道格·洛夫（首席执行官）
塔津·艾哈迈德（美国银行）
我想，下午好，或者还是早上好。欢迎回到美国银行医疗保健会议。我是蒂齐娜·马德。我是该银行的高级生物技术分析师之一。非常荣幸接下来为我们展示的公司——耐克森生物科学公司能来到这里。今天上午代表Annexon进行展示的是总裁兼首席执行官道格·洛夫。道格，欢迎回到拉斯维加斯。
非常感谢你，塔泽。我们总是很高兴来到这里。我们感谢美国银行。
那么，或许我们可以先快速概述一下埃克森（Exxon）的平台和项目，然后我们可以更详细地讨论一些即将到来的数据催化剂。是的，
很乐意这样做。我会简短一些。耐克森（Nexon）是一家领先的神经神经免疫免疫学公司。抱歉，有点结巴了。已经这样了。无论如何，我们正在以一种非常差异化的方法靶向补体系统，你们很多人可能都熟悉这个系统。所以我们正在靶向经典补体途径，重要的是该途径的启动因子C1Q。这与人们可能熟悉的任何其他补体方法完全不同，因为C1Q会定位并结合到患病组织以及身体大脑中的多种神经炎症疾病中。
我们已经踏上这段旅程11年了，现在比以往任何时候都更兴奋于我们所处的位置。经过11年的发展，我们有两个主要项目。一个是针对格林-巴利综合征，这是一种急性神经肌肉疾病，实际上是世界上急性神经肌肉麻痹的主要原因。在那里，我们在一项关键的三期研究中取得了成功，确实显示患者在一周内有显著改善，效果持续到六个月及以上。因此，我们非常期待能将这种药物推向全球，供患者使用。
我们已经在欧洲提交了批准申请，并且也将在美国为这个项目提交申请。第二个主要项目是地图样萎缩，这是一种通过Bana Prumit进行玻璃体内给药的单独候选药物。这是唯一一个在所有视力指标上都显示出显著视力保护作用的项目，包括最佳矫正视力这一黄金标准测量指标的15个字母损失。重要的是，我们还显示出对眼睛中负责视力的视网膜神经元有显著保护作用。
这些是光感受器细胞，在中央视网膜中的保护作用更为明显。我们对这个项目真的很兴奋。我们正在进行一项大型三期项目，有659名患者，结果将在第四季度公布。最后一个项目是一个真正新颖的同类首个小分子项目。首个小分子项目。靶向经典途径。我们的所有三个项目都旨在成为市场赢家，就小分子而言。我们正在推进一项概念验证研究，旨在最终将其应用于一系列目前已获得临床验证但正在通过静脉注射抗体或最近通过皮下注射抗体治疗的神经肌肉疾病。
因此，这是一种整体方法，旨在治疗全球数百万患有神经炎症疾病的患者。我们对此充满活力。
好的，感谢你的概述。那么，或许我们从地图样萎缩开始吧。你们今年有一项关键研究将要公布结果，从机制上讲是关于C1Q的。它与市场上已获批的另外两种药物有所不同。我们过去讨论过这个问题，但请再提醒我们，从机制上讲，为什么你认为它更有可能在视力上显示出益处，这是你们三期试验的主要终点。
这是个非常好的问题。正如我之前所说，并非所有补体都是相同的。在经典途径中靶向C1Q与第一代靶向C3和C5的方法有很大不同。C1Q的作用是结合到疾病部位，即地图样萎缩，就视力而言。这些是负责接收光线的光感受器突触和神经元，这样我们才能看清事物。C1Q与之结合并驱动它们的清除。这个过程发生在下游补体成分所靶向的目标（即RPE或病变生长）之前。
理解地图样萎缩的发病机制非常重要，正如我之前所说，光感受器神经元接收光线，这就是我们看到东西的方式。在光感受器下方的是称为RPE细胞的细胞，它们为光感受器提供营养支持，使其保持健康。这些细胞是耐用的。不幸的是，对于那些已经获批的项目，在失去RPE细胞之前，你已经失去了光感受器细胞。下游的方法是在你已经失去视力之后才靶向RPE细胞。
因此，结果是，通过保护RPE细胞无法保护视力，而通过阻断C1Q，我们正在保护光感受器突触和细胞，这一点我们已经在临床前和现在的临床研究中得到证实，这也导致了我们在研究中看到的视力保护效果。
好的，那么请再提醒我们一下研究的样本量，每个组有多少患者，以及当新闻稿发布时，我们在顶线数据中应该期待看到什么？
是的。正如我之前所说，数据将在第四季度公布。这项研究是一项有659名患者参与的双盲研究。治疗组与假手术组的随机比例为2:1。剂量为5mg。我们在顶线数据中将公布多个视力指标的结果，以及我们研究中的关键结构指标，即通过EZ或OCT分析测量的光感受器保护情况。我们对此非常鼓舞。
所以如果视力（VA）是主要终点，你知道，有一种获胜方式，那就是你在该终点上显示出统计学上的显著影响。在与FDA的讨论中，我很好奇，如果结果出来后看起来有趋势，但由于某种原因没有统计学意义，这是否为继续寻求批准提供了途径？
这是个好问题。所以我们确实认为有多种获胜方式。我们的基本情况是，我们将在主要终点——最佳矫正视力的15个字母损失上获胜。我们正在关注关键的次要指标。就像我之前说的，OCT、低亮度视力等等。该研究的设计是，在欧洲，一项包含659名患者的单一方案研究即可用于批准。我们需要在该单一分析中获胜。在美国，与FDA达成的协议是，在单一方案下包含两个子研究。
每个子研究都以较高的三期试验效力进行了样本量计算，即大于90%。我们获胜的基本立场是，在欧洲，我们在整体研究中获胜。在美国，我们在两个子研究中获胜。如果我们发现自己处于在整体研究和其中一个子研究中获胜的情况，我认为我们可以与FDA讨论推进批准的事宜。
好的，现在，考虑到你所看到的另外两种已获批药物的市场接受度，你认为限制它们市场接受度的因素是什么？
是的，实际上有两个方面。你知道，首先，当然，对于一个以视力为关键终点的患者群体，你没有提供视力益处。对于这些人来说，这正是他们所寻求的——最佳矫正视力的15个字母损失。这代表着在你评估的任何时间段内，你50%的视力。所以这是相当显著的。你知道，根据法律，你不得不交出你的驾驶执照，实际上，你失去了独立性。
所以你可以想象，作为一个老年人，进入我们研究的患者平均年龄是80岁。所以如果你每个月或每两个月来眼睛里打一针，你是在寻求视力的保护。不幸的是，那些已获批的药物在四年半的数据之后都没有做到这一点。而且因为它们靶向的是疾病的滞后指标——RPE病变生长，所以它们不太可能在合理的时间内显示出视力保护作用，这一点我们已经看到了，因此这影响了市场接受度。我们知道，目前在GA市场中，80%的患者没有接受现有的治疗。在那些接受治疗的约20%的患者中，有三分之一到一半的患者在治疗一年内停止治疗。当前的第一代疗法虽然是一种进步，但并没有真正解决这个患者群体的需求。另一方面，通过我们的Von approment方法，通过阻断C1Q并保护眼睛中的视网膜神经元或光感受器，从而实现视力的功能性保护，再次强调，我们在每个评估指标上都测量到了这一点，包括BCVA、低亮度视力等，我们正在让患者重获独立和生活。
我们预计市场接受度将会非常非常显著，而且会很早，因为这是一个完全的范式转变。关于我们二期数据以及我们对三期感到鼓舞的另一件事是，当你观察处于疾病早期阶段的患者时。抱歉，疾病早期阶段，定义为低亮度视力缺陷为30，在我们研究中的56名此类患者中，没有人失去视力。这是早期神经退行性变。你想阻止疾病进程，这样你就可以继续征服你剩余的生活。
56%的患者中0人失去视力，而在假手术组中，约17%的患者失去视力。这对我们来说很重要，因为我们预计仅凭借视力保护就能实现快速的市场接受度。但我们认为这将会更大，因为我们将能够进入更早阶段的疾病，并在神经退行性变发展到太严重之前对其进行治疗。这在所有神经退行性疾病中都能看到，无论是阿尔茨海默病、帕金森病还是其他疾病。你希望在疾病早期治疗患者，在出现过多神经元损伤之前。
这也扩大了你的市场机会。所以我们对这个项目的商业机会真的很鼓舞。
好的，假设你们能够上市，你认为你们需要什么样的商业足迹？是的，
好问题。这是一个非常高效的机会。在美国大约有3000名视网膜专家。大多数在大型诊所，尽管并非全部。我们知道我们可以通过多种方式接触到这些患者或这些医生诊所，但方式非常集中。我喜欢视网膜社区的一点是它整合得非常好。有很多会议，很多交流，他们阅读出版物等等。我们预计总体上会有一个非常高效的足迹，但规模会适中，以覆盖这3000名视网膜医生。
视网膜领域的两个较大诊所约占患者的50%。所以这真的很好，你知道，能够与一些较大的诊所集团签约，然后确保我们对这些。全国各地的这些站点进行有效的教育非常重要。我们现在正在从疾病教育的角度以及关于Von Approment作用机制的教育方面开展工作。所以我们有一个完整的医学事务团队在外面，背后有一个完整的疾病教育活动。
所以在我们进行三期研究的过程中，我们正在让他们了解情况，然后最终我们将充满活力地进行上市。
好的，那么或许我们。关于GA再提一个问题，然后我们可以转向VBS。对于另外两种已上市的药物，随着时间的推移，安全问题变得更加明显。现在这可能只是一个数字游戏。你们还没有出现任何与注射后患者感染相关的类似事件。但在现实世界环境中，我们应该如何看待这一点？所以如果这个药物获得批准，如果它被采用，随着时间的推移，如果你开始看到与其他注射剂类似的副作用，我们应该怎么想？
是的。嗯，这是个非常好的问题，对这个社区来说非常重要。再次强调，安全性非常非常重要。你说得对，你知道，眼睛注射的次数会随着时间的推移帮助告知你的安全概况。但你也是对的，就像我们今天坐在这里，我们只是没有看到一些下游方法所出现的那种安全事件，我们，你知道，我们对为什么可能是这种情况有一些看法。首先与候选药物本身有关。Von Approment。
所以这是一个Fab片段。它是一个小的Fab片段。它是50KD，所以非常小，粘度低或根本没有粘度。体积约为25微升，大约是例如siphove的四分之一。所以这允许非常简单和高效的给药。重要的是它是非聚乙二醇化的。所以你知道，你不会遇到与聚乙二醇化相关的粘度和其他问题。所以这真的非常重要。从安全性角度来看，第二个方面是我们的作用机制本身。
我们只是阻断经典途径。我们允许凝集素和替代途径继续发挥作用，为眼睛提供免疫支持。从免疫学角度来看，这真的很重要。因此，在我们的二期研究中，我们几乎没有看到向湿性AMD的转化。如果你还记得，已获批的药物向湿性AMD的转化率约为10%到15%的患者来接受GA治疗。他们出来时既有GA又有湿性AMD。
当你看我们的二期数据时，我们向湿性AMD的转化率与假手术组以及许多其他研究中的自然病史非常相似。所以我们没有看到向湿性AMD的转化，我们认为这真的非常重要。再加上允许其他两个途径执行其免疫功能，我们认为随着时间的推移，这种药物将具有非常积极的安全概况。我不想低估或淡化我们以50Kd和25微升的方式给药的重要性。
这只是让医生能够快速给药并继续进行。所以至少到目前为止，我们没有看到其他方法所出现的感染风险。
好的，那么让我们转向GBS。你能给我们概述一下那个项目吗？
好的。
然后我们可以多谈谈市场机会以及你们目前所处的位置。是的，
我们喜欢这个项目。这是我们热爱的事业。正如我之前所说，它是急性神经肌肉麻痹的头号原因。你原本非常健康。这是一种不分青红皂白的疾病。它可以在任何时间、任何地点袭击任何人。你原本非常健康。你先患上一些感染，比如食物中毒之类的。你的免疫系统经典途径启动，以清除体内的这些受损细胞，这是适当的作用。不知何故，大约一个月后，你的免疫系统异常启动，靶向周围神经，导致你身体出现上行性麻痹，从身体下部向上发展。
四分之一的患者在10天内需要使用呼吸机。所以这是一种非常严重的致残性疾病。而且许多许多患者从未完全康复。事实上，即使接受了当前的治疗，20%的GBS患者在疾病发生一年后仍无法独立行走。我们知道，对于60岁或以上的GBS患者，在GBS发生后一年内的死亡率约为25%。所以这是一种毁灭性的疾病，作为一家公司，我们很自豪能够成为40多年来唯一一家在对照研究中研究这种疾病的公司。
我们这样做的原因是因为我们知道C1Q是驱动该疾病的自身抗体攻击的关键效应驱动因子。这带来了稳健的结果。在我们的三期研究中，正如我之前提到的，我们真的非常想强调这是一种重要的药物，可以让患者重获生命，并惠及他们在世界各地的家人。我们现在的情况是，已经完成了一项三期研究。我之前说过，我们已经在欧洲提交了上市许可申请（FIL），我们也将在美国提交批准申请。
我只是想确保我回答了你的问题。
是的。那么让我们更详细地谈谈。你们在欧洲提交了批准申请。到目前为止，他们给了你们什么样的反馈？是的，
我们与欧洲方面有非常好的接触，他们已经就一些问题给出了初步回应，完全符合你的预期。所以这是非常良好的持续对话。他们也已经开始对我们在东南亚的设施或研究站点进行检查，我们对此感到满意。所以这是一个非常积极的过程。我要说的是，欧洲与我们在美国看到的情况有所不同，在欧洲，格林-巴利综合征方面有很多专业知识。欧洲有多个机构在研究GBS，并且在过去15年中进行了一系列研究，虽然不是对照研究，但也是研究。
在美国没有发生过这种情况。这一点很重要，因为欧洲的监管机构对GBS的理解深度是我们在美国尚未看到的。我们会在这方面达到他们的水平。所以我们已经在国家层面与他们进行了一轮讨论。我们已经举行了报告人会议，并提交了文件，现在我们正在就我们的EMA批准申请与他们进行讨论。所以我们对欧洲的情况非常满意。我确定你会问我关于美国的情况，但我会等你问。
是的。
在我们继续之前，关于欧洲还有几个问题。他们那里的治疗方案与这里患者的治疗方式有什么不同吗？是的。
在欧洲，使用的治疗方法类型基本相同。所以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在欧洲和这里一样使用。IVIG在美国未获批准。它在欧洲获得批准，但根据纲要用于治疗。它不是基于80%的患者接受IVIg的研究。另外20%的患者接受血浆置换或血浆置换术。所以这是一种非常复杂的方法。IVIG是在五天内进行五个疗程的治疗，不幸的是，约三分之一的患者需要第二个疗程的治疗。
所以他们进行五天治疗，观察药物的效果。如果药物效果不佳，这在很多情况下都会发生，他们会再进行五天治疗。这对患者来说并不理想，对患者来说也不一定是安全的方法，但考虑到疾病的致残性，这就是目前的做法。然后对于血浆置换，你知道，这需要10天的血浆置换。这一点也不舒服，而我们的方法是在几小时内进行单次输注，你住院并立即阻止疾病，如果你愿意的话，从第一天开始。
你认为欧洲的报销情况会怎样？
是的，欧洲的报销显然是一个重要话题，现在比我能想到的任何其他时候都更相关。所以非常像欧洲的大多数药物，尤其是罕见病药物，你知道，它是在国家层面进行的。所以我们已经开始在国家层面进行这些讨论，真正地就疾病、疾病的负担以及与疾病相关的成本进行教育。所以我们在格林-巴利综合征方面做了我要说的是最广泛的卫生经济学工作。
20多年前有一篇来自学术机构的论文。我们进行了稳健的评估。我们在AAN有多个出版物，你将在PNS和其他即将举行的会议上看到更多的出版物，这些主要集中在美国。我们现在也将一些工作扩展到了欧洲。所以我们正在就使用我们药物的优势以及相关的成本节约向欧洲的付款人进行教育。在欧洲，药物的报销在很大程度上是基于价值的体系。
所以我们对今天的情况感到满意。从教育角度来看，还有更多的工作要做。好的。
但你们期望保留欧洲的权利。你们不会将其合作出去。
这还有待决定。好的。所以，你知道，将其交给合作伙伴会更高效。我们已经进行了多次合作讨论。事实上，我们已经收到了多个合作意向书。我不介意说我们希望确保我们以一种对药物的整体可用性和定价采取全球视角的方式来做这件事。所以最惠国待遇（MFN）与我们的美国以外的交易相关。因此，在我们处理这个问题的过程中，这可能会也可能不会导致合作。
他们肯定在谈判桌上。我觉得有一条前进的道路。但在我们进一步推进之前，我们只是暂时不考虑这个问题。好的。
好的，那么现在让我们谈谈在美国的状况。请提醒我们到目前为止发生的一切。
是的。所以要获得格林-巴利综合征在美国和欧洲的批准，有两个要求。一是证明有效性的实质性证据。标准是，因为我们的研究是在美国和欧洲以外进行的，我们还有额外的要求，即证明可推广性。也就是说，我们研究中的患者与西方将要接受治疗的患者一致，并且结果也将一致。我们对三期研究中的患者进行了真实世界证据分析。
我们将他们与一个包含2000名患者的全球自然病史数据集进行了匹配。全球多个国家，包括美国、欧洲和孟加拉国。我们能够通过倾向评分匹配对患者进行一对一匹配。所以我们非常确信我们研究中的患者与你在西方看到的患者一致。我们还将我们研究中匹配的患者的结果与自然病史数据集中接受IVIG或血浆置换治疗的患者进行了比较。
我们表明，在与GBS相关的所有指标上，我们都优于他们。所以这真的非常重要。所以这些是在美国和欧洲获得批准的两个要求。我们已经在欧洲提交了关于这两个要求的完整文件。在美国，我们将提交这两个要求。美国似乎希望在美国和欧洲有一些关于用我们的药物治疗患者的额外数据。这对我们来说是一个重要的概念。当然，我们已经在美国和欧洲用我们的药物治疗了其他疾病的患者，比如亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），但在GBS中没有这样做。
所以我们承担了这项工作。我们正在进行一项名为Forge的开放标签研究。我们对这项研究的进展非常满意。我们能够按患者跟踪研究情况。这项研究的目的实际上是一项桥接研究，以表明美国和欧洲的患者与我们进行三期研究的东南亚患者的进展相似。并且我们药物的结果相似。我们主要关注药代动力学（PK）和药效学（PD）等方面。我们也将展示疗效数据，因为我们对所看到的情况感到鼓舞。
所以
你认为收集这些数据并向FDA展示需要多长时间？
我们在这方面进展顺利。我们仍然预计今年提交申请。你知道，显然FDA最近有一些调整。抱歉，
你们有时会，有时不会。我们
会的。是的，我们确实预计今年提交申请。我们正在关注FDA内部的情况，以做出最终决定。但从数据角度来看，我们今年将有能力提交申请。
好的。然后你提到了昨天宣布的FDA负责人的变动。你认为这有什么影响吗？
我认为没有。我的意思是，我认为，你知道，我们属于神经科。我要说的是，FDA神经科的人员非常熟悉我们的项目。在这个项目进行过程中，我们与他们有过十多次互动。而且，你知道，他们是专家，你知道，他们每天都在出现并做好他们的工作。我预计他们会继续这样做。
好的，那么你如何看待美国的市场机会？是的，
我很看好。我的意思是，关于GBS，由于其毁灭性，每个人都会接受治疗。目前90%到95%的患者正在接受IVIG或血浆置换治疗。现在，这些患者接受治疗的时间太晚了，太晚了，无法产生有意义的效果。事实上，我们知道在美国，四分之一的患者在首次就诊时被诊断出来，这是因为这里的医生群体没有关于GBS诊断的教育，而GBS的诊断实际上非常简单。
你真的只需要了解患者的病史。然后，美国各地机构的治疗方案非常多样化。再说一次，因为没有人将其集中化，一种新的疗法将为所有患者带来更好的结果。从市场角度来看，美国每年约有8000名患者患上GBS，这是一种基于发病率的疾病，欧洲约有15000名。考虑到每年90%到95%的这些患者接受治疗，这是一个有意义的市场。这是一个巨大的罕见病机会，是我见过的最大的机会之一，我们对此非常鼓舞。
从商业化角度来看，这是一种基于发病率的疾病，这意味着这些患者往往出现在人口较多的地区。美国50%的诊所约占GBS患者的50%，在较大的中心。因为我们正在进行这项Ford研究，我们在许多这些诊所中，所以我们已经在与他们合作，让他们熟悉我们的药物，如何更有效地诊断GBS，并确保患者通过系统的流程非常高效。
所以我真的很喜欢这项研究带来的经验，就商业足迹而言，这是一个非常非常小的机会。也就是说，我们不会有一群销售代表在医院大厅里走动，他们不允许你这样做。所以我们的重点真的有两个方面。一是医学教育方面，我们已经通过我们的医学科学联络官（MSLs）和其他人进行疾病教育，关于我们的二期或三期项目的教育等等。
所以真的要确保人们了解我们刚刚开始就我们的卫生经济学结果进行教育，并展示每年治疗GBS对医疗系统或医院层面的成本，以及像我们这样的药物的潜在节约，我们的药物显示患者提前30天出院或行走，提前30天脱离呼吸机，提前10天离开ICU。这些对医疗系统来说是实实在在的美元节约。
所以我们现在正在向这些系统介绍这种疾病负担和成本负担。所以我们真的很看好美国的商业前景。
然后关于定价，显然你现在不会宣布，但大致范围是多少或者有什么可参考的对比吗？
是的，我们不会。感谢你这么说。是的。所以我们现在正在做这方面的工作。当我想到定价时，我认为这种药物有点类似于CAR-T类型的疗法。我这么说的原因是基于医院的单次治疗。但它没有所有的缺点。就像它只是一种输注。你不必在给药方面遇到困难，你知道，不会有一些相关问题。我们预计定价不会接近CAR-T的水平。
当我看分析师报告时，他们认为一个疗程的治疗费用在10万到15万美元之间。这可能是合理的，但我们仍在做很多工作。从定价角度来看，让患者更快地回到他们的生活中的药物价值是机会所在。
所以这在患者治疗方式上会是一个小小的范式转变。不，会是完全的转变
对。
那么你预计如果这种药物可用，医生最初的反应会是什么？是的，
基于我们在Forge研究中看到的情况，我认为反应将会非常强烈和令人兴奋。我们看到的是患者有非常快速的获益。通过我们三期数据中的例子，86%的患者在第一周第八天就显示出获益。我们在Ford研究中看到了一致性。你从未在现有的疗法中看到过这种情况？首先，输注这些疗法需要五到十天。对吧。
所以我们正在立即阻止疾病并让患者重新站起来。对此的反应非常显著。我们对此真的非常鼓舞。还有更多工作要做。但到目前为止，一切都很好。
好的。在我们剩下的时间里，我想快速谈谈1502。你知道，你们有一个项目，一项在CAD中进行的概念验证研究。是的。你能快速谈谈这个项目以及为什么选择这个适应症吗？
是的，我们选择这个适应症实际上是作为一种工具适应症。通过测量胆红素以及这种疾病中升高的补体水平来客观衡量对溶血的影响。所以这些是非常客观的指标，这就是我们选择它的原因。我们不会将其商业推进到编码麸质疾病（coded gluten disease），但它确实能让我们了解我们药物的概况。
那么什么样的数据算是好数据？
好数据将显示你正在使胆红素正常化，重要的是，你在合理的时间内将补体水平降至正常。
那么安全性呢
也是如此。对。
在安全性方面，有什么需要注意的机制性问题吗？
据我们所知或我所看到的，没有。
那么如果你们看到了想要看到的结果，下一步是什么？是的。
我们在研究中看到的一件事是，这种制剂有食物效应。所以我需要看到的是，当我们把所有数据汇总起来时，我们是应该停下来进行重新制剂，还是继续推进？所以这还有待决定。否则，下一步是进入晚期研究，针对一种神经肌肉疾病，如重症肌无力（MG）或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。好的。
好的，我们的时间快到了，所以我们必须就此结束。但希望下次能继续这个对话。
当然。所有
好的，道格，非常感谢你抽出时间。感谢大家的收听。感谢
不客气。抱歉我说了这么久。如果你曾经做过。