Catherine Owen Adams（首席执行官）
Elizabeth H.Z. Thompson（研发负责人）
Tazeen Ahmad（美国银行美林证券）
我很荣幸接下来为大家介绍阿卡迪亚制药公司。今天来到台上的是公司管理层的几位成员，当然，Catherine Owen Adams也在。欢迎Kathryn，还有研发负责人Liz Thompson。再次感谢你，Liz。接下来，我们将深入探讨几个数据催化剂的具体情况，这些都是大家密切关注的。
不过，Kathryn，或许你可以先给我们概述一下公司的情况，你为公司带来了新的发展时代，或许可以谈谈自从你担任领导以来公司发生的变化。
我担任这个职位已经八个多月了。我们最初的重点是稳定商业业务，并寻找新的增长机会，同时引进了Tom Garner。我认为我们以新的视角审视了业务，重新评估了机遇，并对New Plazid和Debut在销售团队规模和商业策略方面做出了一些重大调整。因此，在Sabbath Morgan会议上，我们能够提出到2020年实现17亿美元机遇的指引。Liz比我早三个月加入公司，我们一直合作无间，Elizabeth正在组建她的团队，并研究如何激活产品线。我们既在研究如何加快机遇的阶段进程，也在审视整个产品线以做出决策。在业务发展方面，我们的资产负债表状况良好，拥有8.51亿美元资金，且没有债务。因此，我们一直在积极寻找业务发展机会，主要集中在两个领域。一是后期阶段的机会，我们可以在未来几年内将其添加到我们的商业组合中。和许多其他公司一样，我们也在关注罕见病领域，以确保除了Debut之外，我们还能有其他产品，并依托我们现有的强大商业基础设施进一步发展。
我们也在关注产品线中稍早阶段的机会，以补充现有管线。所以我们正在关注临床前阶段，并且我们有一系列非常不错的处于二期和三期的产品，我相信今天我们会花很多时间讨论这些产品，它们将在未来几年内取得成果。
好的，非常好。那么或许我们花几分钟谈谈目前已上市的产品。New Plaza的上市已经有一段时间，处于成熟阶段，但你认为继续关注和投入这个产品的上市工作很重要。
你们增加了销售团队，以加强对能够增加需求的领域的关注。你能谈谈这方面的进展如何，以及你看到的初步增长迹象吗？
你知道，在我上任时，分析师预测New Plazid的峰值销售额在6.5亿至7亿美元之间。正如我之前所说，Tom和我重新审视了这个产品，我们认为我们可以为这个数字带来一些增量增长。我们现在指引到2028年达到10亿美元。
我们对此有信心，是因为我们拥有一个具有强大临床数据的优秀品牌，而我们认为从我们期望的商业机遇角度来看，它的潜力尚未被充分挖掘。因此，我们将销售团队增加了30%，重点是覆盖大约4000至5000名新医生。我们一直在观察直接面向消费者的营销活动的影响，这些活动确实提高了护理人员群体对幻觉和妄想的认知度。
我们发现，除了神经科医生之外，New Plazid还有了新的处方开具者，包括现在治疗更多帕金森病患者的初级保健医生（PCPs）和精神科医生（MPPAs）。我们的销售团队所针对的医生群体几乎增加了一倍。同时，我们还与一家新的机构合作，修改了直接面向消费者的营销活动，并邀请Ryan Reynolds参与无品牌宣传活动，这产生了难以置信的影响。自从与Ryan合作以来，人们对幻觉和妄想的认知度提高了四倍。
我们下周将推出一个新的营销活动，对此我们感到非常兴奋。因此，这两方面的举措让我们有信心，New Plazid在这个市场上还有很大的增长空间。根据市场篮子的不同统计方式，我们目前的市场份额约为20%至25%，我们认为我们有能力远远超越这个水平。
好的。关于知识产权的保护期限，你们在专利挑战中赢得了一些重要案件。
是的。
那么，从严格的知识产权到期角度来看，市场应该如何模拟销售额呢？
我们的化合物专利有效期至2030年10月，使用方法专利有效期至2038年。因此，我们的保护期限到2038年。我认为New Plaza在未来五年左右最大的转折点将是2029至2031年期间，届时我们很可能会面临《通胀削减法案》（IRA）带来的价格下调。我们符合小公司的优惠条件，因此在头两年会逐步实施这些价格下调，之后我们预计New Plazid也会面临价格下调。但即便如此，我们仍然认为New Plazid在市场上仍有持续的发展空间。
这就是我们对到2038年的展望。
好的。然后是Debut和雷特综合征，该产品上市初期获得了社区和医生的极大热情和需求。谈谈上市的中期阶段，你看到了什么，认为需要哪些调整，以及做出调整后看到了什么结果。
是的，最初的调整之一是扩大销售团队的规模。我们觉得我们没有覆盖到足够多的社区医生。
65%的代表性患者在卓越中心之外接受治疗，而我们之前对这些医生的覆盖范围和拜访频率都不够。因此，我们最初扩大了销售团队。然后，我们还在不断完善患者支持模式，确保我们真正关注患者从处方开具前一直到之后的整个旅程。我们也加强了家庭支持教育者和医学科学联络官（MSLs）对医生的教育重点。
在上市初期的几个季度，我们看到由于胃肠道副作用，Debut的停药率有所上升，而现在我们看到情况已经稳定下来。在这个过程中，我们学到了很多。我们现在发布了一份关于如何对患者进行剂量调整的白皮书，研究如何随着时间推移增加患者的剂量。目前，我们的患者持续率非常稳定，实际上比我们刚开始时有所提高，12个月时为55%。我们刚刚推出了Debut Stix。
社区和医生对此表现出了浓厚的兴趣。我们非常期待看到这种口服溶液能为我们带来哪些新的市场渗透机会。
是的。或许可以向那些可能不了解的人解释一下Debut Stix是什么。
好的，这是一种口服溶液用粉末。它装在小袋中，有点像你用来加在水里的液体IV。对于护理人员来说，它更加灵活，不需要冷藏。显然，它的体积小了很多。
重要的是，它可以与孩子喜欢的任何非乳制品液体混合，比如苹果汁、柠檬水、冰茶等等。同样重要的是，护理人员可以选择的混合体积约为液体剂型的一半。我们还去除了红染料40和麦芽糖醇。因此，从整体患者体验来看，它为患者和护理人员提供了更多便利。正因为如此，我们现在看到三类患者重新使用Debut。
第一类是转换患者，即目前正在使用液体剂型并希望转换的患者。第二类是新患者，他们之前因为麦芽糖醇和红染料40而不愿开始使用Debut。很多这些女孩都在进行生酮饮食，她们的父母不想让她们使用含有这些成分的药物。第三类是过去停用Debut现在回来尝试Debut Stix的患者。这三类患者对口服溶液表现出了浓厚的兴趣。
这些群体中哪一个占比更高？
就第一季度而言，我们主要在卓越中心推出，因为我们希望获得了解如何使用Debut的医生的经验。我们收到了250张Debut Stix的处方，其中30%要么是首次使用Debut，要么是重新开始使用Debut。其余的是转换患者。所以比例是70%和30%，并且在可预见的三年内，我们预计口服溶液将为Debut带来约450名新增患者。
目前我们的进展略高于预期，我们将看看第二季度的情况如何。
好的，那么我们来谈谈产品线。ACP 204 remlufanserin。Liz，我相信随着你收到的各种问题，这现在对你来说非常重要。请提醒我们一下。这是一项二期研究，我们预计在今年8月至10月之间看到顶线数据。请提醒我们这项研究的设计，然后我们再深入探讨几个问题。
简要地说，先介绍一下remlufanserin。ACP 204是Pimavanserin的同类药物。它的研发基于大量关于Pimavanserin的数据，包括分子层面和项目层面的数据。你知道，Neuplazid是一种很好的药物，对患者有很好的疗效。但它确实有QT间期延长的信号。这本身在老年患者群体中可能很重要，而且也限制了我们对Pimavanserin进行剂量范围研究的能力。这一点很重要，因为从我们之前的许多研究中可以看出，Pimavanserin在阿尔茨海默病中的疗效可能存在暴露-反应关系。
而对于remlufanserin，我们有机会研究更高的暴露量，看看是否能获得更好的疗效。此外，它达到研究状态的时间更快，这可能转化为更快的起效时间。我们还聚焦了阿尔茨海默病项目。现在我将详细谈谈研究设计方面。我们从之前阿尔茨海默病研究中得到的一个主要教训是，从监管角度来看，拥有一项完全针对你希望获得适应症的患者群体的研究非常重要。
因此，在我们的二期和后续的三期研究中，我们要求患者有阿尔茨海默病的临床诊断，然后通过生物标志物进行确认，我们认为这从技术角度有望有所帮助，但从最终监管角度来看，能够证明我们拥有目标患者群体是非常重要的。我们的主要终点是在第6周，使用的是一种名为SAPS H&D的工具，主要关注幻觉和妄想。这是我们过去在Pimavanserin研究中使用过的工具。
还有哪些重要的注意事项？这是一项三臂研究，有安慰剂对照。我们使用的remlufanserin低剂量大约相当于目前上市的Neuplazid剂量的暴露量，高剂量大约是该暴露量的两倍。因此，这将使我们有机会看看更高的暴露量是否能带来更好的疗效。
好的，有几个问题。六周的时间足以检测到疗效吗？
我们可以回顾一下Pimavanserin在阿尔茨海默病中的数据集。在一项二期研究中，我们在第6周就有了阳性的主要终点。这是我们选择第6周作为终点的部分原因。在Neuplazid项目的其他方面，我们也在第6周看到了疗效。希望随着更快的达到研究状态和可能更快的起效时间，我们在这个时间框架内会看到更一致的疗效。但我们认为第6周给了这个机制发挥作用的时间。
好的，关于你选择的高剂量，即暴露量加倍的剂量，在安全性方面有任何担忧吗？
是的，我的意思是，你必须考虑到，疗效有暴露-反应关系，通常安全性也有暴露-反应关系。我可以说几点。除了QT间期延长的信号外，Neuplazid的安全性数据库总体上是令人放心的。但当然，那是低剂量下的暴露情况。我们在各种一期试验中使用过remlufanserin，其中一些试验的剂量高达180毫克。但当然，那是短期的，患者数量有限，但总体上似乎是可耐受的。
而且这始终是双盲的。所以，结果如何还有待观察。但至少在双盲汇总层面，到目前为止，安全性数据似乎没有发现任何令人担忧的问题。最终结果如何还有待观察，但到目前为止，我们认为有希望的迹象。
关于QT间期延长有什么信息吗？
基于我们在一期研究中所做的工作，我们对QT间期延长的情况感觉相当良好。所以从这个角度来看，我非常有信心。
好的。那么当你今年晚些时候发布数据时，我们应该期待看到什么，比如在新闻稿中会公布哪些级别的数据，假设是通过新闻稿发布的。以及你会保留哪些内容用于医学会议？
所以我不确定我们会为医学会议保留哪些内容。我能说的是，我们目前预计会在第6周分享主要终点SAPS H&D的结果，以及对安全性的总体评论。这是你应该期待的最低限度的内容。我们很可能会根据需要分享更多信息，以说明我们所看到的情况。我们正在关注临床数据的多个方面，以思考一个成功的产品可能是什么样的，以及我们希望看到什么。
你们有没有讨论过什么样的效应量在临床上是有意义的？
我们讨论过的是我们目前研究的检验效能所针对的效应量。我会说，我认为略低于这个水平的效应量可能在临床上也是有意义的。但我们目前的检验效能针对的是0.4的效应量，即中等效应量，检验效能为80%。所以再次强调，这是一项二期研究。我们的主要目标是为三期研究提供支持。但我们在制定项目时与关键意见领袖（KOLs）合作，他们认为如果我们看到我们检验效能所针对的数据水平，那将是一个成功。
那将是一个胜利。
好的，所以你们得到了顶线数据。接下来的步骤是什么？是安排与FDA沟通，还是你们已经就三期研究的样子进行了一些初步讨论？
是的，我们的情况有点特殊，我们有一个主方案，涵盖了一项二期和两项三期研究。操作上是无缝衔接的。这意味着一旦我们停止二期研究的入组，就开始三期研究的入组。我是说，但它们在统计上是独立的。所以我们能够评估二期研究，并将经验应用到三期研究中。我之所以这么说，是因为在进入二期和三期项目之前，我们与FDA进行了沟通。我们有机会从二期研究中学习，并可能对三期研究进行修改。
根据这些修改，我们可能需要再次与FDA沟通，以确保这些修改仍然符合他们的想法。但这在一定程度上取决于修改的范围。我一般会考虑我们可能会考虑修改的方面。目前，我们有安慰剂组、30毫克组和60毫克组。如果有证据让我们非常确定其中一个剂量是适合推进的，我们很可能会考虑放弃其中一个剂量。
这有很多好处，其中之一可能是加快进度。我们也有可能需要修改我们对效应量的估计，这可能会对样本量产生影响。在终点方面，我们也可能会考虑一些事情。我们正在关注SAPS和H&D，但我们也在考虑其他终点。
好的，那么为什么选择预先规划好三期研究的框架，而不是等到看到二期结果后再确定三期研究的内容呢？
是的，我认为部分原因是我们对这个项目的很多方面都很有信心。所以虽然我说这些是我们可以做的事情，但这并不意味着这些是我们肯定要做的事情。我们的目的是通过直接开始入组来节省时间，同时有机会在需要时进行修改。
好的，你们如何看待阿尔茨海默病 psychosis（ADP）的竞争格局？
我会先发表几点评论，然后再交给别人。我的意思是，我认为这是一个相当大的未满足需求。有大量的患者。我认为有一些其他后期项目也在研究精神病。还有一些相关但不同的项目在研究 agitation（躁动）。我们认为，就目前研究精神病成分的药物而言，我们的药物在作用机制上是独特的。
因此，我认为如果remlufanserin能达到我们期望的疗效，它可能会成为一种对患者非常有效的药物。
好的，你提到了躁动，这是一个很好的观点。我想谈谈躁动和精神病。人们会互换使用这些术语吗？医生会认为治疗躁动的药物也适用于治疗精神病吗？
他们可能会互换使用这些术语，但它们并不是可以互换的。躁动可能由多种原因引起，是一种相当复杂的现象。它可能由疼痛、困惑、精神病引起，也可能由与焦虑相关的独立机制行为引起。因此，总体而言，针对躁动的药物通常不会针对躁动的潜在驱动因素。所以我认为，当我考虑这个问题时，一种对躁动有效的药物可能会也可能不会，而且坦率地说，很可能不会对潜在的表现有效。
另一方面，当我们研究精神病时，我不期望我们能够广泛地解决躁动问题。但我确实认为，我们从Neuplazid获得的数据表明，在那些有严重精神病并伴有严重躁动的患者中，当他们的精神病得到改善时，他们的躁动也会得到改善。因此，我认为在精神病领域内，我们有可能治疗潜在的精神病以及由此产生的躁动，但同样，不是广泛的躁动。
而针对躁动的药物总体上不会对精神病产生积极影响。并且基于作用机制，其中一些药物实际上可能对精神病产生不良影响。
Katherine，我认为从整个市场来看，人们可能非常清楚。美国有700万阿尔茨海默病患者，其中约30%在诊断期间会出现精神病发作。因此，对我们来说，有大量的患者目前没有获批的药物。正因为如此，我认为这个领域有很多竞争焦点，这很好，因为患者需要选择。我们都知道，在精神病学领域，不同的作用机制、不同的患者类型，存在联合用药等各种治疗方式。
所以就竞争环境而言，我们当然预计会有竞争，但患者数量很多，我们相信我们在我们能够治疗的患者类型方面拥有特定的市场空间。我们将通过数据看看情况如何，但我有信心这个领域有足够的空间容纳相当多的参与者，患者有不同的选择会更好。
好的。几年前，Pimavanserin进行了一项伞式研究，其中研究了ADP，我们已经讨论过几次这个问题。
但为了结束这个话题，如果你愿意的话，你们在204的作用机制上所做的不同之处，是什么让你们更有信心它会产生Pimavanserin没有达到的预期效果？
所以我想说，至少对我来说，这更多的不是作用机制的问题，而是我们谈到的分子参数，比如潜在的更高疗效、更快的起效时间等等。但很大程度上与伞式DRP试验没有为任何单个亚群提供足够的检验效能有关。我认为，我并不是想把这个适应症的所有挑战都归结为这一点，但我认为这是一个相当重要的因素。
所以我们现在所做的最大不同是有一个非常针对阿尔茨海默病的项目，并且通过生物标志物确认来进一步确保。
好的。但另一方面，路易体痴呆的研究确实有效，尽管那不是伞式研究，而是有足够检验效能的。所以，我们对2027年公布结果的这项研究持特别乐观的态度。想听听你的想法，Pimavanserin的这一观察结果是否是你们选择为该资产也进行路易体痴呆研究的原因？
是的，我非常……路易体痴呆研究是我来到阿卡迪亚后启动的第一个项目。我对这些数据非常感兴趣。患者群体很小。没错，如你所知，但数据相当显著。所以我认为这对remlufanserin来说是一个非常令人兴奋的机会。我要指出的是，虽然它的患者群体比阿尔茨海默病小，大约有100万患者，但
仍然相当大。
仍然相当大。而且他们受精神病的影响不成比例。50%至75%的路易体痴呆患者在病程中会出现精神病。从临床开发角度来看，这个领域的研究相对较少。所以我认为这是一个非常有影响力的领域，我有一些基于作用机制的良好数据可以相信，并且有相当大的未满足医疗需求。
路易体痴呆患者现在会服用什么药物（如果有的话）？
嗯，很多都是超说明书用药。是的。
是的。
你知道，考虑到他们确实有运动功能影响，这对他们来说可能非常成问题。认知影响也可能非常严重。所以，是的，没有好的选择。
那么，在你们使用的研究中心中，ADP研究中心和路易体痴呆研究中心的重叠情况如何，你们能比较一下这些入组的速度吗？
我们还没有分享路易体痴呆研究何时完成的预期。是的。所以我能说的是，我们为路易体痴呆研究设计的样本量相对较小，部分原因是我们期望效应量相对较大。我预计它可能不会像阿尔茨海默病项目那样需要那么长的时间，但部分原因可能是样本量。我们有一些重叠的研究中心，也有一些不同的研究中心在合作。好的。
对于这类适应症的研究，是否会出现与精神分裂症研究中心类似的问题，比如担心某些患者被纳入过多研究？例如，
我认为我们可能不会看到相同程度的这种情况，但我们非常清楚要尽一切努力确保数据质量，确保患者是合适的患者。我认为在阿尔茨海默病试验中，特别是我们通过生物标志物确认患者，我们非常有信心这些是合适的入组人群。所以可能会有一些这样的情况，但我认为不像在其他一些领域那样显著。
好的。几分钟后，我们可能……谈谈两个，一个是重度抑郁症。
当然。是的。好的。
好的。ACP 211是我们的选择性氘代R-去甲氯胺酮。我们正在研究它在重度抑郁症中的应用。目前处于二期试验阶段。它的前景是具有氯胺酮样的疗效，但患者体验不同。我们对其的期望基于临床前和早期临床数据。临床前数据表明有疗效且无镇静作用。在临床前研究中很难测量解离，但在早期一期研究中，我们在健康志愿者中即使在最高剂量下也未观察到镇静作用，仅观察到低水平的解离。
健康志愿者对这些影响可能更为敏感。我们设计二期试验的部分目的当然是为了观察疗效，但也是为了帮助我们排除不可接受的镇静和解离水平。我们预计在明年年中左右获得概念验证结果。
好的，关于这一点，因为有很多针对重度抑郁症（MDD）的作用机制正在开发中，你们认为它可能适合在哪个位置？
我的意思是，你说得对，这个领域有很多研究。我认为，从总统关于迷幻药的行政命令来看，人们普遍认为这是一个巨大的未满足医疗需求领域，有大量患者在遭受痛苦。我认为，如果211能达到我们期望的疗效，其疗效可能对患者非常有影响。我认为，正如Catherine earlier所说，这些领域有多种作用机制对患者来说是一件好事。
我认为这在这里也适用。而且我认为这种疗效非常有吸引力。
是的，我认为产品的整体性质对患者来说是一个额外的好处。正如Liz刚才所说，已经有很多竞争了。但是，你知道，具有氯胺酮样的疗效，没有解离作用，也不需要对患者体验进行监测，这是我们真正希望能够推向这个市场的。
我想问你，有很多公司在投身迷幻药领域。那么你认为这是一种颠覆性的治疗方式，与传统的抗抑郁药背道而驰吗？
显然有一部分患者到目前为止对任何治疗都没有反应。你认为，从长远来看，允许迷幻药等药物的使用是否也有助于像你们正在开发的产品更顺利地获得FDA对数据的认可？
你知道，我认为迷幻药目前显然是一时的热门，无论是政府层面还是相关公司。我认为这个领域有很多机会。
除了明显存在高度未满足的医疗需求之外，我不想具体谈论我认为迷幻药是好是坏。将这些产品带给患者的重要之处在于药物的调度和控制性质。因此，无论发生什么，迷幻药都将受到高度控制。因此，在商业化方面，这将是一个非常特定的渠道。你知道，从我在Duragesic（芬太尼透皮贴剂）的日子里获得了相当多的经验，这是一个你必须非常小心的特定商业执行机会。
而且这是一个非常……你必须有高度的道德标准和对整个供应链的高度监控，才能将这些产品带给患者。因此，这是一个相当复杂的领域。因此，我觉得我们所追求的具有氯胺酮样疗效和良好患者体验的产品，我们可以通过临床研究在临床上实现，也可以在商业上实现。我认为这两方面结合起来实际上非常重要。要取得成功，两者都需要。
好的，最后一个问题。根据今天的最新消息，FDA似乎又将进行人员变动。
那么这会影响你们近期与该机构的预期互动吗？
是的，我想说的是，从我的生物技术行业角度来看。我认为让机构达到一个更加稳定的状态对我们所有人来说都是一件好事。从阿卡迪亚的角度来看，我会说我们的大部分产品组合，我们的审查团队在整个过程中都相当稳定，我们的大多数产品，当然是后期产品，都在精神病学部门。Tiffany一直是一个相当稳定的力量，审查团队也相当稳定。
因此，到目前为止，预计不会对阿卡迪亚产生特定影响，但如果能达到更高的稳定性会更好。
好的。感谢你们今天参加我们的会议，也感谢大家的收听。