伊丽莎白·H.Z.·汤普森（研发部负责人）
托马斯·加纳（首席商务官）
身份不明的发言人
内文·奇特尔（加拿大皇家银行资本市场）
感谢大家参加下一场会议。我是内文·瓦格塞，来自资本市场，今天与阿卡迪亚制药的马克·谢纳、汤姆·加纳和桑吉夫·帕塔克一起。好的，我们直接开始吧。我知道很多这类对话通常都是从讨论New Plazid和Debut的商业发展轨迹开始的，我保证我们也会谈到这个。但我认为最近很多投资者关注的焦点是remlofanserin。所以我想从这个话题开始，或许你可以谈谈你在remlofanserin与Pimavanserin之间观察到的一些临床前差异，以及这些特性如何使这一新一代药物有可能在ADp中显示出疗效，还有你从之前的PIMLA试验中看到的哪些结果也给了你这样的信心。
好的，这是个很好的问题。首先。Remlifansin和Pimavansin之间最大的区别是我们已经能够消除或减轻QTC间期延长的问题。我们在体外研究的非临床数据中看到了这一点，现在在临床中也看到了。这使我们能够增加剂量，增加暴露量。我们从pimeransirib项目中了解到，如果我们能在平均水平上提供更高的暴露量，这有助于获得更好的疗效。
这是总体上关键的非临床区别。否则，效力以及功能效力通常相似，如果不是 slightly better的话。但区别在于QTC。现在我们从Pimavanserin项目中学到了很多东西，特别是四点。第一，对于ADp项目，我们需要一个专门的项目。需要几项研究，而我们在Pimavansin中只有一项针对养老院ADp患者的研究。所以我们正在解决这个问题。我们还了解到，如果我们纳入更多患有严重精神病的患者群体，我们会得到更好的效应量。
我们正在我们的项目中纳入这样的患者群体。第三点，我们了解到最好有一个高度敏感的终点。我们在Pimavanserin项目中使用了几个。现在我们使用SAPS H&D，我们发现它在不同研究中心、不同研究中表现良好。它们对变化敏感，对与安慰剂的差异变化也敏感。最后，我最初提到的一点是，我们在暴露反应临床模型中看到，服用Pimavantoid达到较高血药浓度的患者，平均疗效更高。
如果我们能将暴露量提高到更高水平，我们认为这也会带来更好的疗效，而且我们能够做到这一点。我们的remlifentrin项目有两个剂量，30毫克剂量，相当于pivavanterin的34毫克或duplazid剂量，然后我们有60毫克剂量，应该能提供双倍的疗效。现在所有这些都将有助于提高技术和监管成功的概率。我们认为还有其他优势。remlafanserin的半衰期更短，在老年人中约5到6天达到稳态，而Pimavanserin在老年人中需要12到14或15天。
因此也有可能更早达到疗效。
明白了，明白了。在这些试验中，你能谈谈试验的进行情况，试验到目前为止的进展如何，以及你采取了哪些策略来减轻我们可能看到的一些安慰剂反应吗？
是的，安慰剂反应很重要，试验的进行也至关重要。我们有经验丰富的人员负责Pimavanserin项目，所以我们知道我们擅长选择研究中心、进行试验，以及培训工作人员、研究人员等。我们正在做的不仅是严格培训他们关于终点、患者选择，还以盲法进行监测，并与他们保持持续互动。我们对现在拥有的研究中心感到有信心，就安慰剂反应而言。
我们了解到，如果我们使用生物标志物纳入确诊的阿尔茨海默病精神病患者群体，如果我们减少异质性，如果我们能够令人信服地排除那些可能患有我们过去——像我这样的临床医生、医师过去称之为假性痴呆的患者。看起来像ADp，但它不是神经退行性疾病。可能是因为其他精神症状，那么我们的安慰剂反应会更低，信号检测可能会更高。
我们正在做所有这些。我们通过生物标志物来实现这一点。所以我们确认AD的诊断，然后对研究人员进行非常严格的培训。这比Pima Manspring项目要严格得多。明白了。
明白了，是的。那么你能提醒我们试验的检验效能是多少，以及你认为在该hd的主要终点上，什么构成有意义的差异吗？然后我还有一个单独的问题，假设这进入三期试验，通常在更大规模的三期试验中，我们会看到效应量的压缩。那么你认为在即将到来的二期试验中需要显示什么，才能让你有信心，更大规模的三期试验以及潜在的疗效压缩仍然可能产生具有统计学意义的结果。
具有临床意义。
非常有见地、多方面的问题。谢谢。让我一个一个来回答。这些研究的检验效能为80%，针对中等效应量，科恩D标准化效应量为0.4。我们从这个试验中试图了解的数据，可以帮助我们优化Enrich三期试验，以便我们对进入三期的投资有信心。你说得完全正确，从二期到三期，效应量往往会被压缩。当然，ADp没有任何相关信息，因为我们还没有ADp项目。
最接近的参考或例子可能是精神分裂症中的精神病，2017年进行过一项荟萃分析。如果有人感兴趣，主要作者是Stephan Loyet。他们的研究表明，从二期到三期，效应量衰减约19%或20%。如果我们采取非常保守的观点，衰减或减少可能在30%左右。这些精神分裂症研究在进行时，几乎完全复制了二期到三期的情况。
我们可以做的是，有一些轶事表明，从二期中吸取的教训被用于丰富三期试验。那么衰减可能会发生，也可能不会。ADp是一个新领域，这一点将更加适用。所以，我们认为我们能够找到一种方法和患者群体，并优化生物标志物，收紧它们，以使得从二期到三期的效应量相似。当然，这一切都将取决于数据。
好的，很有道理。然后想知道你如何看待其他竞争对手项目的潜在影响。BMS正在进行他们的获益试验。我们可能会在今年晚些时候或明年初看到一些ADEPT数据。你如何看待该试验的影响？到那时我们将有realfanserin的数据，但我知道这是一种理论上的推测，但你是怎么考虑的？考虑到不同的作用机制。
不同的。
是的，进行跨研究比较确实很有吸引力。但我想提到的是，跨研究比较存在局限性。即使是同一化合物在不同研究中也可能显示不同的效应量。例如，Cobinfin可能有几项ADp研究。其他已公布结果的项目中，有些研究成功了，有些没有。例如，verities关于躁动的研究等。考虑到这些局限性，我们的思考方式是，当我们看疗效时，我们必须了解患者群体的差异、富集方法、试验进行方式、是否有生物标志物等。
最终，当我们有结果，其他赞助商也有结果时，我们将能够进行比较和对比。但我们对我们的项目感到满意，特别是因为我们正在利用从Pima Mansard中吸取的教训，我们在这方面有丰富的经验。
明白了。好的，非常好。我知道正如我之前承诺的，我们也会谈到Neuplacid和Debut。那么转向商业业务，你们最近扩大了Neuplazid的销售团队。你能谈谈这种扩张如何导致销量趋势、处方增长的变化，以及在处方医生推广、每个代表的新处方等方面的早期指标，你能提供的任何信息吗？当然。
我们在今年第一季度执行了销售团队的扩张，所以我们的整体覆盖范围增加了约30%。我们的主要重点仍然是神经科。在我们现在覆盖的10,000名客户中，约45%仍然是神经科医生，如果你是帕金森病、精神病等患者，他们仍然是治疗的支柱。然而，在过去两年中，我们看到处方者的构成发生了真正的变化，特别是随着我们开展直接面向消费者的活动，既包括面向患者的直接消费者活动，也包括扩大我们在医疗保健专业人员（HCP）社区的覆盖范围。
所以如果我们单独看第一季度，我们总处方者中约25%实际上是新的品牌处方者。这很好地证明了我们实施的扩张正在发挥作用。这也是我们当初决定扩大覆盖范围的原因之一，显然New Plazid现在的处方者群体与历史上的不同。关于你问的销售团队的影响，老实说，现在还为时过早。
我的意思是，我们的团队实际上是在第一季度中期才完全在实地接受培训，我们看到核心总销量有不错的增长。但随着我们现在让团队熟悉他们的新目标，显然他们在谈论和销售New Plazid方面会变得更加熟练。我们预计影响将在今年下半年更加明显。我们预计增加的模式真正发挥效率需要六到九个月的时间。
我知道我们在第一季度看到了一些处方 refill 的延迟。自那以后，你有没有能够收集到更多的见解，或者这只是一个不应该真正……是的，
正如你想象的那样，我们已经详细调查了这个问题。我们没有发现任何特定的问题。只是在第一季度，有一群患者返回较晚，比前几个季度略多。记住，New Plazid的 Medicare 患者比例非常高。我们大约80%的患者实际上是 Medicare 患者。当1月1日到来时，一切都重置了。他们必须重新验证。
他们很可能会加入不同的计划，这需要一段时间才能恢复正常状态。所以我们预计这不会在今年剩下的时间里继续产生拖累。
明白了。然后转向Debut。在社区中心和专科中心之间，患者的持续率和停药率如何，特别是随着你最近更多地扩展到社区中心？在社区中心和专科中心之间，患者和医生的教育水平有何不同？依从性和持续性如何。
是的。提醒一下，我们去年决定实际上超越主要关注卓越中心，现在开始接触社区中的更多患者。提醒一下，大约三分之二的rep患者实际上不在卓越中心的直接护理范围内。所以这是一个巨大的机会。就目前而言，我们在该特定领域的渗透率相当低。我们现在接近20%的范围。所以有很大的增长空间。这就是为什么我们去年决定将重点扩展到社区。
关于你问的持续性和依从性问题，我们看到无论是卓越中心（COEs）还是非卓越中心（non-COEs），随着更多患者经历12个月、18个月，我们继续看到这个持续患者群体在增长，而且我们实际上看到曲线的形状现在开始变缓。我想我们在上次财报电话会议中说过，我们所有队列的12个月持续率现在超过50%。事实上，接近55%。我们的18个月持续率现在在50%左右。
所以再次，我们对此感到满意，并且我们相信现在我们有液体配方，并且随着最近Debut Stix的推出，我们实际上有额外的机会来释放更多增长并帮助患者更长时间地坚持用药。是的。
想知道你能否多谈谈Stix的推出。我想你提到过大约30%的初次和回归患者已经开始使用STICs。你如何看待可能有更多患者开始使用Debut Stix。你是否看到早期迹象表明Stix配方可能导致更好的依从性，更少的胃肠道问题？可能。我想知道到目前为止患者和医生的反馈如何？
是的。提醒一下，我们在今年第一季度推出了Debut Stix。这次推出主要集中在卓越中心。我们希望确保他们有经验，能够亲手接触和感受如何处方，并确保患者了解如何重新配制产品。因为这是一种粉末，可以与任何非乳制品液体混合。老实说，我们对看到的初步需求感到非常满意。这包括初次患者、回归患者，还有一些患者可能会说，现在Debut Stix可用了，我可能考虑从液体剂型转换过来。
所以我们有这三个不同的群体。我认为我们从护理人员和医疗保健专业人员（HCPs）那里听到的初步反馈是积极的。我认为他们赞赏阿卡迪亚真正倾听了他们关于液体剂型的反馈。提醒一下，Stix配方便携性高，无需冷藏。我们去除了很多患者担心的辅料，特别是在像雷特综合征患者这样非常脆弱的患者群体中，因为许多这些孩子正在进行生酮饮食，例如，因为这有助于控制癫痫发作。
所以我认为所有这些因素加在一起引起了很好的共鸣，而且我认为我们对看到的初步接受度感到非常满意，无论是初次患者，更重要的是那些回到daybut的患者——对你的问题——我们看到患者实际上从推出的早期阶段就开始回归。所以他们可能在23年底到24年初首次推出时收到了产品，现在他们回来了，我认为这再次表明daybue被认为是标准治疗。
我认为最近的Delphi论文也认可了这一点。有了Stics，我认为我们现在有机会以仅用液体剂型无法做到的方式重新接触这些患者。
那些回到daybuse或者说回到Stix的患者，是他们自己主动去找医生，还是医生联系他们说，嘿，听着，有一种新的剂型可用。你想试试吗？公司是否一直在联系，因为可能已经建立了那些联系？情况如何？
是的，所以一旦我们完成了最初的重点推出，并进入Q社区谈论Stics，我们实际上在4月初加强了我们的直接面向消费者的努力。所以我认为这肯定引起了共鸣。我们也看到医生的请求。对你的问题，我们有一个我们称之为家庭支持教育者的团队，他们与每个daybue家庭保持非常密切的联系，无论他们是否在接受治疗或决定停药。我们一直在与我们知道可能因剂型问题而停药的患者重新接触。
同样的情况是，我们现在有Debut STIX可用，我认为这种方法显然引起了共鸣。
明白了。然后我们能谈谈Stix的知识产权策略吗？这是否有可能实现超出Debut本身的延长知识产权，或者这是你们正在考虑的事情？
目前的知识产权是关于Trofinetide及其在雷特综合征中的应用。所以相同的知识产权涵盖液体和STICS剂型。目前的情况就是这样。
然后转向在欧盟的Debut。我知道数据的重新分析最近已提交给CHMP。潜在的SAG会议的时间线是什么样的，决策的时间线可能是什么样的？
是的。如你所知，这个重新审查过程是一个高度结构化和有时间限制的过程。我们预计它将在6月底结束。它涉及很多步骤，包括我们提交请求重新审查的意向，已指定报告员。我们也提交了重新审查的理由，然后我们正在为科学咨询小组（SAG）做准备，以及准备口头重新审查。正如我所说，它应该在月底前结束。
转向其他一些管线产品。你如何看待ACP271，一种神经系统疾病药物？它是一种GPR88激动剂。这个特定靶点的风险降低程度如何，你希望从一期试验中了解到什么，以指导进一步评估的继续或终止决策？
是的，我们对ACP271项目感到非常兴奋，正如你所说，它是一种GPR88激动剂。GPR88是一种孤儿受体，根据定义，其内源配体尚未被确定。不过我们正在研究这个。GPR88在大脑的运动区域、基底神经节等以及参与高级认知功能的大脑区域高度丰富。所以密度 somewhat lower。我们的预期和假设是，它应该能够改善我们正在研究的一些运动障碍，以及相关的神经精神症状。
让我们感到兴奋的是我们在非临床数据中看到的获益的一致性。如你所知，迟发性运动障碍动物模型具有高度可复制性，我们在其中看到了持久的获益，并且没有看到已批准疗法常见的典型安全性发现，即镇静等。已批准的疗法往往是多巴胺以及单胺耗竭剂，因此容易导致抑郁等。我们希望或假设这种GPR88激动剂不会有这些负担。
事实上，由于在高级认知区域的存在，它可能实际上能够改善一些相关的精神症状。
明白了。好的。我知道在最后一分钟，只想问问关于BD的最新想法。我想公司已经谈到了杠铃策略。这仍然是……是的，
我的意思是，我们正是这样考虑的。所以我们仍然会考虑在业务的神经科和罕见病方面进行投资。正如你提到的，就像我们谈到的杠铃策略，我们能否引入未来几年内可能上市的后期阶段产品，然后在另一端，通过我们强大的中期管线，引入早期阶段的资产来补充早期阶段的投资组合。
非常感谢大家。谢谢。汤姆、桑吉夫和马克，谢谢你们。我希望，希望这对在座的每个人都有帮助。谢谢。谢谢。
非常好。
谢谢。