Kent Hawryluk（总裁兼首席执行官）
Katherine H. Saunders（联合创始人）
Richard DiMarchi（联合创始人、印第安纳大学化学杰出教授兼生物分子科学吉尔主席）
Sam Azoulay（首席医疗官）
Pete De Spainv（高级副总裁，投资者关系与企业传播）
Michael Yee（瑞银）
Tyler Van Buren（TD Cowan）
Jonathan Wolleben（Citizens）
Seamus Fernandez（古根海姆）
Annabel Samimy（Stifel）
Leland Gershell（奥本海默）
Jessica Fye（摩根大通）
Srikripa Devarakonda（Truist）
Eliana Merle（巴克莱）
欢迎在场和网络直播中的各位，感谢大家参加今天的肥胖症日活动。我们很兴奋也很荣幸能介绍我们治疗这种全球性慢性疾病的新颖且变革性的方法。我们注意到人们对我们的肥胖症产品组合的兴趣日益浓厚。我们认为这是一个及时的机会来展示我们在实现2026年里程碑方面取得的显著进展。其中最突出的是我们的GLP1 GIP双激动剂前药MBX4291在第四季度的12周MAD数据。
我们曾表示，作为每月一次的药物，展示真正的每月一次给药并提高耐受性非常重要。我们还表示，鉴于这些是黄金标准机制，我们应该期待看到具有竞争力的减重效果。首席医疗官Sam Azuleh将展示我们正在进行的盲法1期研究的初步数据，这些数据展示了这一目标产品概况。我们对MBX4291的所见所闻感到非常鼓舞，这也适用于我们整个不断扩大的肥胖症产品组合，所有这些都建立在我们专有的PEP技术之上。
今天，肥胖症领域的两位领导者也加入了我们。Katherine Saunders是Flight Health的联合创始人兼威尔康奈尔医学院临床医学助理教授，Richard demarchi是印第安纳大学化学杰出教授、MBX Biosciences的科学联合创始人，也是我20多年来在多家成功的肥胖症公司的合作伙伴，包括Marcadia Biotech，Richard在该公司开创了肥胖症多激动剂，帮助彻底改变了该领域。
Saunders博士将概述不断发展的治疗格局以及肥胖症中仍存在的治疗差距。Demarchi博士随后将介绍药物治疗的进展，并作为PEP平台的设计者，讨论其在肥胖症长效治疗药物开发中的应用。然后Sam将展示今天上午新闻稿中总结的MBX4291的初步盲法临床数据。Richard将介绍我们最新的开发候选药物MBX5765。我们称之为imidretin，它在单个分子中结合了其他经过临床验证的机制。
我还将展示imipextide在减肥术后低血糖中的概念验证数据，并在开放提问前提供我们2026年的优先事项和里程碑更新。请注意，我将发表前瞻性陈述。请查看我们SEC文件中的风险因素和其他披露信息，这些文件可在我们的网站上获取。在MBX，我们完全专注于每周一次的Kanvu Paratide以及我们不断增长的肥胖症产品组合，我们相信在这些领域我们可以对患者产生最大影响并创造长期价值。
多个临床阶段项目均旨在成为数十亿美元市场中的同类最佳，目前开发进展顺利。我们的PEPT平台结合了创新的肽设计、可编程前药和脂肪酸酰化，以实现独特的药代动力学和药效学特征。我们通过每周一次的Kanvu Paratide领先项目的PEP方法实现了概念验证。我们去年9月公布了非常积极的2期结果，支持其同类最佳地位，并将在6月的ENDO会议上公布一年的ole数据。
我们希望在芝加哥见到大家。我们有望在下个季度（第三季度）的第二季度开始招募确证性注册3期研究的患者。Mark Hope最近被任命为首席商务官（CCO），领导我们的商业上市规划。转向我们的肥胖症产品组合，我们正在进行的盲法研究有望在第四季度报告12周MAD队列的顶线结果。我们相信初步数据表明，我们可以设计出差异化的PEP治疗药物，通过逐渐上升和稳定的药物暴露实现每月一次给药、改善的耐受性和具有竞争力的减重效果。
MBX5765应用了我们的PEP技术，并在单个分子中整合了多种机制。MBX5765的临床前数据显示出差异化的药代动力学特征，支持每月一次给药以及预期的药效学效应。我们的Triple G GLP1 GIP胰高血糖素联合激动剂或多激动剂有望在下个季度（第三季度）完成候选药物选择。我们在肥胖症领域有非常专注的发现工作正在进行中。肥胖患者人群是全球性的、异质性的且数量庞大，需要多种治疗方法来解决，特别是患者的个体需求。
今天公布的新肥胖症候选药物的临床数据强化了我们成为内分泌和代谢疾病全球领导者的愿望。我们拥有4.4亿美元现金，预计可支撑运营至2029年。今天的项目设置令人难以置信且引人注目。
因此，我现在将发言权交给Saunders博士，由她概述肥胖症市场格局。
非常好。非常感谢Kent，也感谢今天邀请我来到这里。能够谈论这个令人兴奋的领域以及我们正在取得的进展，我感到非常荣幸。让我们首先看一下全球肥胖症患病率。根据世界卫生组织和世界肥胖联合会的数据，我们知道全球八分之一的人患有肥胖症。细分到成年人，这意味着近9亿成年人患有肥胖症，而更广泛的超重类别在全球有225亿成年人。
儿童的数字也令人震惊。1.6亿儿童患有肥胖症。而在超重方面，有3.9亿儿童和青少年超重。在5岁及以下的儿童中，这一数字甚至达到3500万。为了说明增长情况，自1990年以来，肥胖率翻了一番。预计到2035年，全球25%的人口将患有肥胖症。因此，这里的数字确实非常庞大，这使得目前600亿美元的肥胖症市场预计到2031年将增长到900多亿美元。
这种增长确实由许多不同因素驱动。但你可以从三个不同类别来考虑。首先是对我们今天所讨论内容的投资，即GLP1和下一代肥胖症治疗方法。我们正在寻找具有更好疗效和安全性特征的治疗方法。我们正在寻找更多的口服选择和更多样化的口服选择以及不同的给药途径，这些将推动使用率并真正提高药物的依从性和持久性。第二是改善可及性和可负担性，作为临床医生，我们真的希望能帮助尽可能多的患者。
这有望让更多患者考虑这类药物，并以有意义的方式使用它们。医疗保险扩展项目实际上预计在未来两个月内启动，哇，希望这将成为改善可及性和可负担性的重要驱动力。最后，肥胖症患病率的上升和对肥胖症药物的认知度提高，以增加目标人群。从体重指数（BMI）的角度来看复合年增长率很有趣。
当你看一下超重类别、一级肥胖（BMI 30至35）以及二级和三级合并肥胖（BMI 35及以上）时，肥胖患病率在更严重的肥胖程度中最为惊人，即二级及以上肥胖。估计表明，到2030年，40%的美国成年人口将患有不伴有2型糖尿病的肥胖症，而这一人群中近一半正是至少为二级或三级肥胖的患者。
让我们看一下未满足的需求，从我们作为临床医生需要能够帮助全球尽可能多的人的角度来分解这一点，真的很令人兴奋。首先是反应，即肥胖症患者中通过减轻超过20%的总体重而在体重结果和健康结果方面受益的百分比。因此，寻找能提供更高疗效的药物是一个重要目标。第二是预防体重反弹。
我们知道肥胖症是一种需要长期治疗的慢性疾病。我们知道当人们停止使用肥胖症药物时，他们面临快速且显著反弹的高风险。因此，我们确实需要更多的工具和策略来应对体重维持这一重要阶段，而不仅仅是减重阶段。耐受性，许多治疗方法带来的副作用确实会影响依从性和持久性。依从性是指患者服药情况与处方要求的比较，而持久性是指人们坚持服药的时间。
便利性，有哪个患者不希望服用比我们过去使用的治疗方案更方便的药物呢？这方面正在以非常令人兴奋的方式改善，帮助人们不必将其视为生活中的巨大负担。为慢性疾病服用药物，尽可能简单是最理想的。减重质量，我们不仅仅谈论某人能减轻多少体重，还谈论健康结果和生活质量。
这一对话的很大一部分确实是看减掉的是哪种类型的体重。我们知道一定比例的体重是瘦体重，包括肌肉。因此，人们非常关注如何不仅保留肌肉量，还保留肌肉功能以及相关的其他因素。最后是结果。关注不同亚人群是一个很大的未满足需求领域。儿科、老年人——药物对这些不同亚人群的影响以及安全性如何。
我们如何使这些治疗尽可能安全，不仅对儿童和老年人，而且对患有各种不同合并症的人也是如此。因此，让我们稍微聚焦一下胃肠道副作用，这在这个房间里以及更广泛的范围内都是一个重要的话题。我们看到了所有关于副作用的宣传。我们在临床上看到了什么？这些药物的部分作用机制是减缓胃排空，影响胃肠动力。因此，我们当然会看到一些恶心、呕吐、腹泻。
这些副作用对于患者坚持服药的能力确实很重要。恶心、呕吐和腹泻通常是最常见的。我们现在所做的是一个漫长的滴定方案，让人们适应这些药物，能够达到最佳有效剂量。这些事件通常发生在起始阶段和剂量递增期间。为什么这很重要？这很重要，因为有时副作用是轻微的。但当它们不仅仅是轻微的或持续存在时，这才真正影响依从性和持久性。
它们是治疗中断的关键驱动因素，正如我所提到的，因为这是一种慢性疾病，这不是我们想要的结果。因此，目前的标准护理是通过漫长而逐渐的滴定来提高耐受性。这再次影响患者达到所需剂量的能力。因此，目标确实是优化暴露，这可能会提高耐受性并减少所需的滴定步骤。这是一个非常令人兴奋的前景。
因此，最终目标确实是能够为肥胖症提供新的工具，帮助人们实现他们的体重和健康目标，并让他们坚持服药。因此，当你看一下目前的现状时，停药的数字非常糟糕，我们刚刚回顾了许多原因。但看一下实际数字，2型糖尿病患者的停药率略低一些。但45%的人在一年内停药，64%的人在两年内停药。
这是一种需要长期治疗的慢性疾病。在肥胖症患者中，这些数字甚至更高。一年内为65%，两年内为84%。这再次不是我们想要的结果。当患者停止服药时，他们会恢复体重，那么长期治疗患者、达到这些结果然后让他们回到起点，这是巨大的资金浪费。因此，对更具耐受性的治疗方法以及我们能做的一切来让人们获得所需的药物，更重要的是长期坚持服药，存在巨大的需求。
所以我现在将发言权交给Demarchi博士。非常感谢。
确实。非常荣幸来到这里。我从印第安纳州布卢明顿来到这里讨论这个话题。这花了我50年，半个世纪的时间。我曾在洛克菲勒大学跟随后来的诺贝尔奖获得者Bruce Merrifield学习，后来一直站在推进大分子药物化学领域的前沿，将这些优化的肽和蛋白质作为治疗药物。在礼来公司工作了20多年，在大学独立工作了20多年，与Kent Harlech等人一起创办公司。
所以确实非常荣幸来到这里。正如我所说，过去20年，实际上是30年，我一直专注于肥胖症。但GLP1的历史可以追溯到1983年，对吧？大约40多年前，Graham Bell在离开Chiron公司前往芝加哥大学时克隆了该基因。Svetlana Moishev曾在马萨诸塞州总医院的Merrifield实验室与我一起工作，她进行了表征。80年代中期活性成分的发现，哥本哈根的Jens Holz在21世纪初也在做类似的工作，我们看到重点从糖尿病（即血糖控制）转向体重。
Steve Bloom在那年1月在《自然》杂志上发表文章称，向大鼠脑部急性给药可以减少它们的食欲。但还是在那一年，当时我还在礼来公司，与瑞典卡罗林斯卡医院的内分泌科主任Suat Effendik一起，我们提交了一项专利，披露治疗肥胖型2型糖尿病患者四周可以降低体重。这使得礼来公司拥有了涵盖GLP1治疗肥胖症整个领域的专利。
但这被置若罔闻。也就是说，在美国医学协会宣布肥胖症为一种疾病之前，已经过去了20年。治疗它的途径是什么？人们会接受注射吗？你能实现有意义的体重下降吗？你能超越4%、5%、6%达到我们现在所看到的水平吗？因此，在随后的十年里，Amelin公司注册了Ascendatide，它是GLP1的旁系同源物，而不是类似物。曾与我们在礼来公司共事的Joe Cook是该公司的首席执行官。
随后在2009年，辛辛那提大学的教授Matthias Chupp和我（我在布卢明顿）发现，你可以将胰高血糖素用作激动剂而不是拮抗剂，与GLP1结合使用以获得更好的结果。这是我们现在看到的retatrutide中活性成分的开始，它与GLP1的区别在于Victosa是第一个作为类似物注册的GLP1，一种脂肪酸酰化类似物，每日一次药物。请注意，从1983年到2010年，大约四分之一个世纪才达到这一水平。
然后在2010年代，Matthias Chupp和我发现的成果出现在一些里程碑式的出版物中。将GLP1与GIP整合，这是Manjaro、Zepbound、Zepatide（作为肽）和O5的活性机制方法。2015年，三重激动剂，即礼来公司所说的triple G（GLP1、GIP、胰高血糖素）在《自然医学》杂志上发表，同样源自我与现在在慕尼黑的Matthias Chupp合作的实验室。
Saxenda成为第一个注册用于治疗肥胖症的GLP。它不是一个非常成功的产品，对吧？它看起来像那些能降低5%、6%、7%体重的口服化合物。而突破，即2018年的“音障突破”是诺和诺德在3期临床试验中披露，他们使用司美格鲁肽（一种脂肪酸二酰化肽）可以实现15%的体重降低，这在商业上引起了人们对该领域的兴趣。Wegovy于2021年获批，Manjaro（糖尿病用双激动剂）于2022年获批，Zepbound于2023年获批。
我想我们很多人都预计retatrutid作为三重激动剂将在今年或不久后获批。这是一段相当长的旅程，我们从以糖尿病为中心（一种专注于血糖效应、对胰腺的肠促胰岛素效应的药物）转向现在以肥胖症为中心。我将与你分享。在我训练初期，我遇到了Carl Gerasi。你们很多人会知道这个名字。他被称为“避孕药之父”。他告诉我，在制药行业的历史上，很少有药物的影响超过其注册的医学目的。
这就是其中一个案例。这不仅仅是降低人们的血糖。这不仅仅是降低人们的体重。这正在改变他们对自己的认知。这正在改变他们对生活的认知。好的，所以现在的整个重点是从以药物为中心转向以患者为中心。正如Saunders博士与你分享的，我们存在耐受性问题，依从性没有达到需要的水平。有许多患者根本无法耐受这种药物。我们有这种疯狂的算法来达到稳态，需要长达六个月的时间。
这不是我们开处方的典型方式。因此，耐受性和改善的依从性让我在二十多年前就预料到这种情况，因为我们为大分子开发了这种前药化学。这确实是这些物质之所以表现出这种性能的魔力所在。内分泌激素的治疗指数狭窄。我们开始为胰岛素开发这种化学。我对此有所了解，因为你知道胰岛素过量的后果。
你也知道在甲状旁腺激素（PTH）中，钙与葡萄糖同样重要。因此，精确控制药物浓度，以便你可以精确地（关键词，精确地）调节钙水平，这是我们在Kanvu中应用的技术。然后认识到我们可以用它来解决肠促胰岛素（尤其是GLP1）带来的胃肠道副作用问题。其魔力在于我们取两个氨基酸，只是反转构象。你的肽和蛋白质处于反式构型，对吧？
它们像这样排列，这就是为什么它们不会一次分解两个氨基酸。通过战略性地插入一个甲基，我们可以固定顺式构型。在顺式构型中，它容易环化。顺式构型越多，环化越快。顺式构型越少，环化越慢。因此，我们可以控制裂解速度在1小时到1000小时之间，这给了我们精确的控制，因为这是分子内反应，意味着它与浓度无关。
你不必担心剂量，不必担心循环浓度。你会得到相同的裂解速率，非常基于天然氨基酸。所以你在这里看到的，在这些具有每周一次作用时间的脂肪酸酰化化合物的进展基础上，我们能否像在Canvu中所做的那样，在战略位置上在二肽上引入另一个脂肪酸，以消除生物活性，直到环化释放出活性脂肪酸酰化产物，非常类似于替尔泊肽或司美格鲁肽的延长作用时间。
该实体能够与白蛋白结合或处于游离构象（仅占循环中的一小部分）时与GIP或GLP受体结合，这就是我们延长作用时间的方式。这也是我们使峰谷比平坦化的方式，旨在实现类似泵样作用，而无需佩戴泵。所以我们稍后会回来讨论一些临床结果。
现在我将发言权交给Sam。
谢谢Richard。我非常、非常兴奋来到这里，在大家面前展示MBX4291的初步结果。这是一个很好的故事。我不会直接进入结果。我会让大家稍等一下，首先从MBX的指导原则开始，这些原则真正引领着我们的战略。我们确实相信，在肥胖症领域，每月一次给药且具有改善的耐受性存在巨大的机会。正如Richard所说，我们正在使用我们的PEP平台。
我们将优化我们分子（肽）的药代动力学，以获得独特的、高度差异化的特征，目标是每月给药时实现逐渐、平坦和持续的暴露。当你实现这一点时，你应该会获得更好的耐受性。这正是我们想要的。所以这是我们的战略。我们展示了图表，我们从1月份开始展示这个图表，但这个故事早在那之前就开始了。它始于建模和动物临床前数据，我们得出了这里药代动力学方面的产品特征，我可以在这里用绿色展示给大家。
你在这里看到的绿色部分是我们的特征。我们将其与你们都非常熟悉的产品进行了比较。替尔泊肽，无需多介绍，是一种GLP1 GIP双激动剂，已上市，每周给药。但我们也将我们的产品药代动力学特征与正在开发的每月给药的Medseran097i进行了比较。我们说我们想要逐渐上升。这里的意思是平稳上升到达峰时间，看起来非常平滑。我们与替尔泊肽和Met 097I进行了比较。
看看这条曲线有多陡峭，它多么迅速地达到达峰时间。我们知道这与胃肠道不耐受有关。当你再次看替尔泊肽时，你会看到由于每周给药，达峰时间前后的波动。但这并不是你真正想要的。你想要的是像这样平稳、稳定、没有峰值的东西。这再次与胃肠道不耐受有关。
达峰浓度周围的波动越大，耐受性问题就越多。所以再看Met097 I，你会看到浓度缓慢下降，他们提到达峰浓度一半时间（作为半衰期的良好替代指标）为21天。你想要的是达峰浓度一半时间尽可能长，尽可能接近达峰时间。为什么？因为峰谷变异有限、较小，所以一方面改善耐受性，另一方面肯定改善每月给药的给药 schedule。这正是你在这里想要的。
他们提到21天，我们的目标是超过21天。好的，这就是我们想要的。这就是故事的开始。现在我要谈谈MBX4291，我们的GLP1 GIP双激动剂，目标是每月给药。我们设计了一项正在进行的1期临床试验。这项研究正在进行中。所以我要向大家展示的数据仍然是盲法的。所有临床数据都是盲法的。我们将治疗组和安慰剂组的数据混合在一起。
所以这项1期研究分为三部分：SAD（单剂量递增）、MAD（多剂量递增）以及另一项多剂量给药（A部分为SAD，B部分为MAD，最后一部分为C部分），你会看到差异，每一步都为下一步提供信息。SAD为MAD提供信息，MAD为最后一部分提供信息。我们的目标人群是BMI等于或高于30的受试者。因此，我们看到的一切都可以外推到更大的超重患者人群。
我将花一些时间在SAD上。SAD有五个队列，我们正在评估从15毫克到180毫克的五个剂量。每个队列有八名受试者，六名治疗组，两名安慰剂组。MAD是每周给药，可能在四周每周给药后进行每月给药，同样是目标人群，我们有三个队列。每个队列有八名受试者，六名治疗组，两名安慰剂组。最后也是最重要的C部分再次针对目标人群，我们之前提到可能会进行第二个队列。我们确认将进行第二个队列，每个队列将包括30名受试者（更大的超重受试者人群），20名治疗组，10名安慰剂组。其中一个队列将包括四周每周给药，然后每月给药，总暴露时间为12周。这项研究尚未开始，但按计划将在今年第四季度如承诺的那样交付结果。所以我们在这方面进展顺利。那么研究目标是什么？
与任何1期研究一样，首要目标是评估安全性、耐受性，以及找到最大耐受剂量。特别关注胃肠道耐受性、恶心、呕吐、腹泻。我们希望找到最佳的简化剂量滴定方案。次要目标是药代动力学。我们想要每月给药，所以药代动力学对于确认每月给药的潜力至关重要。第二个次要目标是药效学效应，即体重减轻。
最后一个目标是确定将推进到2期的剂量和滴定方案。所以这是本研究的目标。希望我能让大家等到最后一张幻灯片。下一张。现在是SAD。我可以向大家展示SAD的药代动力学结果。在这张药代动力学图中，有四个剂量。四个剂量，我们从15、60、90和180毫克单剂量开始。120毫克的队列仍在进行中。
我们能在这里看到什么？我们看到剂量比例性药代动力学。剂量比例性已实现。但非常重要的是，单剂量后浓度逐渐增加并持续。你看，逐渐、平稳且持续的浓度看起来与我们的目标产品概况非常相似。所以我们几乎可以打勾说，我们已经实现了第一个目标，看起来像我们的目标产品概况。所以我们喜欢比较，再次看替尔泊肽和Met097i。达峰时间（TMAX）对于两种产品都是极其重要的参数。
替尔泊肽2.5毫克和MED097I 1.6毫克单剂量的达峰时间最多在两天内达到。我们知道这里的爆发效应与胃肠道不耐受有关。那么与我们的产品相比如何？我已经给了大家一些见解，但看看60毫克MBX4291（蓝色）和90毫克单剂量（绿色），这里是90毫克和60毫克，再次与替尔泊肽和Met097i比较，你会看到我们的达峰时间显著延迟，比两天延迟了13到14天，并且浓度持续。
所以我们已经可以说MBX4291具有自滴定药代动力学特征，预计可改善耐受性。这不是我们凭空说的，我们已经知道如何通过这种药代动力学来改善耐受性。那么SAD（单剂量递增）的耐受性如何。这里有15、60、90、180毫克的八个受试者。再次强调，研究仍为盲法。因此，这个不良事件概况（重点关注恶心、呕吐和腹泻）在本报告中包括了安慰剂。
看15毫克，只有一名受试者出现腹泻（轻度腹泻），实际上胃肠道相关效应存在剂量反应。从15毫克到180毫克，不良事件增加。这正是你想要展示的，尽可能提高剂量，推动剂量以获得耐受性。60毫克没有不良事件。90毫克有三名受试者，各有一名出现恶心、呕吐和腹泻，共四个事件。180毫克是最大耐受剂量，有七名受试者（有趣的是，八名中的七名）出现恶心、呕吐或腹泻发作。
因此，我们可以得出结论，存在剂量反应，从15到90毫克单剂量耐受性良好，胃肠道相关不良事件为轻度。180毫克达到最大耐受剂量。再次提醒，120毫克的队列仍在进行中。这就是SAD，我要暂停一下，因为下一张幻灯片是你们想看的。这就是MAD。MAD中，MBX4291以每周30毫克的剂量给药，随后是四倍剂量，即120毫克单剂量。在这四周之后。
这是剂量，非常重要。我们使用了四倍剂量。你可以看到存在蓄积。每次给予30毫克，药物会蓄积，这正是你想要看到的。这里你看到活性肽的浓度持续。顺便说一下，记住MBX4291是前药。这里我报告的是活性浓度。与SAD一样，这是前药的活性浓度，不是前药本身，而是你真正想看到的活性部分。
这里的橙色是MBX4291 180毫克，即最大耐受剂量。记住。我们达到了几乎相同的浓度，但治疗模式非常不同。非常、非常不同。相对快速的滴定（四周），你达到180毫克，获得与180毫克单剂量（最大耐受剂量）相同的浓度。但这里我们有完全不同的耐受性特征。完全不同。我将有一张专门的幻灯片展示耐受性特征。
所以我们可以说MBX4291有可能通过重复每周起始剂量进行自滴定，从而对四倍高剂量具有更好的耐受性。再次与Met 0971比较，其达峰浓度一半时间为21天。大约20到21天。正如我所说，这是半衰期的替代指标。你想要的是达峰浓度一半时间尽可能长，以改善耐受性并增加每月给药的可能性。这里的治疗模式相同。
MET097I每周0.8毫克，四次，随后1.6毫克单剂量。与MBX4291相同的治疗模式：每周30毫克，四次，随后120毫克。我们观察到这里的达峰浓度一半时间为26天，而Met097I为21天。5到6天的差异非常重要。在减少峰谷比和增加每月给药可能性方面非常重要。
这可能是最重要的幻灯片，现在我们到了这里。体重减轻情况如何？再次强调，研究仍为盲法。所以我在这里报告的是8名受试者（包括治疗组和安慰剂组）的7%体重减轻，范围为0%至16%。耐受性方面，非常显著。八名受试者中只有一名出现胃肠道相关不良事件，且为腹泻。首次给药后出现腹泻，没有恶心、呕吐，也没有严重不良事件。否则，我们对耐受性特征非常有信心，没有看到任何意外情况。非常好。
现在我将总结这些数据。MBX4291设计用于每月一次给药，具有良好控制的持续浓度。凭借持续浓度和改善的耐受性。1期SAD的数据显示药代动力学特征支持自滴定每周诱导方案和真正每月一次方案的潜力，包括剂量比例性、活性肽28天的持续浓度以及15至180毫克四剂量队列中剂量依赖性胃肠道相关不良事件。
MAD的初步数据（第一个MAD队列）在每周30毫克诱导剂量四次后给予120毫克四倍剂量，表明活性肽逐渐蓄积。八周内八名受试者（仍为盲法）平均体重减轻7%，范围为0至16%，整个八周内仅发生一次腹泻事件。我们也按计划进行更大队列的12周研究，并应在2026年第四季度（今年）交付这些结果。
谢谢，我现在将发言权交给Richard。
好的，我回来了，看看我们到哪里了。这是关于amicritin的讨论，丹麦的人们称之为amicritin。正如我所说，达到这种复杂程度花了我半个世纪的时间。当我第一次设计Umalog时，只是反转两个氨基酸，人们问我怎么知道这会是安全的？人们等了60年才得到天然序列，而我们现在正在做如此复杂的事情来推动更好的药理性能。
其根源是indacrus双 amylin 降钙素受体激动剂，这是在GIP和GLP联合激动剂之后出现的，基于我提到的我与Matthias Chupp所做的工作。1987年成立的Amylyn公司是amylin领域的先驱。Ted Green和Garth Cooper成立该公司是为了开发amylin拮抗剂。因为在胰腺中发现的那些淀粉样物质被认为是病理性的，必须被阻断。
这很快转向了后来成为prematide的药物，一种短效注册的amylin激动剂，它从大鼠序列中借用了三个氨基酸，使人类序列具有可溶解的生物物理特性，使其成为一种药物。它最终不是一个非常成功的药物。它用于除胰岛素外治疗餐后血糖波动，对肠道有强效作用。这一切都早于Bieta的使用。北欧生物科学公司随后推进了这种双激动作用的概念，招募降钙素，如你所知，降钙素是一种获批用于治疗骨质疏松症的产品，但也具有一定的抑制食欲和减轻体重的能力。
正是诺和诺德的Thomas Cruze将这一概念提升到了另一个水平，他稳定了肽的构象，在其上添加了脂肪酸，使其成为每周一次的实体，即你所知的cagralinotide。Thomas是一位非常有能力的化学家。他也是司美格鲁肽的共同发明人。诺和诺德继续注册或正在注册cagrolinotide，并有望将其与司美格鲁肽混合，即你所知的cagricema，然后是整合三种活性（GLP1、降钙素和amylin）的单分子。
所以这有很长的历史。我们的分子是基于我们用新型化学稳定的DACRI构建的。它在体外对GLP1、GIP具有强效作用，对胰高血糖素作用较弱，对amylin降钙素血清素受体具有相当强效且平衡的作用。我们在啮齿动物中对该分子进行了表征。amylon活性在肥胖大鼠中最为显著。肠促胰岛素活性在肥胖小鼠中最为显著。然后为了药代动力学目的，在瘦食蟹猴中进行表征，并注意这些猴子的药理学。应激、食欲以及这些瘦动物的体重影响。
所以我在这里报告的是这种omicritin的前药。所以这不仅仅是诺和诺德所说的第一个具有GLP1单激动剂的omicritin。这具有联合激动剂。它还带来了GIP，就像Zeppbound具有GIP一样，并与DACRA整合，通过化学方式形成前药，以延长其作用时间，改善峰谷比，最大限度地减少Sam刚刚提到的联合激动剂肠促胰岛素单独带来的胃肠道不良效应。
你可以看到我们在这些啮齿动物研究中观察到了更高的疗效和耐受性。我们正在将其作为单分子推进，而不是混合物，这应该有助于将其开发为可上市产品。这里是瘦食蟹猴的特征，绿色部分。正如Sam向你展示的，对于联合激动剂的前药，你可以看到这种非常平坦的泵样暴露，活性omicron对这些四种受体有活性，并具有一定的胰高血糖素作用。
你可以在蓝色部分比较SEMA暴露、cagralinotide暴露和novoamicritin，它们被设计为每周一次药物。这与你刚刚听到的故事相同，即以慢性方式治疗，维持精确的药物水平，但不会达到这些过高的水平。对于那些不了解化学的人，我想你电脑、电视和珍贵的电子设备上都有浪涌抑制器来保护它们免受高低电压的影响。
我们在分子层面所做的是保护你的肾脏、胰腺、肝脏和大脑免受过高和过低水平的影响。有什么比这些器官比你的个人电脑更珍贵呢？在开发过程中，对该化合物进行毒理学评估时，我们在这些非人灵长类动物中进行测量。你在这里看到的是与我们通常给予肠促胰岛素和omecritins的剂量具有竞争力的剂量。事实上，这略高于你可以给予cagrolinotide分子的剂量，因为cagrolinotide分子由于胃肠道不适具有如此严重的不良效应，正如我在premolinotide中与你分享的，我们在猴子单次给药后三周内看到体重显著下降，尽管这些不是肥胖猴子。
但这是工业强度的药理学，旨在毒理学研究。50纳摩尔/千克。而在肥胖大鼠中，我们使用2至10纳摩尔/千克。但这让我们了解我们是否改善了治疗指数。答案是肯定的。我们没有看到喷射性呕吐。在这些非常高的肠促胰岛素Dacra活性浓度下，我们确实看到了不适，但比我们在对比单一物种中看到的要轻得多。所以在疗效和安全性方面，一加一大于二。我们将在一份受人尊敬的同行评审期刊上发表所有故事。在结束时，我很乐意回答问题，只是为了反映MBX已经建立了非常好的化合物组合，这些化合物建立在我们50年前在曼哈顿东区Merrifield实验室开始构建的合成化学能力之上，生成专注于药理学而非仅仅生理替代的分子，使用这些脂肪酸来延长作用时间、提高原子效率、改善生物清除。
脂肪酸不会带来大分子聚乙二醇那样的毒性。还使用这种设计来整合两种和三种活性，现在是四种和第五种的一点。所以今天我们与你分享，我们选择了这种前药omicritin作为每月一次的药物，对于那些想要更精确暴露的人，可以更频繁地使用。今年晚些时候，我们希望为你带来基于联合激动剂工作的三重激动剂。所以我就讲到这里，再次感谢Kent和Pete邀请我加入你们。
谢谢。
谢谢Saunders博士、Demarki博士和Azule博士的精彩讲解。对于网络直播中的各位，你们可以感受到这里房间里的能量。所以我想继续讲另一个项目，即2期概念验证研究，针对减肥术后低血糖（PBH），包括对患者进行三次混合餐耐受性测试，在两种不同剂量水平的imipextide下进行，最初用于建立基线值。提醒一下，imipextide是一种脂肪酸酰化GLP1拮抗剂，半衰期为90小时。
正如我们在这张幻灯片上看到的，左侧显示imipextide使血糖最低点较基线增加约20%至35%，右侧显示胰岛素峰值降低10%至45%。此外，100毫克剂量下90%的患者和200毫克剂量的imipextide下100%的患者血糖最低点增加，100毫克和/或200毫克imipextide下10名患者中有8名实现胰岛素正常化（即大于或等于70毫克/分升）。基于这些关键生物标志物的变化，imipextide在PBH中实现了概念验证。我要感谢参与Steadi研究的患者和研究者以及我们敬业的MBX团队。
鉴于我们越来越多的肽类治疗候选药物以及我们的战略重点，我们不会投入额外资源进行2b期研究。我们认为MBX4291的初步数据表明，我们可以设计出具有潜在同类最佳特征的差异化PEP新型PEP候选药物。值得注意的是，我们展示了真正的每月一次暴露，达峰浓度一半时间约为26天，而met 097i（单激动剂）报告的达峰浓度一半时间为20至21天。记住，在8周内平均体重减轻7%，这是在4周诱导期和单次每月剂量的4291之后，自滴定药代动力学特征（达峰时间约2周）帮助患者耐受药物。
再次强调，8周内仅发生一次胃肠道相关不良事件。我们按计划在第四季度公布12周MAD队列的顶线结果。MBX5765应用我们的PEC技术，在单个分子中结合多种已验证的抗肥胖机制，我们称之为omicritin。如你所见，临床前数据显示差异化的药代动力学特征，我们相信支持每月一次给药、优异的疗效和改善的耐受性。因此，在MBX，我们完全专注于两个领域：Canvuparatide（按计划下个季度开始招募确证性注册3期研究）和我们不断增长的肥胖症产品组合。
在这两个领域，我们看到了帮助改变患有内分泌和代谢疾病的人们生活并创造长期价值的最大机会。回顾我们2026年的一些关键里程碑：我们将在第三季度启动注册和确证性3期研究。第四季度将公布顶线结果。正如我提到的，我们有4.4亿美元现金，我们相信这将支持我们的运营至2029年。这是一个巨大的准备。我真的为我们团队的努力感到自豪，并对我们的未来感到兴奋。
有鉴于此，我将开放提问。我先从前面瑞银的Mike E开始。
就我们三个人。嗨，下午好。我是瑞银的Michael Yee。感谢精彩的演讲，也很高兴看到Richard也在这里。也许有两个问题。首先关于MAD给药，初步盲法数据很好。你能谈谈你的研究设计和药代动力学设计预期提供什么吗？是否预期提供比替尔泊肽更多的药物，以便获得良好的耐受性。但随着你继续增加剂量，无论是在这个剂量还是后续队列中，是否有更多药物可用，从而可能有更好的疗效。
也许描述一下你对第一、第二和第三队列可能看到的目标。第二个问题是关于amocretin或amicritin项目的披露。我注意到它实际上是带有Amlan的triple G，但你能否就平衡的降钙素amylin受体递送是好事还是坏事发表看法，因为laurelintide特别不作用于降钙素，这是非常差异化的，以及这是否是正确的方向。谢谢。
谢谢Mike。关于MAD给药方案的问题，我先请Sam回答，然后Richard回答第二部分。
是的。谢谢Mike。我认为我们已经观察到的4291 30、120的情况，如你所见，可能在5毫克TAS hepatide的浓度范围内，但这不是我们唯一关注的，因为药效学效应可能不同。记住，它也是GLP1 GIP双激动剂，但可能对体重减轻有更强的药效学作用。所以这是我们稍后会探索的。
Richard，关于我们的emicritin（发音不同而已，我们称之为amicritin）。好的，
让我补充一下Sam所说的。我坚信性能是最重要的标准。我经常说，在礼来公司努力开发注射产品的时候，如果你有一种救命疗法，人们会倒立着往眼睛里注射。好吧。也许再生元实际上证明了如果人们患有视网膜疾病，他们会往眼睛里注射。所以当我开发这种化学时，一切都是为了性能。更高的疗效、更高的安全性、更好的耐受性。
我们将处理与商业化相关的其他因素。我对MBX在PTH方面所做的工作以及现在前药的出现感到非常鼓舞。我再次回到1996年，当时我和Suat effendic获得了在肥胖人类受试者中降低体重的专利。四名受试者，四周。好吧。但这预示了我们的发展方向。所以在体外、体内，Inverita将其用于患者，让我看看发生了什么，然后我们可以决定如何进一步优化。
至于omicrotins，目前这是一个不太清晰的故事。Allura，你记得，是一种DACRA，可能不如DACRA，因为它在amylan受体的一种亚型中活性降低。我对降钙素不太确定。礼来公司必须对此发表看法。我们只能以自己的数据为指导。当我们去除一种亚型活性时，我还没有发现我们可以保持我们所追求的全部疗效。当我们去除降钙素或amylin活性时，性能最好的分子具有R1、R2、R3、amylin受体的完整级联，并具有降钙素受体。
记住，我们一直在使用降钙素作为治疗药物。所以对于那些有担忧的人，有理由考虑它。但我没有看到任何安全方面的问题让我退缩。我一直是胰高血糖素的大力支持者，人们试图告诉我我会遭雷击之类的。在过去的20年里，我们已经展示了如何将其与其他激动作用协同使用。所以前药是延长作用时间的东西。Ellora具有延迟清除，峰谷比更平坦。
没有前药那么好。除非另有证明，在我看来，他们报告的改善，如果在后续比较适当化合物的研究中继续保持，可能部分或全部归因于改善的药代动力学。如果是这样，我认为我们的前药应该更加有吸引力。
谢谢Richard。让你了解Richard将药物转化为上市药物的精通之处，他之前没有提到的是，他曾担任礼来和诺和诺德的集团副总裁，我听说这类似于棒球运动员同时为洋基队和红袜队效力。这是一个非常独特的视角。所以我相信你们很欣赏他今天的参与。我看到Tyler Van Buren，我们能给他一个麦克风吗，或者他可以大声说一下，Tyler，给你。
非常感谢。我是TD Cowan的Tyler Van Buren。感谢演讲。只是关于MAD的后续问题，当你看到最后一次每月剂量时，暴露看起来比Metsera候选药物更好，显然你可能会导致更大的体重减轻。所以我很期待看到未来的队列，但你能否将该项目与你所看到的安进Maritide数据进行比较，并谈谈你对该候选药物的看法？
另外，关于维持期峰谷变异，显然4291在维持期的峰谷变异会更低。那么这有临床益处吗？也许。
我们先请Sam回答，Richard也可以补充。我们会回到幻灯片作为参考。
是的，我认为在变异性方面，达峰浓度时间更长，达到26天，这确实与峰谷变异一致。目标是小的峰谷变异，真正是为了最小化峰谷比，我认为Richard提到输注样是最好的例子，实际上是随时间稳定的。这正是我们再次追求的，我们已经开始在这里展示，当你看到浓度比较时，不仅仅是药效学效应。
因为它可能对体重减轻和耐受性有不同的药效学效应，我们已经观察到的30/120的优异结果显示出与Medsera或任何其他药物相比非常显著的耐受性特征。
回想一下，Maritide本质上是一种抗体，与其药代动力学特征有关。所以你真的会看到这里反映的爆发效应。迅速达到达峰时间。Richard，关于这一点有什么补充想法吗。
Maritide在许多圈子里是一种有趣的物质，也是一种有争议的物质，因为如你所知，它是一种GIP拮抗剂激动剂。它是一种阻断GIP作用的抗体，他们半合成地添加了一种高效GLP1激动剂。它的使用剂量相当高，对吧？数百毫克。我认为在2期研究中，他们几乎用到了750毫克或更多。我认为这种化合物的成功很大程度上取决于GIP拮抗作用是否能在单独GLP的基础上增加一些东西。
以及相对于GIP激动作用是否有独特的贡献。这就是争议所在，即你如何能让GIP激动剂和拮抗剂看起来做同样的事情？我想起了Fitzgerald的说法，更高智力的一种形式是能够在脑海中持有两种对立的力量而不失去理智。对吧。所以也许这就是其中一种情况。让数据说话。我非常支持做实验。让我们看看数据，然后尝试解决这个问题。一年前发表的结果只是表明它在机制上是不同的，GIP拮抗作用实际上是在促进GLP激动作用。
它使GLP成为超级激动剂，而不是阻断GIP作用。但我不是最了解情况的人。不仅仅是安进。哥本哈根有一家公司，Jens Holtz参与其中，叫做Antag。拿出数据，然后我们再解决这个问题。
谢谢。Citizens的John Wollenben，请给个麦克风好吗？
感谢举办此次活动。我是Citizens的John Walben。想知道你能否谈谈4291中GLP和GIP受体的相对效价，以及在一名患者中观察到八周16%的体重减轻。你能否谈谈不同的药代动力学特征如何改变这些患者的达峰减重时间？
Richard？谢谢John。
所以该化合物的设计尽可能少地进行改变。我曾参与过药物开发项目，在试图追求极致时，我们同时改变了几件事，最终失败了，因为你不了解发生的相互作用。所以这个分子被设计成具有类似替尔泊肽的性能，结构独特，结构专有，在这两种受体上的平衡与人类受试者中的替尔泊肽非常相似，然后将该物质制成前药。
所以我们的目标是改变药代动力学，而不是改变分子作用机制。
我看到古根海姆的Seamus Fernandez有问题。
谢谢提问，Kent。有几个快速问题。首先，你能否帮助我们更好地理解完整的耐受性特征？我们谈到了胃肠道不良事件，但我认为我们在其他图表中也看到了其他潜在的不良事件。所以提供注射部位反应等动态的背景会很有帮助。但我知道这些是特定的胃肠道不良事件，另外，也许请医生谈谈注射频率对患者脱落的影响。
特别是，每月一次可能对你的实践有什么影响？与更少频率的注射特征相比，更好的耐受性特征是否更重要？
关于问题的第一部分，很简单，这是一项正在进行的盲法1期试验。我们在这个表格中分享的是单剂量递增的耐受性，我们重点突出了Saunders博士提到的三种胃肠道相关不良事件，这些是与这些肠促胰岛素最常相关的，也是我们感兴趣的，没有严重不良事件。正如Sam所说，总体而言没有意外情况。在MAD中，回想一下，在这个非常短暂的一个月诱导期和单次每月剂量后，只有一次腹泻、恶心或呕吐事件。
Saunders博士，你能否详细说明给药频率和患者偏好？是的，
当然。很好的问题。所以当你看什么实际上导致更好的体重结果和健康结果时，我们经常谈论的两个指标是依从性，即患者服药情况与处方要求的比较。例如，他们是否漏服剂量，是否服用半剂量等等，以及持久性，即人们坚持服药的时间。由于肥胖症是一种慢性疾病，人们需要长期服药才能达到最佳结果，然后长期维持这些结果。
我的任何每周服药的患者都希望改为每月注射，而不是每周都要注射。人们经常在旅行或忘记时漏服剂量。所以能够每月一次对获得这些结果非常有利。然后谈到什么实际上导致这些结果，是耐受性更重要，还是使用更方便更重要？两者都很重要，绝对两者都很重要。所以我们能做的一切来改善耐受性、改善使用便利性，都会带来更好的结果。
我也非常同意这个观点。世事轮回，这让我们回到了90年代末，当时我们都专注于肌肉减少症。我认为我们看到的是，当我们减轻体重时，老年受试者在一定程度上患有肌肉减少症。毫无疑问，如果你能找到一种安全的物质（强调安全），睾酮能像其他物质一样增肌。但同样，它不被视为适合长期治疗。
如果我们能找到一种能够安全地为老年受试者增肌的物质，作为独立药物会很棒，作为肠促胰岛素的添加剂或整合剂也会很棒，不是吗？
我喜欢提到的“精确”，这让我想起了我们的PEP平台。精确内分泌肽。嗯，Pete给我手势了。
还不是那个手势。只是在线上有问题。也许你或Sam可以回答。请确认在4291的SAD和MAD数据中，我们没有看到任何值得注意或令人担忧的注射部位反应。
是的，我绝对可以确认这一点。我会说注射部位反应没有问题。我的意思是，我们观察到一些反应，但没有令人担忧或关注的问题。
好的，我看到后面有个问题。倒数第二排，有人举手。是的。那里。谢谢。
嘿，很好。早上好。感谢回答我的问题。我是摩根大通的Jessfy。首先想问一下MAD。基于B部分队列，我猜MAD的B部分是每周30毫克，随后每月120毫克。这是目前最喜欢的方案吗。你能否确认这是否是C部分的方案之一。C部分的另一个剂量组合或方案是什么？第四季度的披露是针对C部分的一个MAD队列还是两个。
第二个问题是给Saunders博士的商业问题。只是一个高层次的问题。你如何看待注射剂在这个大市场中的地位，以及口服药物在市场中的地位？谢谢。
我来回答第一部分。这是一项正在进行的1期试验，正如Sam所说，SAD四周MAD为C部分提供信息。我认为Sam说得有点保守。我们选择第一个MAD队列（B1队列）确实做得很好。我们会看看最终为C部分决定什么。但我想明确的是，C部分尚未开始，剂量方案的最终决定也尚未做出。Saunders博士，你今天很受欢迎，回答问题吧。关于口服替代方案的问题。
老实说，我认为我们有越多选择越好，因为不同的人想要不同的东西，不同的人对不同的东西有反应。口服药物目前的主要作用是治疗起始，然后，考虑到现有口服药物与注射剂的疗效，如果人们使用口服药物达到最大剂量并需要升级，我们会将他们转换为注射剂。我们的大多数患者，当他们知道有口服选择时，会说“天哪，我能从注射剂换成口服吗？”
但当我们解释差异时，尤其是如果有人正在使用高剂量的注射剂，口服可能不适合他们。所以他们大多数选择继续使用注射剂。我认为，现在人们不再觉得为肥胖症使用注射剂是个疯狂的想法了。当我们说服人们每天注射时，有点困难。但如果某种药物有效且耐受性良好，人们就会使用它。所以简而言之，两者都有作用，我认为口服更多用于起始，而注射剂目前是更有效的药物。能够每周或每月一次，而不是每天服用，对很多人来说绝对非常有吸引力。
看到后面第二排也有个问题。你能……对不起，我从这里看不太清楚，但请把麦克风传下去。是Kripa吗？请自我介绍一下。
我是Truce的Kripa。非常感谢回答我的问题。那么在替尔泊肽和4291之间，你们显然在不同的时间框架达到达峰时间。服用4291的患者在前两周的食欲抑制可能有差异吗？这将如何演变？另外，DiMarchi博士，回到PEP平台，环化速率的可调性如何？也许从生命周期管理的角度来看，未来有可能每季度一次吗？
谢谢。
我们先请Sam回答，然后Richard。
我认为这不会对食欲抑制有任何影响。我们甚至从第一个B1队列就看到，八周后平均体重减轻7%。所以我认为这不会有显著影响或任何影响。
博士，PET平台。这种化学非常通用。正如我所说，你可以从1小时到1000小时，没有终点，没有辅因子，分子内反应，全部取决于时间、温度。这不是挑战。我们只需设定我们想要的速度。你刚才问的更大挑战是，你能做一年一次、半年一次吗？剂量会有多大？因为现在你要给予365天的药物，而不是一天的药物。你要用什么作为 protractor？
因为我们这里建立的是基于白蛋白或血浆蛋白（主要是白蛋白）作为储库。循环储库，其半衰期为21天。对吧。所以无论你是否转化为活性实体，它所结合的白蛋白都会消失。对吧。所以你有非生产性清除。所以你必须引入第二种机制来延长作用时间。我们已经发表了一些相关内容，这不是讨论的场合，但这是可能的，也是我有兴趣继续研究的。
是的，我们在研究。我们到最后一个问题了。Pete，你可以引导一下。请提问。麦克风来了。
太好了，非常感谢，我是巴克莱的Ellie Merle，感谢你让我提问。祝贺取得的数据。我有一个快速的后续问题。关于你添加到1期或C部分的第二个剂量方案，你能否详细说明你对此的考虑？特别是你提到的另一种潜在给药方案，你可能在探索什么，以及我想已经有人问过了，但想确认一下，我们今年晚些时候的数据更新会包括C部分的第二个队列吗？
谢谢。
我来先回答。谢谢Ellie。我们承诺如之前指导的那样，在第四季度公布第一个12周MAD队列的结果。我们今天也宣布打算进行第二个队列。其时间安排我们尚未确定，但关于我们的考虑，我让Sam再谈谈想法。
是的，我们很清楚第一个队列将是每周给药四周，然后每月给药，总周期为12周。这是我们现在的想法。所以我们必须确定的是我们将在这个队列中探索的剂量。
基于Sam分享的MAD B1队列数据，我想你可以理解为什么我们对在C1队列中推进该给药方案感到非常兴奋。
有鉴于此，我认为我们可以宣布肥胖症日活动取得成功。感谢大家的参与，祝大家今天剩下的时间愉快。