Tucker Kelly（首席财务官）
Jason M. Gerberry（美国银行）
我们现在将在美银年度医疗保健会议上迎来下一位公司演讲者。我叫Jason Gerberry，负责研究生物技术和制药领域，很高兴为大家介绍Xenon制药公司及其首席财务官Tucker Kelly。Tucker，感谢您的参与。
非常好。Jason，很高兴能在拉斯维加斯与您和美银团队相聚，也感谢您给予的机会。
好的。或许我们可以从Zetu counter在局灶性癫痫（FOS）中的应用开始。最近贵公司完成了确证性关键研究，下一步将是监管流程，但或许可以先从总体层面谈谈。根据这些数据，您认为Zetu counter在抗癫痫药物（ASM）领域的核心优势是什么？目前市场上有许多不同的ASM替代品。或许您可以先阐述其价值所在，然后我们再深入讨论。
是的，当然。今年3月，我们公布了Zeta calendar在局灶性发作癫痫中的第二项关键研究结果，正如您所说，我们感到非常兴奋。这就是XTool2研究，该研究在安慰剂校正的癫痫发作频率中位数百分比变化方面取得了注册研究中前所未有的显著结果。同时，该结果也令人难以置信地验证了我们在2b期进行的初步Xtol研究（Xtol研究）。因此，疗效、安全性以及所有您真正关心的指标都与我们之前看到的结果高度一致。
所以我们认为我们手中拥有一款非常出色的药物。正如您所说，我们计划在第三季度提交新药上市申请（NDA），而且我们的产品与众不同。正如您提到的，目前市场上有很多ASM，大部分是仿制药市场。现在只剩下一种品牌ASM，但我们采用了截然不同的方法。我们开发的是一种钾离子通道调节剂。目前ASM类别中的大多数药物都是钠离子通道阻滞剂或Sp2A类药物。因此，我们具有不同的作用机制。
我们拥有令人信服的疗效特征，以及易用性和耐受性，我们认为这对于我们触及商业机会和目标医生群体至关重要。所以，是的，我们对Exile 2的研究数据感到非常兴奋。我们已经从关键意见领袖（KOLs）和医生那里获得了一些初步反馈，所有反馈都非常积极。
好的。那么据我了解，计划是在第三季度提交NDA。您能否给我们介绍一下监管互动的情况？完成NDA需要哪些步骤？
当然。多年来，我们与美国食品药品监督管理局（FDA）进行了一系列富有成效的对话，团队甚至在XTIL 2数据公布之前就一直在努力准备NDA提交工作。因此，所有在没有该数据的情况下我们可以完成的工作，我们都切实推进并完成了。例如，许多CMC工作、NDA提交中的模块三组件都已准备就绪。
尽管如此，仍有大量工作有待完成。这将是我们公司首次提交NDA，因此任务艰巨。我们对提交的材料毫不担心，但确实工作量很大。因此，团队目前正在全力以赴整合安全总结以及包含合并数据集的其他模块，我们将在今年晚些时候NDA提交前与FDA进行互动，对此我们感到非常兴奋。
好的，所以你们的基本情况是标准审评。SCOPA的上一个品牌药物批准也是标准审评，这完全合理。有没有可能出现加速审评的情况，以加快审批进程？
是的，正如您所说，回顾过去ASM的批准情况，它们都是标准审评。我们认为本次也可能如此。当然，我们始终会为我们的药物积极争取。我们认为它具有出色的特性，能够带来当前已批准产品所不具备的真正差异化临床益处。因此，我们会一直积极为之争取。但正如您所说，基本情况应该是标准审评，即自NDA提交之日起12个月。
明白了。您提到了癫痫发作频率的降低。能否谈谈在AAN会议上公布的关于无癫痫发作的数据，以及这种持久性指标对商业采用的最终重要性？
当然。局灶性癫痫（FOS）的3期研究通常包括8周或12周的双盲期。这是XTOL研究和Xtol2研究主要终点的主要数据来源。我们在AAN会议上重点介绍了两方面内容。一是来自Xtol2的关于无癫痫发作（我们通常称之为双盲期内100%癫痫发作减少）的额外数据。从临床角度而言，无癫痫发作通常被认为是6个月或更可能是12个月内无癫痫发作。
这一点非常重要，因为对于这些患者，在大多数州，如果他们在6个月或12个月内有过癫痫发作，就不能驾驶。因此，无癫痫发作确实被视为医生为患者努力实现的长期目标。我们在AAN会议上讨论的是双盲期内（即12周内）100%的癫痫发作减少，结果再次与我们在Xtol研究以及长期扩展（OLE）数据中看到的结果高度一致。例如，在最初的Xtol研究中，双盲期结束后，患者继续用药。
我们去年在AES会议上以及今年在AAN会议上公布了许多患者长达四年的治疗数据。我们发现，无论是在双盲期还是在长达数年的OLE期，疗效都在持续改善。在双盲期内100%癫痫发作减少方面也是如此，正如您提到的，到最后12周时达到了该水平，而从4周或6周开始，这一比例持续上升。我们认为这一点非常重要。
我们将此与OLE数据联系起来，表明如果患者用药时间更长，他们获得无癫痫发作的时间会更显著。我们有很多患者用药长达四年。对于那些用药四年的患者，很高比例的患者在这四年中的某个阶段至少实现了12个月的癫痫发作减少。接近40%的患者，另有10%的患者在这四年中实现了100%的无癫痫发作。因此，这些令人信服的长期疗效数据，我们认为无论是在临床还是商业上都将对我们产生重要影响。
好的。我们在与医生的交流中也了解到，KB7机制的独特性是一个重要属性。还有其他公司在采用KB7方法。我认为Jazz有一个非常早期的阶段，Biohaven有一个后期阶段。目前公开的数据不多，因此很难了解你们面临的竞争情况。但您是否认为你们的领先优势非常明显，标准也很高，因此不必过于担心竞争？还是说你们会专注于内部必须完成的工作，同时考虑到市场上还有其他KV7药物，如何看待产品的 defensibility？
是的，您说得对。正如您所提到的，我们对自己的定位感到非常满意。我们无疑处于领先地位。在Zetchukalendar方面，我们拥有最深入和最丰富的数据集。我们已经完成了两项3期研究，拥有长期扩展数据，目前已有超过800患者年的用药经验，我们认为我们拥有一个非常完整的数据包，这将为我们奠定良好的基础。因此，在时间上，我们领先于可能紧随其后的其他公司。
我们认为我们拥有最佳的化学结构，高效力的分子能够很好地穿透中枢神经系统，这显然能驱动疗效，我们还拥有许多其他强大的属性。我们将尝试在标签上标注四个剂量，其中两个剂量是我们在最初的2b期研究中研究的10毫克和20毫克，以及在Xtol 2中研究的15毫克和25毫克。我们认为这非常重要，因为并非所有患者都需要或想要相同的剂量配方。
因此，我们在各种剂量下都有非常强大的数据集，这将使医生能够根据特定患者的需求来确定治疗方案。他们是希望最大限度地减少癫痫发作，还是在癫痫发作减少和许多ASM常见的不良事件之间寻求不同的平衡？因此，我们认为我们围绕癫痫领域的Zetchukalendar franchise建立了非常广泛的护城河。正如我们之前所讨论的，总体而言，疗效数据的强度本身就说明了问题。但可以肯定的是，我们是目前唯一一家在癫痫领域公布KV7关键研究或注册研究结果的公司。
好的。您能否概述一下？我知道价格正成为一个越来越受关注的讨论点，您提到随着准备上市，现在可能开始与支付方进行一些讨论。作为局灶性癫痫（FOS）领域可能的二线或三线药物，其独特之处在于它属于受保护类别。或许可以考虑一下业务构成中 Medicare 的比例，以及您对政策的设想。我记得过去与Xenon管理层的对话中提到，在癫痫领域，支付方通常会允许在多药联合治疗中纳入一种品牌药物。那么，从获取便利性的角度，您期望的结果是什么，政策将如何制定？或许您可以谈谈这方面的情况。
当然。这里有很多内容需要展开。或许首先介绍一下背景情况。我们目前观察到的临床用药情况是，患者通常首先使用SV2A抑制剂作为单药治疗，然后如果无法控制癫痫发作（幸运的是，很多患者可以通过一线药物控制发作），他们通常会转向第二种单药治疗，通常是钠离子通道阻滞剂。在那之后，情况就变得更加复杂，临床实践中存在很大的异质性。
因此，通常会转向多药联合治疗。所以会混合使用SD2A抑制剂、钠离子通道阻滞剂，但可用的作用机制并不多，因此医生实际上只有少数几种常规选择。这意味着市场高度仿制药化。目前只有一种钠离子通道阻滞剂仍是品牌药。这在商业方面带来了一些有趣的动态。支付方构成中，商业保险约占40%，其次是医疗补助（Medicaid），因为很多癫痫患者和患者属于残疾人。
然后是医疗保险（Medicare）。正如您提到的，对于Medicare而言，这是一个受保护类别。从商业角度来看，由于市场高度仿制药化，管理并不严格，因此这些患者存在很高的未满足医疗需求和负担。由于品牌药物不多，创新也有限，因此该类别支出并不高。此外，当我们观察时，当然，对于现有的品牌药物以及在过去一两年内刚刚专利到期的药物，确实存在一些传统的阶梯式编辑、事先授权和处方集限制。
但由于当今临床医疗的实践方式，这些限制的实际意义并不大，因为患者已经开始使用SV2抑制剂或初始钠离子通道阻滞剂。因此，实际上，我们看到品牌药物在获得报销方面并没有特别大的困难。它们的处方集准入非常可控和合理。因此，我们认为从商业角度来看，我们的处境非常有利。正如您提到的，团队已经开始与支付方和药品福利管理机构（PBMs）进行沟通，介绍XENON公司，介绍Zeta calendar药物，讨论其益处、新颖的作用机制、未满足的医疗需求，并进行大量教育工作。
这将是自2019年XCOPRI上市以来的首个FOS药物上市。因此，到我们上市时，已经过去了七、八、九年，因此需要进行教育。这并不是商业支付方必须关注的类别。我们认为我们有一个很好的故事可以讲述，有一款优秀的药物，我们打算为我们带来的益处争取真正的价值。
我认为在不同的电话会议中提到过，我想确认一下我的理解是否正确，即公司认为相对于目前ASM领域使用最广泛的品牌药物Xcopri，可能存在价格溢价。
是的。显然，团队正在根据3期研究数据进行大量定价工作，我们将继续与支付方沟通，强调药物的益处、未满足的需求、新颖的作用机制以及所有其他特性。这是一个有趣的动态，因为上一次品牌痴呆症药物的上市是在2019年，已经有很多年了。
我认为，如果您纵观整个生物技术和制药行业，在这段时间内，许多新药的上市价格都有所上涨。我们认为我们提供的价值主张非常强大且令人信服，因此我们将继续这些对话。我们确实认为相对于目前这些药物的价格，存在溢价的可能性，并且我们认为基于强大的疗效、安全性以及我们通过新颖机制带来的整体临床益处，这是合理的。
您能否谈谈？我认为过去对这些难治性患者市场的估计约为50万或50万左右。如果我没记错的话，是5、60万。我想知道的是，在这些患者中，每年有多少比例会接受新的治疗方案？因为这是您在任何一年的动态市场。我认为很多关注该领域上市情况的人都知道，第一年、第二年增长可能较慢，然后才会逐步增长。那么，是否每年有10%、20%的患者可能需要新的治疗方案，而这就是你们要争取的，与Xcopri和其他治疗方案竞争以获得这些新增患者？
是的，EPI数据显示，局灶性发作癫痫患者在美国约有190万。正如我 earlier提到的。好消息是，对于其中很多患者，现有的药物可以很好地控制病情。因此，大约一半的患者不需要并且不会定期寻找新的治疗方法，而另一半患者则需要。因此，大约一半的患者病情控制不佳。其中一些患者完全无法控制，确实属于难治性患者。我们关注的是局灶性发作癫痫患者中那一半我们认为可及的患者。
190万中的一半。
是的，190万中的一半。其中，略超过一半的患者属于部分控制，即癫痫发作频率有一定程度的降低，但并未得到很好的控制，因此他们仍在寻找其他可能性。而略低于一半的患者属于完全难治性。因此，在局灶性发作癫痫的商业上市初期，我们可能首先会在难治性患者群体中取得进展。
但我们确实认为，鉴于其新颖的作用机制和强大的数据，我们的目标是迅速在治疗方案中向早期推进，成为初始SV2A或钠离子通道阻滞剂之后的早期添加药物之一。因此，我们认为这是一个非常庞大的患者群体，存在显著的未满足医疗需求，而我们正在带来非常不同的选择。以上都是关于局灶性发作癫痫的。我们也可以谈谈全面性癫痫发作或PGTCs。
这是一个较小的市场机会，总体上约有90万全面性癫痫发作患者，控制和未控制患者的比例相似。因此，我们认为美国有大量患者需要新的治疗方法和选择，这转化为Zestocal的巨大商业机会。
那么对于难治性患者群体，您是否了解他们会尝试一种治疗方案三到六个月，然后才确定是否无法控制病情？还是说情况各不相同，有些患者的难治性很早就显现出来，而另一些则需要更长时间，可能早期有效，然后失效？
是的，我认为这确实因患者而异。我认为有几种情况。您通常会看到患者因为没有获得期望的疗效而寻找新的治疗方法，他们仍有突破性癫痫发作和难治性癫痫发作。在这种情况下，他们通常会考虑添加另一种ASM。因此，在我们的临床研究中，患者平均使用过6种先前的ASM，在研究的两个组中，平均使用2到3种ASM。
因此，患者采用这种多药联合的方法。然后我们看到其他患者可能无法耐受药物。许多钠离子通道阻滞剂确实会给患者带来很多不良事件。因此，患者经常会因为耐受性问题而寻找新的治疗方法并停用现有的ASM。因此，每位医生都会根据患者的具体情况，考虑他们在不良事件特征、癫痫发作减少方面的需求。
这也是我们认为ACK能够提供很好选择的原因，无论是因为患者使用钠离子通道阻滞剂后出现一系列难以应对的不良事件，还是因为他们试图在相同的作用机制基础上获得额外的疗效。钾离子通道调节剂可以为他们提供一个非常不同的选择，以最大限度地提高疗效。
好的。能否谈谈市场情况以及像Zette Calder这样的药物可能的处方医生是谁？如果我与三级医疗中心的神经科医生交谈，他们在治疗到第三、四线时，可能会觉得添加另一种不同治疗选择的价值开始下降，可能会让患者参加临床试验或采用非药物治疗方案。这种药物比竞争品牌Xcopri更容易使用。这让我想到，它可能更适合社区医生，他们可能不太倾向于采用这些非药物治疗方案。那么能否描绘一下可能的早期使用者或主要使用者是谁？
是的，这就是我们认为AZK能够产生不同影响的原因，因为它除了疗效和安全性外，还具有易用性，我们认为这将推动更广泛的采用，不仅在癫痫专科医生（每天治疗癫痫患者的专家）中，也在普通神经科医生中。正如您所说，Xcopri是一款不错的药物，对很多患者都很有效。但由于其在剂量滴定方面存在问题，需要管理药物相互作用，因此它实际上主要局限于癫痫专科医生使用。
因此，Xcopri的大多数处方都来自癫痫专科医生，普通神经科医生的处方很少。我们认为Ezetracalender具有非常不同的特征。它具有类似于先前一种名为Vinpad的药物的易用性。它每天一次给药，没有药物相互作用，不需要滴定，起效迅速，并且我们认为其疗效和安全性特征非常有利。因此，这使我们有机会不仅对癫痫专科医生（他们可能治疗更多难治性重症患者，人均处方量肯定高于普通神经科医生）产生重大影响，而且很多患者仍在普通神经科医生那里就诊，正如您所说，即使在第一、第二、第三线治疗之后，他们也倾向于留在那里，尽管管理难度更大。
他们不一定会使用像Xcopri这样可能对他们有益的药物，因为这不在很多普通神经科医生的专业范围内。他们可能会一直保留患者，直到考虑非手术选择、非药物选择（如手术），然后才转诊给癫痫专科医生。因此，从商业角度来看，我们希望渗透到这两个群体。我们希望这种药物在两个接触点都能广泛使用。当然，在癫痫专科医生中渗透会更快，这是一个渐进的过程。
对。他们更了解新颖的治疗方法，会对新颖的作用机制更感兴趣。他们看的患者更多，患者病情更严重。但我们从一开始就会尝试同时针对这两个群体，并且会努力渗透到普通神经科医生群体，我们将以非常有针对性的方式进行。因此，从处方群体来看，美国大约有2400名癫痫专科医生，18000名普通神经科医生。
我们最终将针对大约7到8000名医生，包括所有癫痫专科医生，以及一部分普通神经科医生，他们要么开具一些品牌药物，要么有我们认为更适合使用Zestocal的患者。我们的目标是成为在这两个渠道中广泛使用的ASM。我们认为我们的产品特征能够帮助我们实现这一目标。
抱歉，如果我之前错过了，您能否说说这通常需要多少销售代表，以及这与SK或Lundbeck过去在该领域的做法相比如何？
是的，我们将在商业方面开始配备约75名销售代表。我们的销售团队总体上不仅包括商业代表，还将包括医学科学联络官（MSLs），其中一些人已经入职。我们目前已有大约12名MSLs，负责科学沟通，他们已经从KOLs那里获得了关于数据的一些初步反馈，表现非常出色。但是，我们认为这个团队规模能够帮助我们在癫痫专科医生中通过人员推广获得我们期望的强大市场份额，同时我们也将使用大量非人员推广努力来扩大在普通神经科等领域的覆盖和目标定位，随着时间的推移，这些领域可能需要更大的销售团队。
因此，我们认为这对我们来说是一个非常好的起点。我们认为这将是一种有效的方式。这与SK目前的情况类似。我认为他们一开始的销售代表数量略高，可能在120人左右，现在已经缩减到我们认为的75人左右。所以我们认为这是一个很好的起点，对我们来说非常可控，将使我们能够抓住两个领域的机会。
好的。当您考虑上市曲线和现有的可比案例时，您会建议投资者参考Xcopri在上市后4到8个季度的表现，或者Vinpat在那些季度的采用情况吗？考虑到可能是后来者，是否需要进行一定的调整？当您考虑可比案例时，甚至是否会参考FOS领域之外的案例？
是的。商业团队现在正在做大量工作来完善他们的市场进入策略和上市预测。因此，随着我们接近上市，我们会提供更多细节。但我想说的是，过去，如果你看一下ASM领域的先前上市情况，比如Xcopri，很多都受到医生处方模式的影响，增长缓慢。因此，这些不是像罕见病上市那样的“曲棍球棒”式增长，在罕见病上市中，你会有大量积压的患者，收入迅速增长。
它往往是一个更渐进的增长曲线。我们的目标是实现有史以来最好的FOS上市。我们希望能够改变这条曲线的斜率。部分原因将由我们拥有的强大数据和我们在商业方面的执行驱动。而且，这是一个相对保守的医生群体，因此我们必须做得非常出色才能帮助改变这一趋势。我认为Xcopri不幸的是在疫情期间上市，这肯定对他们没有帮助。
但我们认为我们有一个非常好的价值主张，一个很好的故事可以讲述，以及一个在癫痫领域新药上市方面经验丰富的商业团队。因此，我们认为我们有机会实现出色的上市。但是，我们需要多长时间才能在医生中获得这种覆盖和广度，并实现采用，我们将在接近上市时再看。
是的。或许可以简单谈谈美国以外市场（OUs）、监管方面可能的合作，以及您对像Azithekelnor这样的药物在美国和美国以外市场的分配有何设想？
是的，是的。看，我们认为这是一款很棒的药物，我们希望不仅在美国，而且在全球范围内让尽可能多的患者使用它。根据我们在研究中看到的数据，它可以帮助成千上万的患者。因此，我们当然希望它能广泛应用。另一方面，我们不会在欧洲或亚洲建立基础设施。考虑到国外的经济情况，以及我们目前没有其他药物可以纳入商业推广范围，这在经济上对我们来说没有意义。
因此，这对我们来说并不是一个可行的方案。但我们认为那里有巨大的价值。我们正在继续通过数据包创造价值。包括正在进行的XTool3研究，这是另一项3期研究，我们表示将在今年晚些时候完成非日本受试者的入组。该研究与XTOL 2几乎完全相同。我们进行这项研究主要是为了美国以外的市场。例如，在欧洲，监管指南要求有两项12周的研究。
我们最初的XTOL试验是8周双盲期，XTOL 2是12周。因此，这将为我们提供两项12周的研究。我们今年早些时候还宣布，基于我们进行的种族桥接研究结果，我们与日本药品和医疗器械局（PMDA）达成了一致，允许我们从XTOL3试验的360名患者中分配60名日本受试者。这将使我们不必在日本单独进行疗效研究。因此，我们认为这为该品牌在国际上创造了巨大价值。
我认为对我们来说，挑战在于找到合适的合作时机。如今，对于像我们这样的许多赞助商和制造商来说，一个问题是美国可能实施的最惠国待遇（MFN）政策。从定价和回报的经济价值来看，美国市场的优势非常明显。例如，Xcopri在美国的年化销售额约为5亿美元，在欧洲约为1亿美元。因此，欧洲市场只是美国市场的一小部分。
经济回报在很大程度上取决于我们能否在美国利用更强的定价。因此，目前，我们在考虑合作时会持谨慎态度。但在适当的时候，我们当然认为将其交给在全球拥有良好业务并能将药物带给世界各地患者的合作伙伴是很好的。
好的。或许接下来关注一下明年的重度抑郁症（MDD）数据和相关情况。关于Z2 calendar在癫痫患者群体中的情绪影响特征，我们有哪些总体认识，以及这对MDD研究有何启示？
是的。从我们与医生的讨论以及不良事件特征中，我们定性地了解到，与其他ASM不同，我们的药物不会导致情绪恶化，这对癫痫患者来说非常好。这让我们对MDD研究更有信心。但我稍后会谈谈在任何MDD研究中我们能有多大信心。Exnova 2试验将在明年上半年公布结果。我们在癫痫研究中确实观察了一些情绪相关的患者报告结局（PRO）终点，但该试验并未针对抑郁症患者进行富集，尽管很多癫痫患者患有抑郁症。
患者可能正在服用背景药物。我们发现，这些患者在治疗组和对照组中都从PRO中获得了积极益处。因此，对照组的患者也看到了与治疗组相似的益处。我认为这对我们有帮助，让我们继续相信在癫痫患者中药物对情绪是中性的。在抑郁症方面，我们对几年前进行的Exnova 2期研究结果感到非常满意，该研究在抑郁症指标上取得了积极结果。
在两项终点指标（Madras和汉密尔顿抑郁量表（Hamd））上，我们与安慰剂相比有临床意义的差异。我们将在明年上半年公布结果的AxoNova2试验中研究Hamd。之前有一种具有KV7通道机制的药物在抑郁症中也有积极的临床数据。因此，我们认为这些临床证据让我们有信心进行这项研究。但正如您所知，这些试验确实很难进行。安慰剂效应很大。
因此，团队一直在努力管理MDD研究中的安慰剂效应。我们采取了很多操作措施来减轻安慰剂反应，试图让药物能够以统计学显著的方式显示其对情绪的影响，这无疑将为我们在MDD领域带来巨大机会，也将成为癫痫 franchise的推动力。如果我们能在MDD研究中获得积极结果，即使不是在癫痫患者中，这也肯定会是一组强有力的额外数据，因为很多癫痫患者本身就患有抑郁症。
这可能有点超前。但展望未来，你们有三项MDD关键研究正在进行。FDA已经表示现在只需要一项关键研究。那么如果ExoNova 2是阳性结果，是否会形成一条潜在的监管路径？而且，考虑到FDA最近的变化以及背后的推动因素，整个讨论是否会变得复杂？
是的。我们将在明年上半年公布MDD领域的第一项3期研究结果。因此，我们希望能更多地了解FDA对单研究批准的态度，这将给我们一些时间。我很高兴我们不必今天就做出这个决定。我们还有其他研究。我们目前正在进行另一项MDD研究，还有一项正在进行的双相抑郁症研究。我们认为单研究方法的谨慎之处在于，在某些适应症中，它可能不那么相关或不那么快被接受。
我认为MDD可能是FDA在考虑单研究批准时风险较高的领域之一。正如我们提到的，这里存在很多变异性。因此，如果我们获得阳性结果，我相信我们会考虑并评估FDA在一年后的立场。但考虑到该适应症的总体情况以及FDA在单研究方面可能较为保守，我们也持谨慎态度。但我们拭目以待。
好的，时间差不多了。Tucker，非常感谢您的参与。
非常好。非常感谢您的邀请，Jason。
好的，保重。