，该患者未达到体积缓解的阈值，但在第24周，他的病变体积减少了19.75%，反映出这个非常大的目标病变减少了3.6升。
他仍在接受100毫克每日两次剂量的治疗，现在是治疗的第35周，他对Zovaga耐受性良好，不需要任何剂量中断或调整，我们特别高兴听到治疗该患者的研究者说，在开始治疗前，他最多只能从前门走到他的车，而在开始治疗两周内，他能够绕着街区走。我将分享的下一个案例是一名12岁的CLOVE亚型PROs患者。
他的病变有PIK3CA E542K螺旋结构域突变。该患者之前接受过西罗莫司和Alpelisib治疗。他有胸部病变，导致疼痛和呼吸困难。他被随机分配到Zovaga 300毫克每日两次剂量组。在12周扫描时，患者实现了体积缓解，目标病变减少49%，在第24周加深至55%减少。这伴随着研究者在第24周评估为显著改善的症状改善，患者对Zovaga耐受性良好，在第32周仍接受300毫克每日两次剂量治疗，无剂量调整。
最后一个案例显示了Zovaga在PROs之外的血管异常中的潜力。这是一名42岁的面部淋巴管畸形女性患者。她的病变有螺旋结构域突变E545K。该患者之前接受过西罗莫司和Alpelisib治疗。患者对西罗莫司无反应，并因不良事件停药。患者对Alpelisib有一些症状改善，但也因不良事件停药。面部病变在基线时导致耳痛、口腔疼痛和下颌疼痛，患者被随机分配到Zovaga 300毫克每日两次剂量组。
在12周扫描时，患者实现了31%的目标病变体积减少的体积缓解，在第24周加深至53%减少。这伴随着研究者在第24周评估为显著改善的症状改善，耳痛和口腔疼痛均评估为显著改善。患者对Zovaga耐受性非常好，在第24周仍接受300毫克每日两次剂量治疗，无剂量中断或减少。Zovaga 100毫克每日两次剂量的43%体积缓解率显示出初步profile，在仅12周时就显示出比Alpelisib 250毫克每日两次在任何时间点显示的体积缓解显著更高，我们认为具有显著改善的安全性特征，无3级或更高不良事件，无高血糖、皮疹或口腔炎，以及患者和研究者报告的广泛症状改善。
Zovaga 300毫克每日两次剂量的100%体积缓解率显示出初步profile，我们认为这显示了突变选择性PI3K抑制剂在血管异常中可以实现的全部潜力，3级或更高不良事件发生率低，无3级高血糖，2级高血糖主要发生在糖尿病前期患者中，无皮疹或口腔炎，以及患者和研究者报告的广泛症状改善，所有患者仍在继续治疗。因此，我们决定进入Zovaga两个剂量的剂量扩展，300毫克每日两次剂量，以及100至300毫克每日两次之间的中间剂量。
这是400毫克每日一次剂量，我们认为这可能显示出比250毫克Alpelisib剂量显著更好的疗效，比250毫克Alpelisib剂量显著更好的耐受性，并且具有长期使用的每日一次给药便利性。患者目前正在我们的扩展队列中入组这两个剂量。从更广泛的开发和监管路径来看，鉴于该领域的现有先例，我们认为在额外数据成熟和监管机构反馈的情况下，加速批准途径可能对我们开放。此外，6至11岁儿科患者的基于体重的剂量递增正在进行中，一旦这些6至11岁患者的两个剂量水平被清除，我们将开放2至5岁队列。
现在我将把会议交给Pete进行总结。
谢谢Don。显然，这是Relay非常激动人心的时刻。我们在年初设定的目标是针对三个非常大的市场机会进行三次有意义的披露。二线乳腺癌的ESMO TAT披露，一线乳腺癌的近期三联疗法数据披露，以及今天血管异常的这些有前景的初步数据，我们已经做到了这一点。与Alpelisib相比，我们在血管异常中看到了显著差异化的初步活性和耐受性，在第一个剂量水平和所有剂量中都是如此。
缓解率和症状改善是我们所看到的其他药物先前未报告的，并且我们看到这种活性与突变类型、先前治疗无关，最重要的是，这些早期数据支持我们的假设，即Zovaga在血管异常亚型中具有活性，在淋巴管畸形中显示，四分之三的LM患者有缓解，我们两个最深的缓解来自LM患者。美国约有65,000名LM PIK3CA突变患者。
我们认为，大约15,000名这些患者可以通过耐受性良好且有效的长期全身治疗得到解决。随着针对这三个价值创造支柱的开发继续进行，我们相信我们正在进入一个持续更新的时期。首先，在二线乳腺癌方面，到今年年底，我们相信我们将能够更新Rediscover 2何时应达到完全入组；在一线乳腺癌方面，我们将在年底前提供监管更新，并按计划在2027年上半年启动III期试验。
我们还可能在2027年上半年提供I/II期三联疗法数据更新。在血管异常方面，我们计划在年底前提供监管和数据更新。如您所见，我们计划在未来12个月内进行一系列稳健的更新。我们有6.42亿美元现金，这使我们能够在2029年之前获得多个明确的数据催化剂，并且除了I/II期三联疗法研究的持续数据读出和初始NRAS数据外，仅需要增量更多的资金即可完成乳腺癌和血管异常的注册数据和早期商业 launch，具体取决于数据和监管结果。
有鉴于此，我现在将开放问答环节，并将会议交回给操作员。
要提问，请在电话上按星号11，等待您的姓名被宣布。要撤回问题，请再次按星号11。我们的第一个问题来自Jefferies的Akash Tewari。您的线路现已开通。
嘿，我是Ferrakhosh的Amy。恭喜获得出色的数据。我们有两个问题。我们应该如何看待300毫克和400毫克每日两次剂量之间的剂量反应？400毫克剂量的患者是否有更多的剂量中断，或者基线特征有任何差异？然后，关于您的亚型数据，您在LM中看到了相当强的早期活性，静脉畸形中尚未有缓解。您如何看待VENUS人群？这仅仅是更异质，还是您认为随着时间的推移可能会加深？
然后，当您考虑初始加速批准包时，您的基本假设仍然是合并PROs、LM和静脉畸形的申报吗？FDA需要从亚型间益处一致性的角度具体看到什么才能支持更广泛的标签？
谢谢Amy的问题。我会让Don回答第一个关于300和400毫克的问题。
是的，所以我认为Amy，正如您所假设的，在400毫克剂量下，我们确实有一些患者需要剂量中断，这影响了他们的剂量强度，并导致在第一次12周扫描时未能达到缓解。他们都仍在接受治疗，正如您在蜘蛛图中看到的，随着时间的推移，缓解可能会加深，使他们达到缓解。但鉴于我们在300毫克剂量下通过我们可以查看的每个指标基本上都达到了最大益处。
我们认为400毫克剂量显然是超治疗剂量，并已决定不将其推进到我们的扩展队列中。关于静脉畸形的第二个问题，也许Pete，你可以回答那个。
是的。正如我们从一开始就说的，我们相信这里的疾病生物学在这些亚型中是一致的。我们现在已经清楚地证明，在两个亚型中，我们看到了益处的一致性。不足为奇的是，研究这个阶段的入组偏向于PROs和LMS。这是Alpelisib在PRO方面获得加速批准的地方。Alpelisib和西罗莫司在LM患者中都有标签外使用的历史。我们相信静脉畸形的入组将随着时间的推移而来，我们确实相信我们应该在那里看到与其他两个亚型一致的益处。
至于加速批准以及我们如何考虑合并这些研究、这些患者人群，当前研究继续对PROs、LMS和静脉畸形患者开放。这些亚型之间的区别在于，LMS和PROs可以在没有基因检测的情况下开具治疗处方。因为100%的PROs患者有PIK3CA突变，而80%以上的LMS和静脉畸形患者，您需要基因检测来指导治疗，因为那里PIK3CA突变的频率约为20%至30%。
至于这三个中的多少将在初始申报中合并，这将是与监管机构对话的主题。但我们将继续入组所有三个亚型。我们认为这种早期疗效的强度肯定使我们能够考虑加速批准途径。这将是今年晚些时候与监管机构对话的主题。
我认为那里需要注意的最后一点是，显然PROs和LMS构成了可寻址患者群体的大部分。我认为我们今天的数据集在很大程度上降低了风险，我们相信Zovaga将在这两个亚型中有效，因此释放了巨大的商业机会。所以感谢你的问题。
非常感谢。
谢谢。我们的下一个问题将来自TD Cowen的Yaron Werber，您的线路已开通。
太好了。非常感谢，恭喜获得非常出色的数据。这比预期的要好得多。所以我有几个问题。第一个实际上是两个。你们有四名患者的数据到24周，都是缓解者。他们都有所改善。实际上进一步改善了。当你们到36周时，其中一名患者达到-61%，另一名达到85%的减少。还有另外三名患者，其中两名在24周，基本上处于缓解的临界点。
他们在100毫克每日两次剂量组。两人分别为19.5%和19.8%。您是否期望他们在第三次扫描时达到缓解？然后我的第二个问题是，Protara宣布他们将基于40名患者申请加速批准。显然是不同的治疗方法，它被注射到巨囊型和混合型囊性畸形中。显然更局部，有点不同于您的目标市场。但他们谈论基于40名患者的加速批准。这如何影响您的加速批准时间线和思考？谢谢。
感谢这个问题。Jerome。关于动力学问题，显然您可以从蜘蛛图中看到300毫克每日两次剂量，您看到病变大小非常快速地下降。显然，我们在300毫克剂量下的所有缓解都发生在12周，然后加深。所以您看到这种深刻的缓解。需要注意的是，我们的缓解中有多个现在超过50%的减少。我们在Alpelisib数据中看到的最大缓解在45%左右。
所以其中一件事不仅是缓解率，还有我们看到的缓解深度。就100毫克每日两次剂量而言，显然您看到那里的动力学略有不同，我们看到这些患者徘徊在20%阈值以下以及一些缓解者。然后正如我们所说，在数据截止后，我们看到其中一名在12周扫描时徘徊在18%或19%的患者在24周扫描时转为-35%。
所以那里的动力学似乎是随着时间的推移更平稳的下降。所以我认为我们感到兴奋的是这种profile和灵活性，允许治疗医生一方面在300毫克剂量下，我们相信100%的缓解率，您看到非常早期的深刻缓解。另一方面，在100毫克剂量下，您看到随着时间的推移更平稳、更平衡的缓解。我认为患者会想要不同的东西，治疗医生也会想要不同的东西。我认为我们这里的剂量基本上满足了所有人的需求。
一方面，您看到深刻的疗效。另一方面，您看到适合终身给药的耐受性profile。所以我们对所看到的非常兴奋。关于Protara的问题，也许Pete，你可以评论40名患者是否足够。
是的，我的意思是，看，这些显然都是有趣的先例，对吧？Alpelisib基于37名患者获得加速批准。Protara的数据集是40名患者。Pavala他们申请的数据也在那个范围内。您知道，我们需要生成自己的进一步数据并进行自己的监管互动。但这些显然是有趣的先例。这表明当您有我们今天能够展示的深刻疗效时，会发生什么。
但正如您指出的，这些是不同的方式，解决不同的需求和不同的患者群体，特别是硬化疗法，这是一种局部治疗，不是长期有效的。您可以看到多个患者案例。不幸的是，这些患者必须经历多轮硬化疗法。您只能逐个病变地处理，有些病变根本无法通过硬化疗法触及。但这是医生和患者工具包中的另一个好工具。但我们很高兴能够推出一种实际上针对疾病根本原因并可以全身治疗的疗法。
谢谢。我们的下一个问题来自Guggenheim的Bradley Canino。您的线路已开通。
嘿，早上好。出色的数据和试验的巨大进展。我们能否深入探讨前一个问题，更详细地说明您是否认为不推进400毫克每日两次肿瘤剂量会留下疗效，然后第二，您谈到了现金 runway，但未来考虑血管异常的全面开发需要多少增量现金？这里的计划和您计划明年开始的一线乳腺癌研究。谢谢。
好的，也许我先开始第一个问题，然后交给Don。我认为在300毫克每日两次剂量下，100%的体积缓解率，我们看到80%，接近90%的患者看到症状改善，我们相信没有进一步的疗效可以挖掘。所以当您超过这个剂量时，您只会看到更大的耐受性挑战。所以我们认为没有理由也没有必要高于300毫克。这就是为什么您看到我们在扩展队列中探索300毫克每日两次和一个低于它的剂量，400毫克每日一次。
所以需要明确的是，这有点令人困惑，因为就PK而言，这相当于200毫克每日两次，因为我们有非常平坦的PK曲线。我们在肿瘤方面已经看到了这一点，并且该PK已得到验证。所以我们不认为有任何理由高于300毫克。我们相信它具有安全性特征和疗效特征，并且它
将很难被超越。因此，这就是我们将其推进的原因。事实上，当我们查看所有疗效指标时，我们认为我们在100至300毫克之间达到最大疗效。对吧。没有任何指标表明高于300毫克会带来额外益处。我们在100毫克时显然有活性。所以我们实际上正在探索这个中间剂量，因为有可能在300毫克每日两次以下实际上达到最大疗效。事实上，我们预测400毫克每日一次剂量将给我们的暴露量正好位于Eaton PI3Kα 80%抑制线之上。
我认为这将非常有趣。再次强调，这是第一个真正能够评估靶点抑制与疗效之间关系的实验。我认为评估是否甚至可以降低剂量并达到最大疗效将非常有趣。这就是为什么我们开设了这个额外的队列。
但请记住，我们在这里看到Alpelisib在12周时的缓解率为11%。所以我们在300毫克每日两次剂量下看到100%的缓解率。这让我们有信心说我们在这里的疗效已经很强了。就现金 runway 而言，如您所知，我们在第一季度末有6.42亿美元现金，这给了我们足够的 runway 来生成我们刚刚看到的血管异常数据。将我们的二线乳腺癌试验推向注册数据，推进一般运营费用和运行我们的研究团队，我们需要更多的适度现金来确保我们能够将血管异常试验推进到注册数据。
我认为正如我们通过一些这些问题所看到的，我们不认为这将是大量资金，这里我们谈论的患者数量也非常适度。然后为我们的一线试验提供资金，直到我们拥有二线乳腺癌和血管异常的注册数据集，并将我们的NRAS项目推进到具有一些早期临床数据。所以我们认为我们需要的资金是适度的，但这将给我们带来一些非常重要的催化剂的 runway。
两个注册数据集和我们NRAS项目的另一个早期阶段数据集。届时，我们的资本成本应该会比今天显著降低。并且还会给我们使用债务或特许权使用费等方式筹集资金的重要选择。所以我们觉得在现金方面处于非常强劲的位置，我们需要筹集的任何资金都将是适度的。
谢谢。我们的下一个问题来自高盛的Salveen Richter。您的线路已开通。
早上好。您能否谈谈PROs和LMS中的合格人群，以及在需求方面如何考虑使用将在哪里发挥作用？谢谢。
是的，谢谢Alvin。这里的最终治疗目标是在患者生命中尽早开始治疗，此时疾病尚未变得太严重，并在余生中长期维持治疗。今天，存在一个流行的成人人群，可能被诊断不足和治疗不足。当您考虑早期商业 launch 时，这肯定会是我们的近期机会，此外，继续围绕在儿童期尽早使用全身治疗建立教育和意识。
所以我认为我们在 launch 早期阶段的思考方式是帮助治疗不足和诊断不足的成人人群真正在那里显著扩大市场，此外深入渗透儿科人群。所以这将是两种方法。我认为这是我们在 launch 早期会看到的动态。
谢谢。下一个问题来自Raymond James的Sean McCutcheon。您的线路已开通，Ben。
嘿，各位，恭喜获得数据，感谢提问。您能否谈谈那些剂量减少的患者的病变减少轨迹，以及在您对研究中患者病变组成有这种程度的详细了解的情况下的任何评论，例如脂肪、纤维化。以及关于缓解数据稳健性的任何评论？谢谢。
不，我还在。是的，是的。所以，我的意思是，正如我们已经讨论过的，在400毫克每日两次剂量的前12周，我们确实有患者，我认为关键是，更长的剂量中断。对吧。这可能影响了在第一次扫描时看到缓解的能力。但这些患者仍在较低剂量下继续治疗。我认为我们将继续跟踪这些患者随着时间的推移，但即使在第一个周期剂量强度受损的情况下，他们的病变仍在缩小。
关于病变组成，这些是复杂的病变。我认为您可以从我们的案例中看到病变的性质，有血管成分、液体成分、纤维化成分、脂肪成分。总的来说，我认为我们看到的是我们在整个病变类型的MRI上看到了广泛的变化。所以您清楚地看到病变大小的减少。但您也可以，对于一些更曲折的静脉和曲折的血管，这是这些疾病的一些特征，您实际上开始在一些扫描中看到，当然是定性的，但您开始看到，您知道，这些曲折血管的纠正。
所以我认为，您知道，这给了我们鼓励，我们不仅在缩小病变，而且通过实际上针对疾病的潜在生物学，我们实际上正在用Zovaga改变疾病。谢谢。
谢谢。下一个问题来自Leerink Partners的Andrew Berens。您的线路已开通。
嗨。谢谢。恭喜获得数据。显然比我们预期的要好。第一个问题，我想是关于。有没有办法消除PI3K检测作为获取药物的 payer 要求的一部分？我们从一些医疗公司的医生那里听说，这在后勤上可能非常困难。有没有办法抵消这一点或帮助满足这一要求？然后第二个是Sanjeev的战略问题。只是想知道您如何看待这个机会与乳腺癌相比。您会考虑剥离或 monetize 乳腺癌，用资金专注于这个吗？
因为对于中小型生物技术公司来说，这似乎比乳腺癌更易于管理。
也许。Pete，你回答第一个。是的。看，我认为我们能做的最好的事情是在我们进入监管对话、潜在申报和市场准入对话时生成尽可能强的数据。显然，对于PROs和LMS，基因检测不是指导治疗所必需的。我认为这将是我们采取的立场。我们的数据集中有多名患者，其突变类型未知或未进行基因检测就入组研究。我们看到了明确的临床益处。
所以我认为这将是我们的方法。我们将继续与一些商业提供商合作，确保在需要时基因检测的获取和可用性达到能够在该患者群体中有用的技术标准。
关于战略问题，我的意思是，这是一个有趣的问题。我们考虑了很多，我认为我们的看法略有不同。我的意思是，您的观点非常正确，这将是一个非常易于管理的商业机会。如您所知，每个国家只有少数几个中心。在美国，大约有20至30个中心。所以就商业模型而言，它非常易于管理。显然，这里的市场规模非常大。
所以对于小型生物技术公司来说，这是一个非常好的商业化机会。所以今天的数据显著降低了这个机会的风险，我们将非常迅速地努力获得加速批准并产生收入。但这并没有改变乳腺癌方面仍然具有吸引力的事实。我们看到Capivasertib在二线迅速达到10亿美元的运行率。他们做得非常快。显然我们知道它将共享一个声音市场，如果我们能证明我们可以几乎将中位PFS翻倍。
像Menarini这样的公司已经表明，作为一家小公司，尤其是在美国，您可以非常成功地商业化乳腺癌药物。放弃近10亿美元的近期收入不是我们想要做的事情。鉴于我们拥有的资产负债表，我认为我们有机会做到这一点。我自己的背景是商业背景。我花了10年时间商业化疗法。所以我很兴奋能够在这两个领域取得胜利。另一方面，您看到一线试验也将存在。
这是一个巨大的机会。您可以从CDK4/6的销售额中看到，达到数十亿美元。我们觉得我们有三个非常大的机会。我们今天显然降低了一个的风险。我们对在二线商业化感到非常兴奋。我认为这非常易于管理。然后从长远来看，我们可以真正改变公司在一线的收入轨迹。所以我们认为这三个都是可管理的，我们期待执行这三个。
谢谢。我们的下一个问题来自Citizens的Silvan Tuerkcan。您的线路已开通。
是的。早上好，恭喜获得这个非常强劲的数据。感谢回答我的问题。我的第一个问题可能是大方向的。我知道现在还很早，但您如何看待这种治疗方案的发展？考虑到您有如此快速的缓解开始，最终是否可能有无治疗窗口？患者可以循环停药和用药吗？然后第二个问题是，缓解率是否与基线病变体积相关？也就是说，较大的病变是否与小病变一样反应良好？谢谢。
是的，所以我认为我们可以一个一个地回答。关于病变体积，也许Don，你可以回答那个。是的。关于病变体积，我们对基线病变体积与缓解率进行了几次分析，没有看到大病变与小病变之间实现缓解的概率有显著差异。
然后关于循环用药，我的意思是，这是我们在临床上听到的评论，人们在Alpelisib上循环用药。是因为他们病情好转了吗？答案是否定的，是因为毒性。患者不想忍受它。我们在费城的ISVA会议上。我们正在与患者倡导者交谈。很明显，这是患者面临的挑战，即毒性。所以我认为Zovaga允许我们做的，以及您在数据中看到的是，第一次，可能有一种潜在的长期疗法，允许患者长期接受治疗。
现在，我们知道您需要持续对PI3K抑制施加压力。如果您停止，病变将会复发。所以我确实认为这第一次允许患者有一个潜在的长期解决方案。正如我们 earlier 讨论的，不同剂量的动力学非常有趣，并为处方者提供了灵活性。显然，300毫克剂量，您看到100%的缓解率，并且看到非常快速和深度的缓解。这可能是处方者想要的。
另一方面，在100毫克剂量下，您看到的安全性特征非常、非常易于管理。我们没有看到任何3级毒性。我们没有看到任何高血糖。所以这可能是其他一些患者想要的。所以我认为我们在这里第一次看到的是深刻的疗效或深刻的安全性，这将使我们成为这里每个人的解决方案。所以我们对推进它感到非常兴奋。
谢谢。下一个问题来自Oppenheimer的Matthew Biegler。您的线路已开通。
好的，谢谢提问。我只是想澄清一下PIK3CA状态未知的患者。是他们没有接受检测，还是有下游AKT或PTEN过度激活，或者其他什么可以解释您显示的活性？因为至少有几名患者有很好的体积缓解。谢谢。
是的。所以我认为状态未知的患者反映了检测这些患者的两个挑战。一个是获取组织进行诊断测试。一些病变在医学上无法获取组织，或者获取组织具有挑战性。另一个是敏感性问题。这是一种体细胞镶嵌性疾病。变异等位基因分数不像实体瘤中那样高。所以很多肿瘤诊断方法不一定具有检测这些突变所需的敏感性。
所以我们有患者要么因为获取组织的挑战而未接受检测，要么接受了检测但检测的敏感性未能检测到PIK3CA突变。我们不认为这些患者有下游突变，如AKT或PTEN。我们认为，再次强调，在LMS中，绝大多数患者是由PIK3CA驱动的。所以我认为我们看到益处的这些患者是PIK3CA驱动的异常。主要是技术或医学原因导致您无法检测到突变。
谢谢。下一个问题来自Jones Trading的Boris Peaker。您的线路已开通。
太好了。谢谢让我加入。我只是想问一下安全性。您提到23%的患者有剂量减少。我只是想了解，这些主要是在300毫克每日两次还是100毫克剂量组？还有了解这些剂量减少的时间。它们通常是在治疗开始时还是可能分散在观察期间？
感谢这个问题。在我交给Don之前，我只想围绕这样一个事实做一个说明，即我们从肿瘤学中获得了大量关于安全性的信息。我们现在在双联疗法中有数百名患者的数据。现在在三联疗法中有更多。所以当我们去年启动这个项目时，能够与监管机构和处方者分享这些安全性数据对我们以目前的速度启动这个项目至关重要。
我提出这一点是因为我知道我们将来会收到很多竞争性问题，不要低估进入这个领域拥有如此广泛多年数据库的固有优势，因为请记住，这与肿瘤学领域非常不同，人们尝试这些新疗法首次用于人体的门槛非常高。所以也许与
那个我将把它交给Don博士。是的。所以剂量减少，我们在300毫克剂量组看到的减少比100毫克剂量组多。我们在100毫克剂量组只有一名患者有剂量调整。那是一名有一些低级恶心的患者，从100毫克每日两次减少到75毫克每日两次，但随后实际上又回到了100毫克每日两次，继续在100毫克每日两次剂量下接受治疗。在300毫克每日两次剂量组，当我们有剂量减少时，通常是在治疗过程的相对早期，我们能够成功地进行剂量减少，仍然能够保持良好的剂量强度，并且仍然能够实现100%的体积缓解率。
谢谢。
谢谢。问答环节到此结束。我现在将电话会议交回给Sanjeev进行总结发言。
感谢大家今天早上参加电话会议，希望你们和我们一样对这些数据感到兴奋。我们现在将前往ISRA会议，与医生、患者倡导者分享数据，并确保我们能够尽快招募这些扩展队列，与监管机构交谈，并希望尽快将这种疗法带给需要它的患者。谢谢。
今天的电话会议到此结束。感谢您的参与，您现在可以挂断电话了。